Autoanticorpii in sindromul sjogren

AUTOANTICORPII IN SINDROMUL SJOGREN

In prezent este cunoscut ca hipergammaglobulinemia si implicarea limfocitelor B sunt trasaturi tipice pentru Sindromul Sjogren (SS). Nivelul inalt al imunoglobulinelor circulante este reprezentat mai ales de autoanticorpii anti-Ro/ SSA, anti-La/ SSB si de factorul reumatoid (FR). S-au mai descris si alti autoanticorpi in SS, cum ar fi: anti-αfodrin, antihistone, antieritrocite, anti-tireoglobulina, anti-fosfataza acida prostatica, anti-ducte epiteliale ale glandelor salivare, anti-mitocondriali, anti receptori muscarinici. Acesti anticorpi sunt de mare afinitate si determina un raspuns imun T-dependent.

Rolul autoanticorpilor in procesul autoimun nu este cunoscut ; nu este clar nici daca acestia reactioneaza cu tinte intracelulare in vivo pentru a cauza inflamatia. Infectiile virale cat si apoptoza au fost descrise ca posibile surse de autoantigene. Astfel, antigenele stimuleaza celulele producatoare de anticorpi prezente si accesibile din glandele salivare deci celulele B pot fi stimulate de aceste antigene sa produca anticorpi care vor contribui la inflamatia glandelor salivare si distructia lor.

Prezenta autoanticorpilor anti-Ro la pacientii cu SS variaza intre 50-90% functie de metoda utilizata pentru detectarea lor si de criteriul folosit pentru diagnosticul pozitiv al bolii. Acesti autoanticorpi nu sunt specifici pentru SS intrucat acestia se intalnesc si in alte afectiuni, de exemplu in 30%-50% din cazurile cu LES. Autoanticorpii anti-La apar in serul pacientilor cu SS in proportie de 35% prin imunoprecipitare si in 85% prin ELISA. Acestia sunt mai specifici pentru SS intrucat se gasesc doar la 20%-30% dintre pacientii cu LES dar au insa o sensibilitate mai mica.

Pacientii cu SS p se impart in trei categorii din punct de vedere al prezentei autoanticorpilor: 1/3 din pacienti au anticorpi anti-Ro prezenti, 1/3 au ambele tipuri de anticorpi prezenti, anti-Ro si La, 1/3 au anticorpii negativi.

Prezenta acestor anticorpi este corelata cu distrugeri tisulare, fiind produsi local in glandele salivare afectate de infiltratul inflamator. Anticorpii anti-Ro depistati la nivel renal la pacientii cu LES au fost asociati cu prezenta fotosensibilitatii. De asemenea prezenta ambelor tipuri de autoanticorpi predispun pacientul cu LES la dezvoltarea unui SS secundar. Acesti anticorpi pot sa traverseze placenta la 1 caz din 20 de cazuri si sa determine nou-nascutului un rash cutanat tranzitor si un bloc de conducere cardiac permanent.

Progresele din biologia celulara si moleculara au ajutat la intelegerea recunoasterii antigenice de catre autoanticorpi in cadrul bolilor de tesut conjunctiv. Acestea sunt cel mai adesea molecule functionale importante in procese celulare esentiale cum ar fi sinteza, transportul de acizi nucleici si sunt tinte foarte precise ale autoimunitatii in astfel de boli.

Autoantigenul Ro/SSA este de fapt un complex antigenic ribonucleoproteinic ce contine nucleoproteine de 60 Kda, de 52 kda si de 54 kda. Componentele complexului antigenic sunt diferite atat din punct de vedere antigenic cat si structural. In urma testelor serologice si imunologice s-a dovedit existenta a cinci forme distincte de polipeptide Ro/SSA. Unele sunt specifice limfocitelor si celulelor epiteliale, altele eritrocitelor si trombocitelor.

Tabelul Nr.5.

Antigenul limfocitic Ro-60 kda poate lega ARN (hY1-hY5) pe cand cel eritrocitar nu poate lega decat hY1 sau hY4 iar cel trombocitar leaga ARNs hY3 si hY4. Functia biologica a Ro/SSA si Y-ARN nu este cunoscuta si de asemenea nici motivul pentru care aceste peptide devin tinta reactiilor autoimune in bolile reumatice.

Autoantigenul La/SSB este format dintr-o proteina de 48 kda care se poate lega tranzitor de ARN polimeraza III transcriptaza, inclusiv h Y ARN.

Pentru identificarea epitopilor acestor antigene ribonucleoproteice s-au utilizat peptide sintetice si antigeni recombinati. Este important de mentionat ca localizarile epitopilor antigenului major Ro de 60 kda si al antigenului de 52 kda sunt concordante in mai multe studii diferite. Regiunea antigenica majora a antigenului de 60kda este portiunea cea mai hidrofilica si probabil cea mai expusa a proteinei. Productia de autoanticorpi si stimularea antigenului Ro poate fi declansata de proteine endogene. Experimental la soareci s-a dovedit ca apar anticorpi monoclonali anti Ro60 kda si anti Ro 52kda in urma administrarii de antigene recombinate. Cateva clone au recunoscut aceleasi domenii ca in serul autoimun uman concluzionand ca aceste domenii sunt imunogene. De asemenea imunizarea soarecilor si a iepurilor cu antigen Ro recombinat sau peptide Ro sintetice a condus la raspandirea intra si intermoleculara a imunoreactivitatii. In concluzie autoantigenele pot fi imunogene si odata declansat raspunsul imun se poate extinde catre proteinele asociate. Epitopul pentru h Y5 ARN nu se exprima decat in contextul intregului complex antigenic Ro prezent.

Raspunsul imun primar poate fi declansat si de un antigen exogen determinand o reactie incrucisata intre anticorpi si unele parti ale antigenului Ro. Asfel in timp se raspandeste reactia imuna si la alte proteine Ro. Pe langa regiunile antigenice majore exista si regiuni minore in alte domenii ale proteinelor Ro 60kda si Ro 52kda, care sunt recunoscute mai putin frecvent de catre autoanticorpi. Reactivitatea la aceste zone arata un profil specific pentru diferitele boli reumatice. De exemplu la majoritatea pacientilor cu SS serul reactioneaza cu partea aminoterminala a Ro60 kda dar aceasta reactivitate este valabila si pentru serul pacientilor cu lupus cutanat. In ceea ce priveste proteina Ro 52kda, regiunule minore antigenice reactioneaza doar cu serul pacientilor cu SS. Aceste diferente se pot datora mecanismelor patogenice diferite in cele doua boli sau asocierea unui HLA diferit.

Apartenenta anticorpilor la clasele de imunoglobuline este diferita in saliva fata de ser. Autoanticorpii din ser sunt IgM si IgG iar cei din saliva sunt IgA si IgG. Cei care apartin clasei IgA sunt sintetizati in glandele salivare si pot indeplini un rol important in patogenia sindromului sicca.

Pe baza datelor prezentate in legatura cu autoanticorpii specifici mai ales SS se pot concluziona urmatoarele: in urma stimularii adecvate antigenul Ro/SSA se exprima pe suprafata celulelor datorita capacitatii proteinei Ro de a migra printre componenetele celulare diferite in functie de starea de activitate a celulelor. Un mecanism asemanator a fost propus si pentru antigenul La in contextul celulelor afectate viral. Componentele principale ale sistemului antigenic Ro/SSA sunt peptidele de 60 si de 52 kda. Peptidul de 60 kda este antigenul major in forma sa nativa, pe cand peptidul de 52 kda este antigenic in forma sa denaturata. Cunostintele acumulate in legatura cu epitopii recunoscuti de autoanticorpi pot fi folosite pentru a usura detectia autoanticorpilor (prin teste cu peptide specifice si antigene recombinate care sa contina epitopi asociati bolii), stabilirea diagnosticului si prognosticului bolii. De asemenea astfel de peptide si de antigene pot fi folosite in imunomodularea raspunsului imun. Provocarea inca prezenta este de a intelege prin ce mecanism se dezvolta aceast model de reactie la pacientii cu suferinta autoimuna, mecanismul direct prin care autoanticorpii determina leziuni tisulare si de ce complexe celulare, adesea cu functii biologice celulare centrale, se comporta ca autoantigene.