Protocol terapeutic tumori testiculare

Protocol terapeutic

Principii generale

Tratamentul cancerului testicular reprezinta una din cele mai mari realizari ale oncologiei clinice din ultimele decade, neoplazia devenind un model de cancer solid curabil. Acest lucru a devenit posibil datorita unei mai bune intelegeri a biologiei bolii, perfectionarii protocolului de stadiere si de monitorizare evolutiva (acuratetii sporite a tehnicilor si tehnologiilor de stadiere) elaborarii unei chimioterapii eficiente si a unor eficiente masuri de sustinere functionala a acestor bolnavi . Problemele prioritare astazi in managementul TTG (Roth M., Nichols C.R., 1992 ⁵⁷) sunt legate de reducerea rationala a agresivitatii terapiei fara a scade rata curabilitatii si clarificarea formulei de terapie intensiva la pacientii poor risk.

Trepiedul terapeutic cuprinde:

1.      Tratamentul chirurgical

2.      Polichimioterapia adjuvanta

3.      Radioterapia adjuvanta

1. Tratamentul chirurgical

Orhidectomia radicala

Scopul acestei interventii este ablatia monobloc a testiculului, tunicii vaginale si a cordonului spermatic, in scopul confirmarii naturii maligne a leziunii si tratamentului radical al tumorii primare. Reprezinta prima etapa de tratament, fiind obligatorie⁵.

Orhidectomia⁵⁴ se face pe cale inghinala, cu clamparea primara cu o pensa intestinala Lane a funiculului spermatic la orificiul profund al canalului inghinal. Testiculul este mobilizat in plaga inghinala, explorat cu atentie si extirpat. In caz de dubiu (nodul mic, central, greu interpretabil) vom practica orhidotomia larga si examina direct leziunea, prelevand la nevoie una sau mai multe biopsii din zona suspecta pentru examen anatomopatologic extemporaneu. In functie de rezultat vom decide ablatia glandei sau conservarea ei.

Este contraindicata ablatia pe cale scrotala, avand in vedere riscul recidivelor locale si modificarea rutei limfatice de diseminare, ceea ce complica inutil perspectiva evolutiei stadiale. Daca pe scrot s-au practicat interventii prealabile (biopsie scrotala, coborare testiculara) sau exista o patologie asociata (hematocel, varicocel), principiul orhidectomiei trebuie sa ramana acelasi: sectiunea cat mai inalta a cordonului spermatic, urmata de ablatia tumorii (fie pe aceeasi cale, fie pe cale scrotala) asociata in caz de nevoie cu rezectia peretelui scrotal^5,53. Cand tumora este voluminoasa (. 13), se recomanda practicarea unei duble incizii: inghinala, ce controleaza cordonul dupa tehnica descrisa anterior si scrotala, ce permite exteriorizarea tumorii^{42, 54} .

a) b)

. 13. Voluminoasa tumora testiculara stanga (cazuistica Clinicii Fundeni)

a) aspect clinic preoperator, b) aspectul macroscopic al piesei de orhidectomie radicala

Orhidectomia transperitoneala, efectuata pentru TTG pe testicul crioptorhid, confera gestului ablativ adresat tumorii primare si posibilitatea aprecierii intraoperatorii a stadierii preterapeutice invazive a etajului abdominal (elementul stadial N si M).

Datele anatomopatologice (natura histologica a TTG si stadiul local al invaziei) ofera primele informatii prognostice. Acestea, completate prin protocolul neinvaziv de stadiere, vor incadra pacientul in varianta adecvata de tratament multimodal⁵.

Limfadenectomia retroperitoneala (LARP)

Daca pentru orhidectomia inghinala nu exista contoverse, despre rolul si tehnica celei de-a doua interventii majore in cancerul testicular, LARP, persista conceptii si controverse ce au evoluat continuu in ultimele 2 decade^{14, 16, 54}.

Este tipul de interventie recomandata in tratamentul chirurgical al tumorilor non-seminomatoase si consta in ablatia in bloc a statiilor ganglionare retroperitoneale care dreneaza testiculul tumoral si a pediculului testicular homolateral, restant dupa orhidectomie. Nici o alta limfadenectomie nu s-a dovedit a avea aceeasi rata de succes terapeutic ca cea din cancerul testicular^{14, 23}.

Intrucat, aproximativ 30% din pacientii diagnosticati cu stadiul I clinic, sunt de fapt in stadiul II patologic (boala oculta), LARP constituie cea mai fidela metoda de evaluare a invaziei ganglionare si, deci, de diagnostic stadial precoce^{5, 14}. Operatia are si valoare terapeutica, astfel ca la 70% din pacientii dovediti cu metastaze retroperitoneale de dimensiuni mici si medii poate asigura remisiune completa fara chimioterapie adjuvanta.

In mod traditional^{5, 54}, LARP presupune disectia tesutului neurolimfatic de la nivelul ariilor suprahilare renale, la bifurcatia vaselor mari, de la un ureter la celalalt LARP totala bilaterala tip Staubitz-Campbell. Este o procedura radicala, care amputeaza ganglionii simpatici paravertebrali T₁₂ L₃ si filetele nervoase simpatice eferente odata cu extirparea in bloc a tesutului limfatic. Din acest motiv, acesti pacienti sufera de anejaculare (orgasm uscat) ca principala sechela postoperatorie^{20, 57}.

. 14. Teritoriul clasic de exereza al tesutului limfograsos in LARP totala bilaterala (preluat din Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, Motzer J.R. Cancer of the testis, in DeVita VT, Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Cancer principles and practice of oncology-5^th ed., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1397-l425, 1997⁵

Donohue si asociatii, citati de Richie⁵⁶, au fost cei care au pus la indoiala oportunitatea disectiei limfatice suprahilare, fapt ce a declansat o serie de studii de topografiere a metastazelor ganglionare retroperitoneale la pacientii cu TTGNS aflati in diferite stadii de evolutie. Aceste studii au condus la o ajustare a teritoriului clasic de exereza si la aparitia LARP infrahilare bilaterala modificata, care a ramas standardul la care se raporteaza celelalte alternative terapeutice si care include ganglionin limfatici precavi, paracavi, interaortocavi, preaortici, paraaortici si iliaci comuni⁵.

Abordul chirurgical este fie toraco-abdominal (popularizat de Cooper, citat de Richie⁵⁶), fie trans-abdominal (sustinut de Whitmore, citat de Richie⁵⁶) printr-o laparotomie larga: incizie mediana xifo-pubiana sau arcuata (in lira sau in capac de geamantan . 15).

a) b)

. 15. Limfadenectomie retroperitoneala bilaterala cai de abord (cazuistica Clinicii Fundeni)

a) capac de geamantan b) lira

Limfadenectomia retroperitoneala presupune disectia minutioasa a lamei de tesut limfo-ganglionar care inveleste suprafata marilor vase abdominale. Lama de tesut limfatic este incizata in dreptul fetei anterioare a aortei, de la artera mezenterica superioara la artera mezenterica inferioara si apoi mobilizata medial si lateral, cu punerea in evidenta a vaselor lombare care se ligatureaza si sectioneaza. Arterele suprarenala si spermatice sunt legate cu matase 3-0 si apoi sectionate. Vena cava este scheletizata in aceeasi maniera: incizia lamei de tesut limfatic de pe fata anterioara, de la nivelul pediculului renal pana la bifurcatia venei, cu ligatura dubla (proximal si distal) a venelor lombare si sectionarea lor si cu ligatura/sectiunea venei spermatice drepte. In acest moment aorta si vena cava inferioara au fost separate de tesutul limfatic retroperitoneal, care este atasat de peretele abdominal posterior si de vasele renale. Arterele renale sunt si ele scheletizate, iar tesutul limfatic este separat de fascia psoasului si ligamentul spinos anterior, care sunt limitele posterioare de disectie. In urma acestor manevre, tesutul limfatic poate fi mobilizat medial si lateral de aorta si respectiv de vena cava. De asemenea vasele mari pot fi separate de lama de tesut limfatic care se interpune intre acestea si marele ligament vertebral anterior (. 16) In final, aorta, vena cava inferioara si vasele renale trebuie sa fie scheletizate, iar ligamentul spinos anterior trebuie sa fie vizibil Tesutul limfatic poate fi indepartat cu usurinta in aceste conditii (. 17).

. 16. Diagrama a tehnicii split and roll, care permite scoaterea in bloc a maselor ganglionare limfatice perivasculare (dupa Donohue J.P.- Retroperitoneal lymphadenectomy: the anterior approach including bilateral suprahilar dissection, Urol. Clin. North. Am., 4, 1977 ¹²)

. 17. LARP cazuistica Clinicii Fundeni (disectia de izolare si ablatia tesutului limfograsos )

Progresele inregistrate in intelegerea cailor neuroanatomice ale emisiei seminale, ejacularii, precum si in cunoasterea distributiei metastazelor (implicit riscului metastatic diferentiat) pentru tumorile situate in testiculul drept si stang, au determinat modificarea tehnicilor clasice de exereza limfo-ganglionara in sensul limitarii teritoriului disectiei chirurgicale, ceea ce s-a tradus in posibila menajare a nervilor simpatici si, implicit, scaderea incidentei anejacularii^{23, 56}.

Rafinarea permanenta a tratamentului medical si chirurgical caracterizeaza evolutia conceptuala si manageriala asupra cancerului testicular din ultimele doua decade. Comentand rolul actual al LARP in lumina acestor rafinari, Donohue J.P ²³ consemneaza importanta dezvoltarii tehnicilor de LARP nerve sparing in low stage disease, cu avantajul conservarii ejacularii. Se reduce astfel principalul contra-argument al LARP clasice cu rezultat histologic N₀ infertilitatea sechelara. Cunoasterea mai buna a riscului metastatic, ierarhizat sub raportul topografiei retroperitoneale, in stadiile de low volume abdominal disease, a fost consecinta unor largi studii anatomo-clinice. Acest lucru a facut la randul lui posibila limitarea rationala a templet-ului de exereza limfo-ganglionara retroperitoneala, fara rabat oncologic. A devenit astfel posibila dezvoltarea conceptului de limfodisectie retroperitoneala limitata (Donohue et al. 1980; Lange et al. 1983; Jewett et al. 1988; Richie et al. 1988).

Astfel, practicarea LARP unilaterale a determinat conservarea ejacularii antero-grade in 90% din cazuri. Catre sfarsitul anilor 1980 au fost introduse tehnicile de LARP cu conservarea filetelor nervoase (nerve sparing retroperitoneal lymphadenectomy). Cu aceste proceduri se reuseste conservarea ejacularii anterograde la 98% din pacienti (Richie J.P., 1992 ⁵⁶, Donohue J.P., 1995 ¹⁶).

. 18 Limitarea teritoriului de limfodisectie retroperitoneala pentru cancerul testicular pe partea dreapta, respectiv stanga in LARP modificata (preluat din Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, Motzer J.R. Cancer of the testis, in DeVita VT, Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Cancer principles and practice of oncology-5^th ed., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1397-l425, 1997⁵

Tehnicile nerve sparing presupun identificarea lanturilor nervoase simpatice, fibrelor postsinaptice si plexului hipogastric, pe care le diseca minutios si le prezerva. Disectia menajeaza originea arterei mezenterice inferioare, care nu se sectioneaza ca in tehnica clasica. Limitele disectiei ganglionare depind de partea in care se gaseste tumora testiculara (dreapta sau stanga) si sunt prezentate in . 16.

Conditia obligatorie a acestei tehnici chirurgicale extrem de laborioase este expertiza chirurgicala a operatorului (competenta si experienta mare in chirurgie urinara, digestiva, vasculara).

Avantajele LARP sunt urmatoarele (Foster R. et al., 1992 ²³; Bosl J.G. et al., 1997⁵)

o     Permite o stadializare clinica si patologica precisa, scazand astfel numarul pacientilor substadializati prin procedeele imagistice

o     Determina vindecarea bolii la majoritatea celor ce au fost confirmati a avea stadiul I patologic (N0) de TTGNS

o     Recidivele dupa LARP survin cu o frecventa de 10% si supravietuirea fara boala atinge 96-l00% din cazuri

o     Recidiva in spatiul retroperitoneal dupa limfadenectomia unilaterala sau cu tehnica nerve sparing survine in numai 0,7% din cazuri (experienta irlandeza). S-a constatat ca, in contextul unei rate atat de scazute a recidivelor retroperitoneale, examenul echografic, care este mult mai ieftin, este suficient pentru a supraveghea spatiul retroperitoneal dupa chirurgie

o     Recidivele la distanta sunt frecvent localizate in plaman si sunt anuntate de cresterea valorilor markerilor tumorali si obiectivate de radiografia toracica standard; acesti pacienti pot fi vindecati prin chimioterapie

Dezavantajele ar fi:

Anejacularea si infertilitatea potentiala, care poate apare in 70% din cazuri dupa interventia totala bilaterala

Complicatii majore sunt foarte rare - 8% (Donohue J.P., Rowland R, 1985¹² ), incluzand: pancreatita acuta, hemoragia, ascita chiloasa, leziuni ureterale, ocluzii intestinale, complicatii ale plagii si embolii pulmonare.

a) LARP bilaterala clasica aspect final b) LARP modificata nerve sparing aspect final

. 19. LARP cazuistica Clinicii Fundeni (a sacrificarea arterei mezenterice inferioare si a simpaticului ganglionar lombar; b menajarea lantului simpatic ganglionar)

Limfadenectomia retroperitoneala post chimioterapie

In anii 70 citoreductia chirurgicala reprezenta abordul terapeutic primar al TTG nonseminomtoase chiar in stadiile avansate (Bajorin D.F. et al., 1992 ²). Dezvoltarea unei chimioterapii specifice eficiente a determinat inversarea locului celor doua metode terapeutice, locul LARP de stadiere sau reductie (debulking) fiind luat de tratamentul citostatic^{2, 56}.

Indicatiile actuale ale LARP in tratamentul TTG vizeaza doua categorii de bolnavi^{13, 19}

cei care au raspuns partial (RP) dupa chimioterapia primara

cei cu raspuns complet (RC) dupa polichimioterapie, dar care au recidivat si la care s a obtinut o remisie partiala dupa chimioterapia de salvare.

Intr un cuvant, indicatia actuala a LARP se rezuma la masele tumorale reziduale dupa chimioterapie deci tratament adjuvant). Ea are valoare atat diagnostic - stadiala (fiind singura ce poate preciza natura restantelor tumorale), cat si terapeutica (reductie tumorala, in intentie totala)^{49, 50}

Rezultatul histopatologic va orienta strategia terapeutica in continuare¹³. Tinand cont ca in aproximativ 1/3 cazuri gasim teratom matur, in 1/3 cazuri gasim necroza si fibroza, iar in restul gasim tumora viabila, rezulta ca in 2/3 din cazuri nu vom complementa etapa operatorie, limitandu ne la monitorizarea evolutiei. Doar 1/3 din cazuri vor ajunge la chimioterapia intensiva de salvare^13,20.

Este o operatie oncologica dificila^13,25 datorita transformarii spatiului limfo-celulo-grasos retroperitoneal intr-o veritabila carapace groasa, dura; lemnoasa. Acest lucru nu reduce insa limitele clasice ale limfadenectomiei retroperitoneale totale bilaterale. Sunt contraindicate biopsierile sau exciziile tintite pentru leziuni aparente, existand riscul restantelor cu volum mic, chiar microscopice (Donohue J.P., 1995¹⁶; Ewing R. et al., 1987²¹; Newlands E.S.et al., 1986⁴⁷; Whillis D et al., 1991⁷¹). Avand in vedere ca, in rare cazuri, LARP post-citostatica va gasi a doua neoplazie (sarcom)^13,34 ca efect al chimioterapiei agresive, stiind ca aceasta nu modifica markerii tumorali si ca nu raspunde la chimioterapie, rezulta ca ablatia chirurgicala a maselor tumorale cu acest comportament trebuiesc obligatoriu explorate chirurgical, operatia vizand excizia completa (in ciuda dificultatilor tehnice majore).

In cazurile in care coexista leziuni tumorale reziduale toracice (mediastinale sau pulmonare) se recomanda excizia lor chirurgicala in acelasi timp operator, fie prin toracotomie separata, mediana sau laterala, fie prin toraco-freno-laparotomie (Donohue J.P., 1988 ¹³; Skinner D., 1983 ⁶⁴).

Analizand rezultatele histologice ale materialului patologic recoltat operator intr-o serie de 250 de LARP postchimioterapie, Donohue J.P. ¹³ considera ca RP (raspuns partial) documentat CAT nu obliga la LARP secundara in trei situatii (histologie sigur negativa): absenta teratomului in tumora primara; masa tumorala reziduala cu Ø < 3cm, cu seminom spermatogonic in tumora primara; masa tumorala reziduala cu reducere > 90% cu carcinom embrionar pur in tumora primara. Si mai interesante sunt observatiile prilejuite de analiza factorilor predictivi asociati cu mare risc vital si de resuta in cazul pacientilor cu teratom voluminos. Astfel, autorul gaseste trei factori predictivi semnificativi pentru resuta: volumul tumoral mare (tumour bulk), histologia primara de tip teratom imatur cu elemente non-germinale si sediul mediastinal. Sediul mediastinal pare cel mai important factor predictiv pentru resuta si supravietuire redusa.

Schulz S.M. et al., 1989 ⁶², din acelasi centru de referinta (Indiana University), recomanda aceeasi atitudine de abstentie chirurgicala in seminomul pur avansat, cu masa reziduala postcitostatica cu Ø < 3 cm, confirmand natura fibro-chistica a acestora (LARP secunara). Si grupul de la Sloan Kettering Cancer Center recomanda o atitudine similara⁶².

Datele sunt confirmate si de Fossa S.D. et al. ²², de la Cancer Research Institute din Oslo. Este analizat un lot de 101 pacienti cu tumori non-seminomatoase avansate, care au efectuat chimioterapie completa cu pivot Cis-platinum si care au fost supusi chirurgiei ablative reductionale pentru restanta tumorala: 92 LARP, 19 toracotomii, o rezectie hepatica. Rezultatul histopatologic al materialului anatomopatologic recoltat a relevat necroza/fibroza completa in 52 de cazuri, teratom matur in 37 cazuri si tumora maligna viabila in doar 12 cazuri. Pacientii au fost urmariti in medie 55 de luni. Rata raspunsului complet (RC) la 5 ani a fost de 93% la pacientii din sublotul cu fibroza in tumora reziduala rezecata si de 58% la cei cu tumora viabila. Rata globala a resutei a fost de 16%: 42% in sublotul celor cu tumora viabila, 14% in cel cu teratom matur si 8% in cel cu fibroza. Se conchide asupra caracterului predictiv pentru natura necrotic-fibrotica a tumorii reziduale a combinatiei urmatorilor trei factori: absenta teratomului in tumora primara; RC la chimioterapie (CAT); normalizarea markerilor dupa chimioterapie (AFP, -HCG). Combinatia a avut o sensibilitate de 83% si o specificitate de 76%. Indicele de predictibilitate a fost de 79%, autorii concluzionand ca, in acest fel, se evita LARP secundara la 20% din pacientii cu TGNS avansata.

Din cele prezentate rezulta caracterul adjuvant al chirurgiei diseminarilor tumorale, precum si gradul sporit de dificultate in executia acesteia.

2.      Chimioterapia adjuvanta

Reprezinta tratamentul de electie al TTGNS^{2, 57}.

Perfectionarea impresionanta a chimioterapiei in ultimele trei decade a revolutionat intelegerea biologiei si managementul TTG. Dezvoltarea unor regimuri citostatice combinate, extrem de eficiente, au detronat LARP ca mijloc terapeutic primordial in tratamentul TTG nonseminomatoase early stage disease (A, B₁ si B₂ in clasificarea stadiala Skinner), conducand in acelasi timp la o rata de supravietuire la 5 ani de 90-l00% in stadiile precoce de boala (A, B₁ si chiar B₂) si de 60-85% in stadiile avansate (B₃ si C)¹¹ . In acelasi timp a imbunatatit radical prognosticul seminomului in stadiul de boala avansata¹².

Istoricul chimioterapiei in tratamentul TTG³⁷ a inceput in 1958 cand Li (N.C.I., Bethesda, Maryland) descopera efectul dramatic al metotrexatului asupra coriocarcinomului, urmat 2 ani mai tarziu de promulgarea primei formule policitostatice eficiente (actinomicina D+clorambucil+metotrexat) de catre acelasi autor.

In anii 60 numeroase studii au aratat ca monoterapia citostatica are o eficienta moderata. Urmatorul pas a fost facut de Samuels si How care au utilizat o schema combinand Vinblastina, Actinomicina D si Bleomicina (VAB1). Urmatoarea etapa importanta sub raportul cresterii ratei de curabilitate a constituit-o utilizarea cisplatinului (Higby, 1974). Cisplatinul a fost asociat formulei VAB1, devenita astfel VAB2. A luat nastere in acest fel pivotul chimioterapiei standard PVB. Nume de marca sunt legate de studiile clinice ce au urmat, utilizand scheme cu acest pivot (Javadpour, Einhorn, Donohue, Vugrin, Whitmore). Concomitent, au fost initiate studii menite a defini doza optima activa, precum si secventa de administrare a acestor citostatice. Aceste rafinari au redus semnificativ morbiditatea si mortalitatea tratamentului citostatic, fara a-i reduce eficienta.

Au aparut astfel^{4, 11, 18, 19, 60, 67} regimurile citostatice Einhorn, VAB III, VAB IV si, in 1982, VAB6 In 1980 apar regimurile BEP¹⁹ prin inlocuirea vinblastinei cu etopozidul, VP 16, ceea ce a redus mult efectul mielosupresiv al vinblastinei in cadrul schemei si POMB ACE⁴⁷ (cuprinde drogurile din VAB6 la care s-au adaugat etopozidul si metotrexatul) ce sunt aplicate in stadiile diseminate ale TTG, unde au crescut spectaculos rata remisiunilor complete.

Pentru exemplificare, redam mai jos un tabel ce insumeaza sintetic raspunsul terapeutic (raspuns complet) in functie de regimul citostatic utilizat; studiul se esaloneaza pe 20 de ani si priveste tumorile nonseminomatoase in stadiul diseminat:

Tabel 14.

Rata raspunsului tertapeutic complet la polichimioterapie in TGNS avansate
(preluat din Ellis M. si Sikora K., The current management of testicular cancer,
British Journal of Urology, 1987 ²⁰)

Abrevieri: ACT - actinomicina D; MTX - metotrexat; CLB -clorambucil; VBL - vinblastina; BLE bleomicina; CDP Cis-platinum; POMB Cis-platinum, vinblastina, metotrexat, bleomicina; ACE actinomicina D, ciclofosfamida, etoposid; ETO - etoposid

Acestor formule polichimioterapice extrem de eficiente (VAB6, BEP, POMB-ACE) li se adauga regimul VIP ⁷ (bleomicina fiind inlocuita cu ifosfamida), ele definind asa-numita chimioterapie de salvare.

Aceasta se adreseaza stadiilor avansate de diseminare metastatica ganglionara sau viscerala, precum si cazurilor cu tumora viabila in masele tumorale reziduale excizate prin LARS dupa o citoreductie citostatica primara, ca si LARP pentru masa tumorala reziduala negativa (fibroza/necroza), dar cu markeri tumorali serici in continuare crescuti .

Rezultatele acestor regimuri citostatice moderne sunt spectaculoase. Astfel Newlands E.S. et al. ⁴⁷ (Charing Cross Group, Londra) obtine remisiuni complete in proportie de 86% la pacienti cu metastaze cerebrale si 88% la cei cu metastaze hepatice, utilizand regimul POMB-ACE.

Chimioterapia pacientilor cu boala metastatica diseminata si prognostic favorabil

In aceasta categorie sunt inclusi pacientii cu tumori nonseminomatoase, cu valori crescute doar ale unui singur marker tumoral si cu volum tumoral sub si supradia-fragmatic redus, fara afectare viscerala.

Cea mai eficace asociere citostatica o reprezinta regimul BEP (Bleomicina, Etoposid si Cisplatin) 3 cicluri. Ca altenativa se poate folosi asocierea C-DDP cu VP-l6 administrate in 4 cicluri.

Pentru a diminua in mod substantial citotoxicitatea protocoalelor de chimioterapie, se prefera inlocuirea C-DDP cu CBDCH (Carboplatinul = derivat de C-DDP, cu toxicitate renala redusa), ajustandu-se doza (conform studiilor de la Royal Marsden Hospital) coform formulei:

Doza (mg) = AUC (RFG+25), unde AUC (area under curve) = concentratia CBDCH plasmatic liber de sub curba de timp, RFG = rata filtrarii glomerulare de-terminata cu EDTA marcat cu Cr51 raioactiv.

Aceasta este o tendinta explorata (protocoale in curs de evaluare) in mod particular in terapia seminoamelor pure stadiul I, avandu-se in vedere inlocuirea radioterapiei standard cu mono-chimioterapia⁵⁷.

Concluzia studiilor actuale arata ca 3 cicluri BEP este terapia adecvata pentru pacientii cu TTGNS din categoria celor cu boala diseminata si prognostic favorabil; 4 cicluri EP ar determina un raspuns similar⁵.

Chimioterapia pacientilor cu boala metastatica diseminata si prognostic nefavorabil

In aceasta categorie sunt inclusi pacientii cu volum tumoral crescut si sedii metastatice multiple. Studii clinice au aratat ca 20-30% dintre pacientii cu TTGNS diseminate nu obtin RC durabile dupa prima linie de tratament cu asocieri ce contin C-DDP. S-a recurs de aceea la alte modalitati de ameliorare a supravietuirii la acesti pacienti, si anume: cresterea dozei de C-DDP⁵⁹ si administrarea cu o frecventa crescuta, introducerea ifosfamidei⁶¹ si inlocuirea C-DDP cu Carboplatinul, folosirea protocoalelor alternative^{44, 54}.

Concluzia studiilor actuale recomanda schema BEP - 4 cicluri drept standard la pacientii cu TTGNS si prognostic nefavorabil, celelalte asocieri ramanand in curs de cercetare.

Chimioterapia de salvare

Se apreciaza ca 10% dintre pacientii cu RC nu mentin remisia dupa tratamentul de prima linie, de aceea acestia reprezinta pacientii cu boala refractara sau recidivata, care necesita instituirea terapiei de salvare⁶¹.

In ultimii ani, numai doua citostatice au demonstrat nivele de raspuns satisfacator ca agenti chimioterapici utilizati in monoterapie pentru tratamentul TTG recidivate dupa tratamentele bazate pe C-DDP5,61 : Etoposidul (VP-l6) si Ifosfamida (IFM). Durata remisiunii dupa aceste chimioterapice in monochimioterapie este de 4 pana la 6 luni, incluzand un numar de pacienti cu raspuns complet prelungit.

Din 1998, doua asociatii citostatice s-au impus ca terapie de linia a doua, dupa esecul terapiilor considerate standard: combinatia VP-l6 IFM si C-DDP (VIP) sau VLB, IFM si C-DDP (VeIP).

Un citostatic vechi cum este Etoposidul (VP-l6), administrat intr-o modalitate noua^5,61 (50 mg/zi p.o X 20 zile/luna) a dobandit un rol confirmat in tratamentul paleativ al TTGNS refractare, inregistrandu-se numeroase cazuri cu remisiuni partiale de durata.

Managementul TTG a fost decisiv influentat de eficacitatea chimioterapiei moderne. Dozele mari de Cisplatin (100-l20 mg/m²), introduse dupa 1975, au schimbat radical prognosticul bolii. Redam in tabelul de mai jos protocoalele de chimioterapie cel mai frecvent utilizate

Studii clinice privind eficacitatea unor noi atitudini terapeutice (chimioterapie intensiva cu suport de celule progenitoare hematopoetice) sau a unor noi citostatice precum: Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Toxotere), Gemcitabina (Gemzar), Irinotecan (CPT-l1), Topotecan si Oxaliplatin ⁴² se afla in curs de evaluare, vizand pacientii cu TGNS rezistente la protocoalele chimioterapice curente.

Tabel 15.

Protocoalele de chimioterapie utilizate curent in cancerul testicular
(preluat din Miron L. Cancerul de testicul, Polirom, 1999 ⁴²)

Indicatiile chimioterapiei de salvare sunt urmatoarele (Schmoll H.J., 1998 ⁴²) :

recidiva dupa un raspuns complet

boala in progresie dupa un raspuns partial cu normalizarea markerilor tumorali dupa doua determinari, in interval de 3-4 saptamani

cresterea valorilor HCG si/sau AFP dupa doua determinari independente la interval de 3-4 saptamani, cu excluderea unei reactivitati incrucisate cu a altor hormoni sau agenti medicamentosi din serul pacientilor

excluderea prezentei bolii in sedii sanctuar (SNC, testicul controlateral)

pacientii cu boala refractara cu progresia/cresterea markerilor tumorali in cursul primelor 4 saptamani dupa terminarea chimioterapiei de inductie

excluderea prezentei unui sindrom de crestere tumorala de teratom diferentiat, reprezentat de evolutia metastazelor in absenta valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub chimioterapie ce poate surveni la interval de luni sau chiar ani dupa prima linie de tratament.

Nu exista indicatii pentru chimioterapia de salvare in situatiile de:

raspuns incomplet dupa prima linie de tratament cu descresterea valorilor markerilor tumorali de tip platou (stabilitatea valorii markerilor tumorali timp de saptamani sau chiar luni)

declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfacatoare a tumorilor tinta dupa primele 3-4 cicluri de chimioterapie de prima linie.

Chimioterapia seminoamelor

In stadiile limitate de boala (I, IIA, IIB), chimioterapia sau supravegherea reprezinta doar alternative la radioterapie , considerata tratamentul de electie, ce ofera o rata spectaculoasa de vindecare 99% (Horwich A. et al.,1992 ²⁹).

In stadiile avansate de boala (IIC si III), terapia de prima linie recomandat astazi este chimioterapia. Protocoalele utilizate sunt cele folosite in tratamentul TTGNS cu factori prognostici favorabili (3 cure BEP sau 4 cure EP).

In cazul bolii reziduale dupa chimioterapie, se prefera supravegherea (in cazul bolii reziduale minime) si radioterapia in formele reziduale cu volum tumoral crescut (>5 cm)⁵.

Limfadenectomia nu trebuie efectuata de rutina, pentru ca dupa chimioterapie reactia fibrotica locala face chirurgia dificila si ineficace. Rezectia chirurgicala intra in discutie numai la pacientii cu mase reziduale post chimio-radioterapie cu dimensiuni de peste 3 cm ǿ, si numai cand sunt bine definite la examenul CT (Donohue J.P., 1988¹³; Richie J.P., 1992⁵⁶).

Toxicitatea

Reprezinta problema majora^6,57 legata de utilizarea regimurilor polichimioterapice enumerate. Ellis si Sikora (1986 ²⁰ analizand mortalitatea la 460 pacienti cu TTG pe o perioada de 4 ani, gasesc 12 decese datorate chimioterapiei.

Tabel 16

Complicatiile polichimioterapiei
(preluat din Ellis M. Si Sikora K., 1987 ²⁰)

Cauzele au fost urmatoarele:

1.    septicemia datorata mielodepresiei (5 pacienti, toti cu regimuri PVB 2 iradiati anterior chimioterapiei nici un caz nu s a datorat regimului PVB

2.    insuficenta renala la 3 pacienti toxicitatea platinolului hipokaliemia indusa de diureza provocata in scopul reducerii nefrotoxicitatii platinolului utilizarea unor analogi ai platinolului de tipul JM8 (carboplatin) cu nefrotoxicitate mult redusa, evita aceste efecte severe nedorite

3.    insuficienta respiratorie la 2 pacienti cu metastaze pulmonare masive, diseminate (deces precoce dupa prima cura citostatica, datorat se pare lizei tumorale

4.    tulburari electrolitice grave la 2 pacienti

Riscul major al toxicitatii impune, pe langa masurile cunoscute, in special la categoria poor risc a stadiilor metastatice, transtul autolog de maduva osoasa.

Recunoasterea precoce si tratamentul adecvat al complicatiilor acute si cronice ale chimioterapiei nu vor reduce incidenta acestora, in schimb va reduce morbiditatea/mortalitatea produse de acestea.

Efectele secundare toxice acute ale chimioterapiei specifice, inalt efective a can-erului testicular cuprind⁶:

„ tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi, diaree, pareza intestinala; sunt datorate in principal Cis-platinum-ului si

vinblastinei, secundar actinomicinei D, metotrexat-ului, ifosfamidei

„ nefrotoxicitate: insuficienta renala acuta; datorata in principal Cis-platinum-ului (necroza tubulara acuta) si

metotrexat-ului (nefrita interstitiala), mai ales in protocoale ce la combina (POMB-ACE)

„ medulotoxicitate: pancitopenie prin mielosupresie acuta; sunt incriminate Cis-platinum, vinblastina, etoposida

„ respiratorii: pneumonita acuta; cel mai ades asociata bleomicinei (risc de cronicizare spre fibroza)

„ neurotoxicitate: neuropatii acute periferice (mai ales senzitive) si disfunctii vegetative (hipotensiune ortostatica, ileus,

disfagie); asociate mai ales Cis-platinum-ului

„ alergii: reactiile alergice acute descries initial la Cis-platinum par sa se fi datorat impuritatii substantei la inceputul

utilizarii sale clinice

„ ototoxicitate: tinnitus, hipoacuzie; descrise la administrarea de Cis-platinum.

Toxicitatea cronica recunoaste⁶:

„ nefrotoxicitate: insuficienta renala cronica si HTA maligna (Cis-platinom)

„ toxicitate cardio-vasculara: fenomene Raynaud, vasculopatii cerebrale sau coronariene

„ neurotoxicitate: neuropatii cornice periferice (in special sensitive, de tip pa-restezic) si ototoxicitate (hipoacuzie);

asociate in special Cis-platinum-uliui si vin-blstinei

„ toxicitate pulmonara: fibroza pulmonara; acsociata exclusiv bleomicinei.

O diminuare semnificativa a efectelor toxice ale chimioterapiei intensive in tratamentul TTG nonseminomatoase sau seminomatoase avansate⁵ a fost obtinuta prin ameliorarea schemelor citostatice, fara rabat oncologic (s-a renuntat la tratamentele citostatice de intretinere, administrate intre curele de inductie practicandu se exclusiv polichimioterapia in 2-4 cure cure de inductie, administrate la intervale de 3-4 saptamani, in functie de volumul tumorii metastatice), precum si prin sinteza unor compusi analogi cu toxicitate mai mica (VP16, JM8).

Riscul celei de-a doua neoplazii

Pacientii tratati citostatic pentru TTG au un risc crescut de a dezvolta o a doua neoplazie (Hay J.H. et al., 1984; Dieckman K.P. et al., 1986; von der Maase H. Et al., 1986)^6.. In plus, s-a identificat o asociere specifica intre TGEG mediastinale si hemo-patii maligne (De Ment S.H. et al., 1985; Nichols C.R. et al., 1990)⁶. Desi nu exista o explicatie cauzala directa, observatiile sunt sustinute de studii epidemiologice, care atesta o incidenta mai mare a cancerului testicular controlateral, leucemiei, carcinomului renal, cancerului cal, cancerului pancreatic, melanomului, limfomului non-Hodgkinian si cancerului prostatic (Kleinerman R.A. et al., 1985; Kaldor J.M. et al., 1987; Curtis R.E. et al., 1984) ⁶.

3. Radioterapia adjuvanta

Singura metoda de tratament adjuvant pana in anii 70, are actualmente un rol foarte restrans datorita progreselor polichimioterapiei moderne^5,15,20 si chirurgiei limfatice.

Radiosensibilitatea deosebita a seminomului pur mentine radioterapia adjuvanta ca terapie de prima linie in stadiile I, II A si II B (curabilitate de 95%, respectiv 85%); eficienta este modesta in stadiile avansate (curabilitate 35%), similara tumorilor nonseminomatoase. Succesul terapeutic in seminom precede cu 40 de ani pe cel actual in TTG nonseminomatoase⁴³.

Rata mare a remisiunilor complete si a supravietuirilor la 5 ani se datoreaza, pe langa aceasta radiosensibilitatea deosebita a tumorii, si caracteristicilor sale evolutive : potential metastazant mai redus, metastazare la distanta de regula tardiva⁵⁴.

Procentul raspunsurilor partiale si al esecurilor creste paralel cu gradul diseminarii retroperitoneale, pentru a ajunge practic egal cu cel din cancerele nonseminomatoase in stadiile avansate (B3 si C in clasificarea Skinner)^20,37.

Astfel, analiza seriilor Royal Marsden (Londra)²⁰ in 1982 releva o rata a recidivei tumorale retroperitoneale pentru seminomul stadiul II dupa cum urmeaza:

9,4% in IIA (invazie retroperitoneala minima

18,2% in IIB (invazie retroperitoneala moderata)

39% in IIC (boala adenopatica abdominala palpabila

Se remarca dublarea progresiva a ratei recidivei locale dupa radioterapie de la un substadiu la altul.

Radioterapia seminoamelor se efectueaza prin telecobaltoterapie in doza de 25-30 Gy pe ariile ganglionare inghinala, iliaca si paraaortica homolaterale in stadiile initiale (I si IIa, chiar IIb)⁴³. In cazul orhidectomiei efectuate scrotal sau al suspiciunii de restanta evolutiva in scrot, se va iradia si bursa scrotala. Radioterapia se efectueaza pe o perioada de 3 saptamani, cu protejarea testiculului contralateral si rinichilor cu scuturi de plumb⁴².

Seminomul in stadiul II va fi iradiat si supradiafragmatic (mediastinal si supra-clavicular) cu o doza suplimentara de 25 Gy⁴³.

Aceasta strategie radioterapeutica standard, recomandata stadiilor I si II, consta in iradierea statiilor limfoganglionare superioare stadiului de boala (asa-numita iradiere profilactica). Rationamentul consta in eficienta deosebita a radioterapiei pentru volumul mic de tesut neoplazic si in posibilitatea unei substadieri preterapeutice, tradusa prin existenta microscopica de celule tumorale in ariile limfoganglionare urmatoare⁵⁴.

Se excepteaza din acest concept terapeutic stadiul de boala adenopatica abdominala si cel de diseminare metastatica, unde chimioterapia combinata^{5, 44} reprezinta standardul terapiei primare. Radioterapia va avea in aceste cazuri un rol adjuvant, avadu-si indicatia pentru masele ganglionare /tumorale reziduale dupa polichimioterapia standard (doze de 35-40 Gy pentru fiecare tumora reziduala).

Exista insa si autori care se abat de la acest standard. Astfel Maier (Walter Reed Army Medical Center, Washington DC) recomanda si efectueaza iradierea profilactica,

inclusiv a etajului supradiafragmatic, cu doze mai mici (20 Gy) in seminomul strict testicular, motivand ca doza suplimentara nu ar creste complicatiile iradierii. Lucrand cu acest protocol timp de 40 de ani, a inregistrat o curabilitate de 99% pentru stadiul I ^{37, 54}.

In opozitie, luand in calcul rata erorii de stadializare a CAT abdomino-pelvine, care se cifreaza intre 20 si 30% in literatura, rezulta ca 70% din seminoamele in stadiul I vor fi iradiate inutil. Alternativa ar fi simpla monitorizare evolutiva (wait and see policy). Dezavantajul acesteia consta in costul ei ridicat, datorat numeroaselor explorari CAT de control.

Riscul radioterapiei consta in dezvoltarea mielosupresiei consecutiv expunerii unor zone de maduva osoasa hematoformatoare importante ( bazin osos, stern)⁶.

Daca unii autori recomanda iradierea limfoganglionara sub si supradiafrag-matica standard chiar si in stadiile diseminate supradiafragmatic sau visceral ca tratament primar, considerand chimioterapia adjuvanta (Mayer si Mittemeyer), altii (Donohue, Indiana University; Royal Marsden Group, Londra) prefera chimioterapia combinata cu pivot platidiam, pornind de la constatarea ca:

a.      seminomul este chiar mai sensibil la regimurile citostatice (platidiam)

b.     metastazarea pulmonara sau viscerala la distanta presupune o cale sistemica de abord

c.      efectuarea chimioterapiei sistemice dupa cobaltoterapia standard este grevata de o mielosupresie severa (risc septicemic letal) si de neoplazii secundare (leucemii).

Aceste consideratii, in lumina conceptelor terapeutice general acceptate, recomanda radioterapia - monoterapie ca metoda standard de tratament in seminoamele in stadii precoce de boala (I, IIa si IIb Ea are un rol adjuvant in stadiile avansate (IIc, III si IV). Aproape toate studiile clinice au constatat ca ratele de recidiva dupa orhidectomia urmata de radioterapie sunt crescute⁵. Supravietuirea fara boala ar fi doar de 60%, iar incidenta recidivelor de 30-50%.

Radioterapia asociaza riscul mielodisplaziei si al infertilitatii⁶. De altfel, aceasta ultima complicatie este comuna tuturor modalitatilor terapeutice adjuvante, justificand recoltarea preterapeutica a spermei pacientilor (sperm banking) in vederea unei inseminatii ulterioare.

Indicatia combinarii metodelor terapeutice adjuvante, momentul si ordinea combinarii sunt stabilite de natura histologica a tumorii, de sediul / volumul tumorii secundare si de raspunsul la terapia de prima linie.

Raspunsul clinic la schema terapeutica aplicata

Este apreciat prin do medicale evaluabile/masurabile conform criteriilor OMS. Raspunsul este fi definit astfel de Fossa S.D.( 1996), citat de Miron L. ⁴²:

1.    Remisiune completa (RC): definita ca disparitia tuturor semnelor de boala pe o perioada de minim 4 saptamani

2.    Remisiune partiala (RP): definita prin reducerea cu peste 50% a produsului diametrelor maxime tumorale

3.    BS (boala stationara): definita prin reducerea cu sub 50% a produsului diametrelor maxime tumorale

4.    BE (boala evolutiva): semnifica progresia bolii sub tratament.

Obtinerea statusului de remisiune completa reprezinta scopul terapeutic. Considerand ca examenul CAT abdominal este capabil a semnala ganglionii limfatici cu ø peste 15mm, rezulta ca remisiunea completa semnifica absenta masei tumorale decelabile raportat insa la aceasta limita de dimensiune !

Modalitatea ideala de a demonstra remisiunea completa este confirmarea histologica post-terapeutica a absentei tesutului tumoral. Acest lucru presupune ablatia completa a tesutului fibro-limfograsos retroperitoneal, dupa cum am vazut o adevarata provocare tehnica chirurgicala, avand in vedere transformarea lignoasa a acestui tesut sub efectul chimioterapiei specifice.

Considerand morbiditatea LARP secundare si riscul de exces, respectiv sechela chirurgiei retroperitoneale in fata unei remisiuni partiale (doar 1/3 din masele reziduale explorate chirurgical se dovedesc a contine tumora viabila), s-a conturat o relativa unanimitate in a considera inoportuna explorarea chirurgicala a masei reziduale cu Ø < 3 cm in caz de TGS, respectiv masa tumorala reziduala cu reducere > 90% in carcinomul embrionar pur si absenta teratomului in tumora primara (DonohueJ.P.). Rezectia chirurgicala poate fi preconizata numai daca tumorile reziduale postcitostatice persista peste 6-l0 luni de observatie ⁴².

Reducerea potentialului fertil

Pacientii cu cancer testicular prezinta reducerea potentialului fertil datorita coexistentei unui complex de factori: anomalii genitale preexistente, terapiile adjuvante specifice si aspecte psiho-sociale conexe bolii⁴².

Astfel, pacientii cu TTG asociaza un numar ridicat de anomalii genitale preexistente, factori ce par implicati in etiologia bolii. Chimio/radioterapia afecteaza sever spermatogeneza, iar chirurgia limfatica retroperitoneala asociaza major infertilitatea prin anejaculare.

Studii epidemiologice au aratat ca majoritatea tinerilor pacienti cu TTG prezinta oligospermie, 50% din cazuri prezentand concentratii ale spermei de 10 milioane/ml (normal 50-l00 milioane/ml)⁴². Acelasi autor (Miron L.) constata ca subfertilitatea este o caracteristica preterapeutica a pacientilor cu TTG, la momentul diagnostic 50% din acestia prezentand oligospermie, 50% anomalii ale spermogramei si 9% istoric de infertilitate. Biopsiile testiculare controlaterale, efectuate cu prilejul ablatiei testiculului tumoral, au gasit modificari severe ca: modificari ale celulelor Sertoli, oprirea precoce in maturatie si leziuni de CIS. Factorii potential implicati in hipogonadismul asociat TTG ar include⁴²: defecte primare epiteliale germinale epiteliale, cresteri anormale ale valorilor serice ale alfa-HCG, hipertermia gonadala, rupturi ale barierei hemato-testiculare cu formarea de anticorpi anti-testicul (21-73% din pacientii cu TTG poseda anticorpi circulanti anti-sperma !) si leziuni de CIS ce disloca epiteliul germinal normal, inducand oligospermie.

Majoritatea studiilor au aratat toxicitatea gonadala consecutiva protocolului citostatic PVB (standardul chimioterapiei anilor 1970-l980). Standardul actual BEP pare a avea acelasi efect, iar utilizarea Carboplatinului ca substitut al C-DDP pare sa creasca efectele toxice asupra spermatogenezei. Toxicitatea C-DDP se manifesta rapid prin azoospermie, iar pe termen lung se traduce prin scaderea calitatii spermei la majoritatea pacientilor, un numar redus recuperand in timp calitatea acesteia. Azoospermia permanenta este constatata la pacientii ce au cumulat doze de Cisplatinum peste 600 mg/m². Efectul asupra celulelor Leydig este indicat de persistenta valorilor crescute ale LH-ului la 85% din pacienti la peste 2 ani de la chimioterapie (Petersen P.M., Giewercman N., Svennekjaer I.L., Roth M. ⁴²), in ciuda valorilor normale ale testosteronului circulant la majoritatea pacientilor. Efectul asupra celulelor Leydig este dependent de doza; astfel, 45% din pacientii ce au primit doze de C-DDP mai mari de 600mg/m² au valori crescute ale LH seric, procentul scazand la 27% pentru cei cu doze mai reduse.

Radiosensibilitatea tesutului germinal este arhicunoscuta, azoospermia putand fi obtinuta la doze ce depasesc 6-8 Gy. Posibilitatea iradierii testiculare indirecte cu prilejul radioterapiei abdominale inferioare pentru adenopatii retroperitoneale impune protectia testiculului pe parcursul curei radioterapeutice. Afectarea spermatogenezei este dependenta de doza radioterapiei subdiafragmatice (Hansen P. V., Trikker H., Svennekjaer I.L ⁴²). Pacientii ce au primit doze de 1,5 Gy pe testiculul sanatos au recuperat 100% spermatogeneza normala, procent ce scade la 60% in cazul dozelor de 2 Gy. Refacerea spermatogenezei survine la 14% din pacienti dupa 5 ani si 49% dupa 9 ani de la tratament.

Efectele chirurgiei (Hansen P. V., Trikker H., Svennekjaer I.L ⁴²) sunt sugerate de descresterea semnificativa a concentratiei medii a spermei la 5 luni post-orhidectomie (de la 20 X 10⁶ la 10 X 10⁶/ml), azoospermia afectand intre 10-50% din cazuri. Efectele disectiei ganglionare retroperitoneale clasice (totala bilaterala) asupra calitatii spermei sunt cunoscute, implicand infertilitatea prin anejaculare sau ejaculare retrograda in peste 75% din cazuri. Ele se datoreaza sacrificarii inervatiei vegetativ simpatice (lant ganglionar simpatic paravertebral lombar, plex simpatic satelit radacinii arterei mezenterice inferioare). Studii anatomopatologice asupra materialului recoltat prin LARP (Donohue J.P.¹⁴, Richie J. ⁵⁵) au permis modificarea limitelor teritoriului de exereza, cu menajarea/prezervarea filetelor nervoase (nerve sparing) fara rabat oncologic, gratie cunoastereii mai bune a riscului metastatic stadial sub raportul topografiei ganglionar-retroperitoneale. Gratie acestor tehnici, actualmente aproape 100% din pacienti isi conserva functia ejaculatorie normala⁴² .

Prezervarea fertilitatii acestor pacienti oncologici, potential curabili, reprezinta un deziderat conex strategiei terapeutice. Acest lucru se realizeaza prin crioprezervarea spermei si disponibitatea sa post-terapeutica, ceea ce permite inseminatia artificiala. Parametrii minim adecvati pentru crioprezervare sunt o concentratie minima de 20 milioane de spermatozoizi/ml si o motilitate normala la 40% din spermatozoizi (Sanger W.G., Armitage J.O., Schmidy M.A. ⁴²). Se apreciaza ca, in viitor, cu dezvoltarea tehnicilor de manipulare a spermatozoizilor in citoplasma ovocitului, parametrii calitativi ai spermatozoizilor isi vor pierde importanta actuala.

Scheme terapeutice adaptate tipului si stadiului
tumorii testiculare

TRATAMENTUL SEMINOMULUI (TGS)

Stadiul I

Orhidectomie inghinala + radioterapie pe ganglionii lomboaortici, a constituit tratamentul de electie de peste 60 de ani. Doza totala de iradiere este de 20-30 Gy in 15 fractiuni, timp de 3 saptamani Cu aceasta modalitate s-au obtinut supravietuiri pe termen lung de aproape 100% si rate de recidiva sub 5%. Mortalitatea seminoamelor este apreciata la mai putin de 1% din cazuri

o       Radioterapia profilactica mediastinala este contraindicata

o       Campul de iradiere nu trebuie sa cuprinda hemiscrotul afectat decat in anumite circumstante

o       Testiculul controlateral trebuie protejat in timpul tratamentului

o       Efectele secundare ale radioterapiei adjuvante nu sunt severe, deoarece dozele de iradiere sunt reduse in aceasta situatie. Reactiile imediate constau in: greturi, varsaturi, diaree; cele tardive: ulcer gastric, tulburari urinare, oligospermie/azoospermie, depresie medulara

Alternativa la radioterapia adjuvanta o constituie supravegherea activa a pacientului in timp (wait and see policy)

o       Aceasta alternativa a aparut din nevoia de a reduce toxicitatea radioterapiei

o       Sistemul de urmarire recomadat de Royal Marsden Hospital, presupune un examen clinic la fiecare 2 luni in primul an dupa orhidectomie, urmat de un examen CT abdominal o data pe an

o       Avantaje: nu se iaradiaza inutil 70-80% din pacienti

o       Dezavantaje: se ignora posibilitatea existentei bolii retroperitoneale oculte la ceilalti 20-30%; costul ridicat al repetatelor examinari CAT pentru monitorizarea retroperitoneului

o       Aceasta atitudine trebuie judecata cu multa prudenta, fiind considerata mai curind ca un protocol de studiu, decat ca o optiune de tratament curent in practica medicala

Stadiul IIA si IIB (cu volum tumoral redus)

Mai multe studii clinice au demonstrat ca orhidectomia inghinala + radio-terapie adjuvanta constituie tratamentul de electie pentru acest stadiu

o       Tehnica de iradiere este identica cu cea a stadiului I, dar la care se poate adauga un plus de 5-7 Gy pe adenopatiile retroperitoneale

o       Dozele totale optime pe adenopatiile homolaterale pot varia intre 20-40 Gy in 15-30 fractiuni

o       Iradierea mediastinala primara, pentru prevenirea recidivei in aceasta zona, pare ca nu aduce nici un beneficiu, desi unii radioterapeuti o practica

o       Pentru pacientii cu volum tumoral < 5cm Ø, RC la 5 ani este de 93%, iar supravietuirea generala este de 95%

o       Contraindicatiile radioterapiei in stadiile I si II de seminoame cuprind pacientii cu rinichi unic, in potcoava cei cu a doua neoplazie testiculara metacrona si cei cu boala inflamatorie intestinala

Pentru cei 5% din pacienti la care boala recidiveaza dupa radioterapie se re-comanda chimioterapie de salvare

Stadiul IIC si IID (cu volum tumoral crescut)

Tratamentul standard pentru aceste substadii este orhidectomia inghinala + chimioterapia combinata, cu regimuri citostatice similare stadiilor III si IV de TTGNS

o       Pacientii cu boala reziduala abdominala postchimioterapie sunt urmariti prin monitorizare clinica periodica

o       Ratele de vindecare sunt de peste 90%

Stadiul III si IV

orhidectomia inghinala + chimioterapia adjuvanta reprezinta tratamentul de electie

o       Asociatiile citostatice cu VP-l6 si C-DDP reprezinta tratamentul de prima linie⁴²

o       In prezent, regimul BEP este tratamentul preferat de cei mai multi terapeuti⁴²

o       Asociatia VP-l6 C-DDP (EP) este la fel de eficace ca si protocoalele BEP si PVB, dar cu avantajul unei toxicitati mai reduse

o       Protocolul EP poate fi considerat ca asociatia standard in formele avansate de TTGS²⁹

Pentru pacientii cu forme avansate de seminoame si tumori reziduale Ø < 3 cm dupa chimioterapie, urmarirea periodica a reprezentat atitudinea optima. Pentru cei cu mase reziduale Ø > 3 cm, se propun 3 atitudini optionale: supravegherea, radioterapia si interventia chirurgicala.

o       Multi opteaza pentru interventia chirurgicala pentru verificarea histologica a raspunsului tumoral

o       Interventia chirurgicala imediat postchimioterapie nu este recomandabila

o       Radioterapia initiala este de asemenea proscrisa, din moment ce numai 12-l5% din pacienti se presupune ca pot avea celule maligne viabile dupa chimioterapie si toxicitatea radioterapiei postchimioterapie este crescuta in special pe masele tumorale mediastinale (Mac Vicar, Horowich)⁴²

o       Opinia actuala este ca pacientii cu mase reziduale dupa chimioterapia cu C-DDP ar trebui tinuti sub observatie. In cazul in care tumora creste in dimensiuni sau persista mai mult de 6 luni fara semne de regresie, se indica cure citostatice de consolidare sau rezectie chirurgicala

o       Pentru cazurile in care biopsia releva celule tumorale maligne viabile se recomanda radioterapia.

TRATAMENTUL TUMORILOR GERMINALE NONSEMINOMATOASE (TGNS)

Stadiul I

(A)

Orhidectomia inghinala supraveghere clinica activa se recomanda pentru tumorile cu risc scazut de progresie tumora limitata la testicul, cu valori normale ale markerilor, imagistica normala si histologie fara invazie vasculara sau limfatica⁴¹

o       Avantaj: evita morbiditatea secundara chimioterapiei sau LARS

o       Dezavantaj: 20-30% din cazuri au boala retroperitoneala oculta si risca in cazul in care nu mai revin la controale, extensia bolii; costul ridicat al controalelor stadiale foarte dese si stress-ul psihologic al acestora constituie alte dezavantaje

Orhidectomia inghinala + LARS primara se recomanda pentru tumorile cu risc crescut de progresie sau la pacientii care nu pot fi supravegeati conform protocolului de supraveghere

o       Avantaj: diagnostic stadial histologic; se evita morbiditatea complementarii citostatice; rol terapeutic in caz de boala oculta (real II_A)

o       Dezavantaj: infertilitata prin anejaculare (tehnicile modificate de LARS pentru stadiul I evita acest neajuns)

Orhidectomia inghinala + chimioterapie adjuvanta (2 cicluri BEP) se recomandata in cazurile cu risc crescut de metastazare (invazie tumorala vasculo-limfatica, prezenta elementelor de teratom nediferentiat si absenta elementelor celulare viteline)⁴²

o       Avantaj: sterilizeaza oncologic posibilele cazuri de boala retroperitoneala oculta

o       Dezavantaj 70-80% din pacienti vor fi tratati inutil (cost crescut) si expusi toxicitatii citostaticelor (morbiditate secundara)

Stadiul IIA, IIB

(B1, B2)

Orhidectomia inghinala + LARP este rezervata stadiului IIA

Orhidectomie inghinala + LARP/chimioterapie este rezervata stadiului IIB.

^o         Decizia intre chirurgie si chimioterapie initiala poate fi determinata de prezenta adenopatiilor multiple, a celor controlaterale, a durerilor lombare sau a uropatiei obstructive⁴², precum si a prezentei asociate a teratomului in tumora primara (indicatie de LARP datorita insensibilitatii acestuia la chimioterapie)⁵⁴

Orhidectomie inghinala + LARP + chimioterapie se aplica la cei in stadiile II anatomopatologice si la care s-au decoperit mai mult de 6 ganglioni Ø < 2cm⁵

Stadiul IIC, III si IV

(B3,C)

Standard: orhidectomia inghinala + polichimioterapie intensiva (3-4 cure de inductie BEP la 3 saptamani; POMB-ACE) urmata, in cazul maselor reziduale de

o       LARP de stadiere / ablatia maselor restante toracice.

Daca se gaseste masa restanta, dar fara tumora, avem alternativele: 2 cure citostatice suplimentare si urmarire sau doar urmarire.

In cazul in care masa restanta se dovedeste a fi tumora viabila, se procedeaza la chimioterapie de salvare VIP, VeIP)

* TRATAMENTUL TERATOMULUI

Stadiul I

Teratoamele, cu foarte rare exceptii, se comporta ca tumori benigne, de aceea orhidectomia radicala pe cale inghinala si apoi supravegherea sunt suficiente pentru vindecare⁵⁴

Teratomul dezvoltat in perioada prepubertara este bine delimitat de o pseudocapsula fibroasa care-l separa de parenchimul glandular care-l inconjoara, de aceea se poate trata prin enucleere, cu conservarea testiculului, sub clampare de pedicul spermatic. Intraoperator se face controlul histopatologic pentru confirmarea tipului histologic de teratom⁵⁴

Stadiul II si III

Teratoamele sau tumorile mixte cu elemente teratomatoase aflate in stadiul II vor fi tratate prin limfadenectomie retroperitoneala, intrucat determinarile secundare teratomatoase nu raspund la chimioterapie

** TRATAMENTUL TUMORILOR GERMINALE EXTRAGONADALE

Din punct de vedere histologic tumorile germinale extragonadice sunt identice cu cele care se dezvolta in testicul. Localizarile predilecte sunt spatiul retroperitoneal, mediastinul anterior si epifiza

Localizarile retroperitoneale vor fi tratate in mod similar metastazelor retroperitoneale cu punct de plecare testicular. Seminoamele pure vor fi tratate prin radioterapie. Orhidectomia nu se recomanda atat timp cat testiculele sunt normale clinic si imagistic ⁵⁴!

In cazul localizarilor mediastinale, se recomanda chimioterapie cu asocierile PVB alternand cu BEP + Doxorubicina⁵⁴

Localizarea epifizara va fi tratata prin radioterapie de megavoltaj, 2000-3000 cGy, care asigura RC la 76% din bolnavi⁵⁴