Complicatiile tratamentelor policitostatice si imunoterapice cu implicatii in anestezia pacientilor oncologici

1. Introducere

Tratamentul cancerului a evoluat spectaculos in ultimele decenii. Asocierea polichimioterapiei, imunoterapiei cu chirurgia si radioterapia in secvente coordonate, multiple, a sporit rata de success a terapiei antineoplazice.

Terapiile mai noi cum sunt cea biologica si transtul de maduva osoasa sunt larg utilizate. Toate aceste progrese, asociate cu numarul in continua crestere al pacientilor cu supravietuire mai indelungata, sau care sunt vindecati de aceasta boala, genereaza o sporire a frecventei pacientilor cu cancer care devin si pacienti chirurgicali si sunt supusi anesteziei.

Cei mai multi dintre pacientii oncologici beneficiaza de polichimioterapie si imunoterapie preoperatorie, cu scheme ce implica asocieri diverse de agenti chimioterapici, ale caror efecte toxice secundare imediate sau tardive reprezinta leziuni ale unor organe-tinta vizate si de secventa chirurgicala si anestezica a terapiei multimodale a cancerului. Aceste efecte secundare au rasunet asupra intregii evolutii perioperatorii, determinand atat conduita de tratament, cat si rata morbiditatii, mortalitatii si costurile perioperatorii.

Evaluarea preoperatorie ca incepe totdeauna cu un istoric complet si o examinare fizica amanuntita pentru a stabili:

         agentii chimioterapici primiti de pacient;

         cantitatea totala a anumitor agenti, cum sunt: bleomicina, adriamicina,(doxorubin ifosfamida, methotexat etc.

         data ultimei serii, intervalul dintre serii (83)

Testele de laborator vor fi axate pe efectele toxice cele mai frecvente ale agentilor chimioterapici determinati : depresia maduvei hematopoetice, afectarea pulmonara, cardiaca, hepatica, disfunctii ale coagularii , tulburari renale si electrolitice, disfunctii neurologice, tulburari gastro-intestinale severe, care au drept consecinta hipovolemia si un status nutritional precar.

Toate aceste complicatii imediate sau tardive ale terapiei antineoplazice trebuiesc cunoscute de anestezist, depistate inca din timpul evaluarii preoperatorii, corectate pe cat posibil si contracarate in perioada intra si postoperatorie.

Principalele clase de agenti chimioterapici ca si efectele secundare ale celor mai utilizati reprezentanti ai claselor sunt redate dupa Chung F. (84) si Stoelting R. K. (85) in tabelul 1.1:

Imunosupresia

Trombopenie

Leucopenie

Anemie

Toxicitate cardiaca

Toxicitate pulmonara

Toxicitate renala

Toxicitate hepatica

Toxicitate SNC

Toxicitate SN periferic

Toxicitate SN autonom

Stomatita

Inhibarea cholinesterazei plasmatice

Altele

AG ALKILANTI -Busulfan(Myleran) -Clorambucil (leukeran) -Ciclofosfamida (cytoxan) -Melphalan(alkeran) -Thiotepa

+ + ++++ + +

+++ ++ + ++ +++

+++ ++ ++ ++ +++

+++ ++ + ++ +++

++ + + + +

++ +

+ +

+

+ +

+ + ++ + ++

-Efect adrenocortical-like((+) -Anemie hemolitica = ++ -Anemie hemolitica ++ -Anemie hemolitica ++ -Cistita hemoragica +++ -Secretie inadecvata de ADH + -Anemie hemolitica ++

ANTIMETABOLITI -Methotrexate -6-Mercaptopurin (purinethol) -Thioguanina -5-Fluorouracil

+++ +++ +++ ++++

+++ ++ + +++

+++ ++ ++ +++

+++ ++ ++ +++

+

++ ++

++ +++ +++

+

+++ + + +++

ALKALOIZI PLANTE -Vinblastine(Velban) -Vincristine(Oncovine)

++ ++

+ +

+++ ++

+ +

+

+

+ ++

+ ++

+

-Secretie inadecvata de ADH +

ANTIBIOTICE Doxorubicina(Adriamycin) Daunorubicin(Daunomycin) Bleomycin(Blenoxane) Mithramycin(Mithracin)

+ +

+ ++ + ++++

+++ +++ + ++++

++ ++ + +++

+++ +++

+++

++

+ ++

+

++ ++ +++ +++

-Urina rosie + -Urina rosie + -Tulburari coagulare +++ Hipocalcemie+ Hipopotasemie +

NITROZUREE Carmustine(BCNU) Lomustine(CCNU)

++ +++

++ +++

++ ++

+

+

+

+ +

ENZIME L-Asparaginaza(Elspar)

++

+

+

+

+

+++

+

+

-Pancreatita hemoragica + -Tulburari coagulare +

IMUNOTERAPICE Vaccin BCG Vaccin din Corynebacterium parvum

2.Complicatii hematologice

Organul cel mai grav si cel mai frecvent afectat de agentii chimioterapici este maduva osoasa si secundar, celulele sangelui periferic(86). Supresia celulelor stem din maduva sau interferenta cu proliferare activa a unei linii celulare particulare este previzibila, in functie de agentul citotoxic folosit.

Kinetica particulara a liniilor celulare afectate determina severitatea depresiei si timpul de instalare ca si cel de recuperare. Astfel depresia celulelor rosii, care conduce la anemie, apare mult mai rar decat leucopenia din cauza timpului de injumatatire diferit al celulelor mature ale acestor linii celulare: 120 zile pentru hematii, fata de 6 8 ore pentru granulocite, sau 5-7 zile pentru trombocite.

Gradul de citopenie indus de un anumit agent citotoxic este determinat si de o multitudine de factori care tin de gazda, care influenteaza specific celularitatea maduvei osoase:

• varsta pacientului : tinerii au o maduva mai bogat celulara cu un procent redus de grasime si tolereaza doze mai mari;
• gradul rezervei medulare : nivelul de implicare in fibroza sau metastaze ale maduvei;
• nivelul de afectare prin tratamente anterioare : radio sau policitostatice;
• statusul nutritional : cu cat balanta azotata este mai negativa, toleranta la doza e mai mica;
• capacitatea ficatului si rinichilor de a metaboliza sau excreta agentii citotoxici(87)

2.1. Anemia in cancer apare mai rar datorita agentilor citotoxici, avand cauze multiple: pierdere de sange, mielosupresia prin invazia maduvei osoase, sau chimioterapie, anemie cronica, inanitie si chiar hemoliza.

Anemia preoperatorie la un pacient cunoscut cu cancer nu trebuie pusa a priori pe seama bolii neoplazice sau a chimioterapiei. Diagnosticul anemiei trebuie initiat preoperator, deoarece actul chirurgical genereaza confuzii de diagnostic si exacerbeaza anemia.

Anemia datorata agentilor citotoxici este rar destul de severa pentru a necesita transfuzia. Nivele ale hemoglobinei de 9 - 10 gr/dl sunt acceptabile, iar pentru valori mai mici, dupa excluderea altor cauze de anemie ( hemoliza sau pierderea de sange ) se transfuzeaza concentrat eritrocitar, pentru a diminua reactiile alergice, febra si frisoanele, pacientii oncologici fiind de obicei politransfuzati. Filtrele pentru leucocite retin 94 97 % dintre acestea, nivelele ramase fiind sub pragul de imunizare, dar putand produce reactii febrile. Exista posibilitatea ca si citomegalovirusul sa fie retinut.

Eritropetina (EPO : 50 150 U/Kgc ) este eficienta in tratamentul anemiei pe termen lung, mai putin in pregatirea preoperatorie.

2.2. Neutropenia si trombopenia :

Efectele mielosupresive ale chimioterapicelor sunt cunoscute si strans corelate cu doza si timpul de actiune asupra ciclului celular. Pe langa acestea insa, supresia medulara se datoreaza si malnutritiei, malabsorbtiei ca si efectului direct al cancerului.

Din cauza diferentelor intre timpii de injumatatire in sangele periferic al leucocitelor si trombocitelor, chimioterapicele care induc mielosupresie genereaza intai leucopenie, urmata apoi de trombocitopenie, prima fiind, in general, mai severa. Ifosfamida - un analog structural al ciclofosfamidei (agent alchilant ) are o toxicitate doza limitanta vis-a-vis de leucopenie si mult mai putin pentru trombocitopenie (88). Rar trombocitopenia este citopenia doza limitanta, iar trombocitele pot fi cele cu recuperarea cea mai lenta dupa mielosupresie.

Studii mai recente sugereaza ca folosirea modulatorilor biologici cum ar fi: GM CSF ( factorul de stimulare a coloniilor granulocito-monocitare ) sau G CSF ( factorul de stimulare a coloniilor granulocitare) poate determina scurtarea duratei citopeniilor asociate terapiei policitostatice ( 89, 90, 91).

Nitrozoureea produce tipic o trombopenie severa si tardiva, care apare la 46 saptamani dupa administrare.Trombocitopenia poate apare dupa recuperarea din leucopenie si poate persista pentru 1- 2 saptamani.

Hipoplazia medulara severa poate apare dupa administrare de busulfan, nu este o supresie predictibila si leuco-trombopenia poate fi severa si prelungita pentru cateva luni. Trombopenia poate persista mult timp dupa ce leucocitele au revenit la normal fenomen ce nu este comun cu alti agenti echivalenti.

Foarte putine chimioterapice sunt cu adevarat nontoxice medulare, pentru o maduva osoasa normala si acestia sunt hormonii steroizi. Exceptia este tamoxifenul, care rar,determina leucopenie si trombopenie.

Subiectul este extrem de vast, dar cateva principii trebuie respectate in etapa preoperatorie. Febra nu va fi niciodata pusa pe seama neoplaziei pana cand toate cauzele rezonabile nu au fost inlaturate prin investigatii temeinice. Febra trebuie tratata agresiv mai ales cand este datorata infectiei, pentru ca neutropenicii sunt susceptibili la infectii severe, cu germeni gram negativi, evoluand spre sepsis si MSOF fatal.

Din cauza neutropeniei, semnele de localizare precum durerea, eritemul sau inflamatia pot lipsi. Cu cat nadirul leucopeniei este mai jos de 1000 leucocite / mm³ si mai indelungat de 7 10 zile, cu atat riscul de infectie severa, sau de agravare a unei infectii preexistente este mai mare. Pacientii cu leucopenie, cu febra, cu frisoane reprezinta urgente oncologice, care presupun culturi rapide efectuate din sange, orificii, locuri posibile de infectie si antibioterapie bactericida cu spectru larg, de acoperire. Schema de antibioterapie depinde si de infectiile nosocomiale si presupune asociere de cefalosporine de generatie II III + antistafilococic si clindamicin sau imipenem ca agenti unici, cu dezescaladare dupa aparitia culturii si a antibiogramei. Antifungicele sunt adaugate in schema dupa 48 72 ore, daca febra nu scade si starea clinica nu se amelioreaza.

Trombopeniile severe , care sa determine sangerari sunt rare, daca sunt respectate dozele adaptate statusului fiziologic si varstei pacientilor. Trombopeniile tranzitorii se pot rezolva prin administrare de prednison pentru o scurta perioada ( 5 10 mg x 2/zi ) in nadirul mielosupresiei. In caz de sangerari severe se recurge la transfuzia de concentrate trombocitare. Trombopeniile refractare la transfuzie (cresteri mai mici de 10 000 trombocite / ml la o ora dupa administrare) beneficiaza de concentrate trombocitare obtinute prin trombofereza de la un singur donator.

2.3. Tulburarile de coagulare :

2.3.1. Fibrinoliza :

Sangerarea operatorie dupa prostatectomie este un exemplu clasic al statusului fibrinolitic. Chirurgia glandei prostatice pentru cancer, dar si alte afectiuni nemaligne, duce la eliberarea urokinazei care infiltreaza campul operator si dizolva cheagurule. Aceasta, in general, duce la fibrinoliza locala, care poate fi impiedicata prin administrare de EACA ( acid epsilon amino caproic ), insa folosirea lui poate determina complicatii tromboembolice ( 92).

2.3.2. Disfunctii ale factorilor de coagulare : pacientii care primesc terapie cu mitramycina pot dezvolta tulburari ale factorilor de coagulare care conduc la sangerari, de obicei minore, in primul rand la nivelul mucoaselor ( epistaxis ) asociate cu disfunctii trombocitare. Mitramycina produce o prelungire a timpului de sangerare, ca si o agregare anormala a trombocitelor cu ADP ( adenosin difosfat ) si cu adrenalina ca si absenta agregarii trombocitare ca raspuns la colagen. Intregul proces are loc in absenta trombopeniei si este reversibil la oprirea tratamentului ( 93).

Cel mai sever efect al chimioterapiei asupra coagularii il genereaza L asparaginaza, care s-a demonstrat in multiple studii ca scade sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K : fibrinogenul, protrombina, trombina. Testele de coagulare arata : prelungirea timpului de protrombina, a timpului partial de tromboplastina si a celui de trombina, ca si a fibrinogenului (94) .

2.3.3. Coagularea intravasculara diseminata :

Pacientii cu tumori solide maligne pot prezenta o forma cronica de CID insotita de examene de laborator caracteristice: trombopenie, hipofibrinogenemie, produsi de degradare ai fibrinei crescuti; evenimente tromboembolitice diverse : tromboze venoase recurente, tromboze arteriale periferice, sau cerebrale, afectare arteriala diseminata cu insuficienta organica, ischemie acuta a membrelor cu gangrena; sangerari care sunt disproportionate fata de trombopenie, anemie hemolitica microangiopatica, endocardita nonbacteriana.

Leucemia acuta promielocitara este asociata cu alterari semnificative ale coagularii, mai frecvent hemoragice, cea intracraniana fiind o urgenta majora la debutul tratamentului.

Terapia consta in heparina 15 U/Kgc /h in perfuzie continua (in caz de evenimente trombotice) si pastrarea trombocitelor si fibrinogenului la nivele acceptabile prin administrarea de concentrat trombocitar si crioprecipitat.

Anticoagulantele orale si antiagregantele plachetare nu au efect in trombozele din cadrul CID. Heparinele iv sau sc sunt necesare pentru controlul permanent al bolii.

2.3.4. Purpura trombotica trombocitopenica si sindromul hemolitic uremic:

Poate apare in timpul sau dupa tratamentul cu agenti chimioterapici sau hormonali. Este caracterizat prin : anemie hemolitica microangiopatica, trombocitopenie, alterari ale SNC si disfunctie renala. Este prezent in caz de neoplasm gastric, mamar, plaman cu celule mici, carcinoame scuamoase, timoame, limfoame, la pacientii care au primit terapie cu mitomycina ca agent unic sau in combinatii. ( 95, 96).

Tratamentul consta in plasmafereza si imunoabsorbtia pe coloane, dole pana in prezent sugerand mecanisme imune care cresc reactivitatea celulelor endoteliale la trombocite, ceea ce conduce la alterarea functiei celulelor endoteliale cu depresia productiei de prostaciclina, tulburarea fibrinolizei, a trombomodulinei si apoptoza celulelor endoteliale microvasculare.

3.Complicatii pulmonare

Incidenta globala a afectarii pulmonare determinata de agentii citotoxici a fost de 20% intr-un studiu publicat in 1994 de Rosenow (97).

Relatia directa intre agentii citotoxici si leziunile pulmonare este greu de demonstrat concret. Frecvent pacientii primesc atat serii de tratament policitostatic in scheme complexe de combinatii de agenti citotoxici, cat si radioterapie preoperatorie. Acestia pot prezenta infitrate pulmonare care pot fi infectioase sau neoplazice. Evaluarea acestor pacienti candidati pentru secventa de tratament chirurgical impune cunoasterea agentilor citostatici cei mai frecvent utilizati si implicati in injurii pulmonare, caracterizate in cateva sindroame.

3.1.Fiziopatologia sindroamelor clinice:

Factorii de risc predispozanti pentru dezvoltarea toxicitatii pulmonare variaza pentru diferiti agenti citostatici, dar cativa sunt comuni, si anume :

• doza totala
• varsta
• radioterapia anterioara sau concomitenta

boli pulmonare preexistente

Tabel 2 -l : [dupa Rosenow EC. ( 98 )]

FACTORI DE RISC	CITOSTATICELE IMPLICATE
Doza cumulata	Bleomycin, Busulfan, Carmestin
Varsta	Beomycina
Radioterapie asociata	Bleomycin, Busulfan, Mitomycin
Oxigenoterapie	Bleomycin, Ciclophosphamida, Mitomycin
Alte citostatice asociate	Carmostine, Mitomycin, Ciclophosphamida, Bleomycin, Methotrexate
Boli pulmonare preexistente (BPCO, tabagism, sarcoidoza, limfoame, leucemii)	Carmustine

Cativa agenti citotoxici produc injuria pulmonara prin alterarea balantei intre formarea metabolitilor reactivi ai oxigenului cum sunt : anionul superoxid (O ^-₂ ), peroxidul de hidrogen ( H₂O₂ ), radicalul hidroxid ( OH ^.) si sistemele antioxidante.(99) Concentratii crescute ale acestor specii oxidante pot induce leziuni pulmonare prin participarea in reactiile redox si oxidarea acizilor grasi polinesaturati din membranele celulare, ceea ce conduce la distrugerea membranei. Agentii citostatici precum carmustina ( BCNU ) si ciclofosfamida scad, de asemeni, si rezervele de glutation, ceea ce limiteaza sistemele antioxidante ale organismului (100). Alti agenti cum este bleomicina, s-a demonstrat ca produce substante chemotactice care promoveaza infiltrarea parenchimului pulmonar cu leucocite polimorfonucleare si monocite, generand astfel injuria pulmonara. (101)

In general sindroamele pulmonare dezvoltate dupa expunerea la agentii chimioterapici se impart in patru mari categorii :

3.1. Pneumonita cronica si fibroza pulmonara progresiva : cel mai frecvent sindrom asociat polichimioterapiei. A fost descris dupa aproape toate clasele de agenti chimioterapici, cu o posibila exceptie, cea a antimetabolitilor.

Simptomele includ dispnee progresiva de efort, tuse neproductiva si oboseala dezvoltate in saptamani sau luni de zile.

Radiografia pulmonara are atat specificitate cat si sensibilitate scazuta, prezentarea tipica fiind de infiltrate reticulare bazale, infrahilare bilaterale, aparute la sase saptamani, pana la trei luni, dupa tratament. Pleurezia este neobisnuita, dar se poate asocia cu unele chimioterapice gen mitomicina C, metrotrexat, GM-CSF, interleukina 2 , bleomicina, citarabina, doxorubicina.

Nici CT toracic si nici scanarea cu gallium 67 a plamanului nu sunt mai sensibile decat testul capacitatii de difuziune cu CO printr-o respiratie unica (D_LCO) , considerat cel mai sensibil indicator precoce al fibrozei pulmonare. (102)

O scadere progresiva a D_LCO in timpul terapiei cu bleomicina, poate prevedea dezvoltarea hipoxemiei arteriale si dispneea.

Spirometria poate arata un model tipic de afectare pulmonara restrictiva, inclusiv o scadere a capacitatii vitale maxime.

3.2.Boala pulmonara vasculara ocluziva

Este alt sindrom, care produce hipertensiune pulmonara caracterizat prin ingustarea fibrotica a venelor si venulelor pulmonare. Lipsa defectelor asociate de coagulare la acesti pacienti sugereaza o leziune endoteliala indusa de chimioterapice. Bleomicina si mitomycina C sunt agenti asociati cel mai frecvent cu acest sindrom. (103)

3.3. Reactia acuta de hipersensibilizare

In majoritatea cazurilor este o reactie mediata de IgE, in care agentii chimioterapiei par sa degranuleze direct mastocitele. Unele citostatice pot stimula calea alternativa de activare a complementului, determinand o eliberare de substante vasoactive.

Simptomele includ dispnee, tuse neproductiva, eozinofilie periferica. Reactiile mai severe pot determina wheezing, febra si hipotensiune.

Tratamentul consta din corticosteroizi si intreruperea citostaticului.

3.4.Edemul pulmonar necardiogen este un sindrom relativ rar, dupa methotrexate, ciclofosfamida, citozinearabinozina. Simptomele clinice sunt identice cu cele ale ARDS sindromul de disfunctie acuta respiratorie, la fel si tratamentul, insa evolutia clinica este imprevizibila .

3.5. Toxicitatea specifica a unor chimioterapice

3.5.1. Bleomicina : apartine clasei de agenti antineoplazici antibiotice si a fost utilizat mai ales in tratamentul limfoamelor, tumorilor testiculare, si carcinoamelor cu celule scuamoase. Poate determina oricare dintre cele patru sindroame clinice, insa fibroza pulmonara este cea mai frecventa. Toxicitatea pulmonara este limitanta a dozei, si apare la aproximativ 4% din pacienti (104) Incidenta fibrozei pulmonare variaza intre 2 40 % si riscul asociat al mortalitatii estimate este de 10% .Riscul toxicitatii este direct legat de doza, iar deasupra dozei cumulate de 450 -500 mg , incidenta creste exponential. Totusi , toxicitate pulmonara fatala s-a observat si la doze scazute ( 100 mg) , dar in prezenta si a altor factori de risc(105) . Varsta si asocierea cu alti agenti (ciclofosfamida) fiind cei mai implicati , ca si radioterapia concomitenta care sensibileaza si plamanul controlateral mai ales la doze mai mari de 3000 cGy . Iradierea anterioara administrarii de bleomicina creste toxicitatea acesteia printr-o radioreactivare . Un studiu retrospectiv arata o mortalitate de 10 % datorata complicatiilor pulmonare , la pacientii care au primit radioterapie si bleomicina . (106).

Fumatul poate, de asemeni, potenta toxicitatea pulmonara a bleomicinei prin intermediul eliberarii crescute de peroxid de hidrogen din macrofagele alveolare. (107)

Lezarea endoteliului vascular pulmonar este o alta forma de toxicitate a bleomicinei, care conduce la boala vasculara ocluziva, al carui tratament cu substante vasoactive nu a dat rezultate pozitive, diagnosticul fiind mai mult, postmortem .

Desi studiile mai vechi relateaza o implicare atat a hiperoxigenarii cat si a repletiei excesive cu cristaloizi in exacerbarea postoperatorie a fibrozei pulmonare induse de bleomicina (108) , studiile retrospective ulterioare au confirmat doar necesitatea limitarii oxigenului (109) . In mod clar, cu ajutorul pulsoximetriei este prudent de mentinut o concentratie mai scazuta a oxigenului respirat, ori de cate ori pacientii au primit bleomicina in tratamementul preoperator.

Mecanismul fiziopatologic al toxicitatii pulmonare a bleomicinei a fost printre cele mai studiate , implicarea speciilor reactive ale oxigenului (anionul superoxid O₂^- , OH^-, H₂O₂ (110) fiind confirmata si in vitro . Mecanisme similare genereaza si radioterapia , injuria datorata speciilor reactive ale oxigenului stand la baza cumularii toxicitatii pulmonare.

3.5.2. Mitomicina : este un alt agent citostatic din familia antibioticelor, capabil sa induca fibroza pulmonara cu o incidenta intre 3 12 % (111). Mecanismul este similar cu cel al bleomicinei , sinergic cu radioterapia si de asemeni, se recomanda scaderea la minim posibil a concentratiei oxigenului inspirat in perioada periperatorie.

3.5.3. Nitrosoureele : o clasa de agenti citotoxici folositi pentru tratamentul tumorilor cerebrale, melanoame, tumori gastro-intestinale, hemopatii maligne, BCNU fiind agentul cel mai utilizat clinic. Toxicitatea pulmonara se manifesta ca o pneumonita interstitiala sau fibroza pulmonara asemanator cu bleomicina, incidenta fiind de 20 30 % cu o mortalitate de 24 90 % in randul celor afectati (112) . Doza cumulata este principalul factor de risc, 50% din pacientii care au primit doze intre 1200 si 1500 mg / m² prezentand leziuni pulmonare. De asemeni, asocierea cu ciclofosfamida, bolile pulmonare preexistente, cresc riscul toxicitatii pulmonare, aceasta fiind potentata de radioterapie si concentratii crescute ale oxigenului ca si in cazul bleomicinei.

3.5.4. Agentii alchilanti : busulfanul, ciclofosfamida, clorambucilul si melfalanul au, de asemeni, toxicitate pulmonara.

Busulfanul utilizat mai ales in leucemia mieloida cronica produce fibroza pulmonara progresiva similara cu cea data de bleomicina, cu incidenta de 4 % ca forme clinice simptomatice , dar fibroza subclinica s-a raportat la 46 % din cazurile autopsiate (113) , iar prognosticul dupa aparitia simptomelor clinice este slab, cu o rata mediana de supravietuire de 5 ani. Factorii de risc sunt similari, doza mai mare de 500 mg, tratament mai indelungat 3,5 ani, asociere cu alte citostatice, mai putin oxigenul.

Ciclofosfamida este un agent larg utilizat inca, toxicitatea pulmonara implicand reactii de hipersensibilizare, cat si fibroza pulmonara, dar incidenta este mai mica de 1 % (114), iar simptomele se dezvolta in luni sau ani de zile, dupa administrarea drogului. Asocierea cu alti factori de risc nu a fost demonstrata.

3.5.5. Antimetabolitii : clasa din care face parte si methotrexatul sunt larg folositi atat ca agenti antineoplazici , cat si in afectiuni nemaligne, inflamatorii. Toxicitatea pulmonara se poate prezenta ca:

• edem pulmonar noncardiogenic fulminant
• infiltratie progresiva cu infiltrat interstitial
• pleurezie (115)

Incidenta toxicitatii pulmonare este de 8% , dar frecvent este asociat cu alte chimioterapice ceea ce face ca numarul reactiilor sa fie necunoscut. (98) Mortalitatea datorata toxicitatii pulmonare este scazuta, simptomele raspunzand, in general, la tratament corticosteroid.

4..Complicatii cardiace

Miocardul face parte din tesuturile cu turnover lent, deci incapabil de recuperare rapida, iar agentii chimioterapici pot determina un spectru larg de efecte toxice, mergand de la simple modificari ale traseului ECG, pana la aritmii cu prognostic vital sever, pericardite, ischemie miocardica si insuficienta cardiaca congestiva.

Interactiunea chimioterapicelor cu diferiti agenti anestezici este greu de prevazut, astfel ca in perioada perioperatorie sunt de urmarit tipurile de leziuni posibil induse de citostaticele primite de pacienti TABEL 4.1 (116) :

1)      Citostatice asociate cu depresie miocardica :

      Antracicline :

- Doxorubicina

-          Daunorubicina

-          Epirubicina

-          Idarubicina

      Alte antrachinone :

      Intensificatori de toxicitate :

- Ciclofosfamida

-          Mitomycina C

-          Etoposide

-          Melfalan

-          Vincristine

-          Bleomicina

      Inhibitori de toxicitate:

-          Dexrazoxane

      Interferon α

2)      Citostatice asociate cu ischemia:

-          5-Flourouracil

-          Vinblastina

-          Vincristine

-          Bleomicina

-          Cisplatin

-          Modificatori ai raspunsului biologic, cum ar fi Interleukina 2

3)      Agenti chemoterapici asociati cu hipotensiune:

-          Interleukina 2

-          Homoharringtonine

4)      Diverse chemoterapice cu cardiotoxicitate suspectata:

-          Paclitaxel ( Taxol )

-          Actinomicina D

4.1. Toxicitatea specifica a Doxorubicinei este tipic doza limitanta ca efect secundar , chiar si la pacienti cu raspuns bun antitumoral. Larg utilizata in leucemii, limfoame si cancere ale sanului sau sarcoame de parti moi, doxorubicina dezvolta in 36 % din cazuri cardiotoxicitate (117) manifestata prin modificari nespecifice ale segmentului ST T si extrasistole atriale sau ventriculare. Acestea nu par a fi legate de doza si sunt tranzitorii. Cu totul alta semnificatie o are scaderea cu mai mult de 30 % a voltajului complexului QRS , care este doza dependenta si ireversibila si predictiva pentru un risc crescut de cardiomiopatie.

Simptomele de cardiomiopatie sunt nespecifice pentru doxorubicina, apare oricand in interval de zile sau ani de la administrare , mai frecvent intre 3 4 luni , cu incidente variate 3 32 % si mortalitate ridicata 60 % (118) . Factori de risc au fost mai multi identificati : varstele extreme, radioterapia anterioara, dar cardiotoxicitatea este strict doza dependenta : mai putin de 500 mg / m² incidenta insuficientei cardiace congestive a fost sub 1 % , pe cand la doza mai mare incidenta a crescut brusc la 15 30 % (119) .

Se poate prezenta si ca o miocardopericardita, care progreseaza spre disfunctie severa cardiaca, in interval de cateva saptamani de la prima administrare a drogului.

Aceste forme de toxicitate cardiaca apar mai frecvent la varstnici sau la pacienti care au primit o doza unica, mare de Adriamycina, sunt de obicei tranzitorii si nu sunt legate de doza cumulata.

Moartea subita a fost raportata in timpul administrarii Adriamycinei , dar este extrem de rara.

O importanta clinica mult mai mare o are toxicitatea tardiva sau cronica a Doxorubicinei, cardiomiopatia lent progresiva, potential ireversibila si cu risc vital. Aceasta este legata de doza cumulata .

Clinic, disfunctia miocardica implica ventriculul stang sau ambii, leziunea histologica fiind difuza. Unul din primele semne clinice este o tahicardie de repaus, care nu exista anterior tratamentului. Tusea neproductiva si turgescenta venelor jugulare pot fi decelate precoce, iar aparitia dispneei, mai ales de repaus, semnifica un prognostic sever. Insuficienta cardiaca congestiva poate fi precipitata de stress, inclusiv supraincarcare volemica, chirurgie sau alta trauma, anestezia generala, abuzul de alcool, anemie, casexie, hipoproteinemie sau infectii.

Clinic, insuficienta cardiaca congestiva nu se deosebeste de cea de alte cauze, iar investigatia cea mai utila este monitorizarea ecografica a fractiei de ejectie .

Mecanismul cardiotoxicitatii este controversat, dar este diferit de cel antitumoral si consta in lezarea lipidelor membranare, prin intermediul speciilor reactive ale oxigenului, ceea ce afecteaza transportul transmembranar al calciului. Absenta aproape totala a catalazei si superoxiddismutazei din muschiul cardiac, duce la imposibilitatea contracararii radicalilor liberi prin mecanismele normale de epurare. Sunt din ce in ce mai multe do ca mecanismul de producere a radicalilor liberi ai oxigenului implica un complex doxorubicina fier. (120)

Au fost studiati multi produsi cu scopul de a obtine o cardioprotectie, cel mai interesant fiind un chelator de fier : dexrazoxane (Zinocard), un agent din grupul bisdiketopiperazinelor. Efectul protector asupra miocardului a fost monitorizat prin determinarea fractiei de ejectie, biopsii si semne clinice de disfunctie cardiaca (121) , dar studii mai ample ulterioare nu au confirmat entuziasmul de inceput , indicand chiar si un efect de diminuare a actiunii antitumorale (122) .

Fiziopatologia cardiotoxicitatii are la baza tot formarea de superoxid , datorita nucleului de antrachinona care trece in radicalul liber semichinona , capabil sa cedeze un electron moleculei de oxigen. Miocardul este in special susceptibil la acesti radicali liberi din cauza nivelelor scazute de antioxidanti : superoxid dismutaza .

Monitorizarea cea mai sensibila, noninvaziva a cardiomiopatiei se face prin angiografie cu radionuclid sau ecografii seriate , metoda mai putin sensibila, insa de detectare a rezervei miocardice scazute.

4.2. Daunorubicina ( Cerubidine ) : este o alta antraciclina cu o cardiotoxicitate doza limitanta folosita insa , mai ales, in scheme antileucemice. Toxicitatea acuta se manifesta prin modificari ECG mergand de la denivelari ST T , pana la tahicardie, sunt benigne si reversibile.

Un studiu amplu, retrospectiv pe 5613 pacienti a gasit o incidenta la insuficienta cardiaca congestiva de 1,5 % la doze mai mici de 600 mg / m² si de 12 % la doze de 1000 mh / m² cu mortalitate 79% dupa aparitia simptomelor (123)

4.3. Ciclofosfamida in doze foarte mari (120 240 mg / m² ) se foloseste in terapia unor tumori solide sau pentru aplazia maduvei osoase in vederea transtului medular. Aceste doze s-au asociat cu pericardita si chiar tamponada cardiaca in 33 % din cazuri.

Un numar mai mic de cazuri au dezvoltat miocardita hemoragica cu simptome de insuficienta cardiaca congestiva , sau, mai rar, necroza miocardica letala, in interval de doua saptamani de la administrarea ciclofosfamidei (124)

4.4 5-Fluorouracilul induce ischemie miocardica si infarct miocardic in orice moment intre 3 ore si 1 saptamana de la administrare. Incidenta este scazuta (1,1% ) in absenta unei patologii cardiace subiacente si creste la 4,5% cand exista boala coronariana (125) .

Etiologia ischemiei este neclara. Jumatate dintre pacientii cu angina nu prezentau semne de afectare coronariana la cateterismul cardiac sugerand spasmul coronarian drept mecanism, insa raspunsul la blocantii de calciu a fost inconstant. 17% dintre acesti pacienti au evoluat, totusi, spre infarct miocardic (126).

4.5 Alcaloizii de vinca , Vincristine si Vinblastine sunt asociati cu ischemie coronariana, incluzand vasospasm, angina si infarct miocardic

4. Complicatii neurologice

 

Neurotoxicitatea terapiei antineoplazice nu este neobisnuita, si nici o parte a sistemului nervos nu este imuna la potentiala afectare, aceasta fiind datorata fie lezarii directe, de catre agentul chimioterapic neurotoxic, fie indirecta, cum este meningita complicatie a imunosupresiei post chimioterapie.

Sistemul nervos central si periferic sunt protejate impotriva efectelor neurotoxice ale chimioterapicelor pentru ca:

         Toxicitatea doza limitanta a multor agenti citostatici este data de efecte asupra tesuturilor cu crestere rapida : maduva osoasa si tractul gastro-intestinal si apare la doze sub cele care afecteaza tesutul nervos, care are o crestere lenta.

         Cele mai multe chimioterapice sunt solubile in apa si au molecule relativ mari, ceea ce le face imposibila traversarea barierei hematoencefalice, daca aceasta este intacta.

         Toxicitatea neurologica semnificativa, exclude agentul chimioterapic de la o folosire larga.

Noile modalitati terapeutice insa, au facut sa creasca neurotoxicitatea clinica acceptata, datorita anumitor factori:

• Unii noi agenti citostatici sunt atat de eficienti in tratamentul anumitor cancere, incat neurotoxicitatea asociata este considerata acceptabila (cisplatinul, paclitaxelul ).
• Schemele terapeutice complexe au neurotoxicitate crescuta prin efecte aditive sau sinergice.
• Terapiile multimodale, care combina chimioterapia cu radioterapia si imunoterapia pot creste neurotoxicitatea (metotrexatul + radioterapia craniului) .
• Metodele noi de administrare a drogurilor cresc neurotoxicitatea : high dose therapy + transt de maduva osoasa sau high dose + GM-CSF ca si administrarea directa a drogurilor intracranian, intracarotidian, prin deschiderea osmotica a barierei hemato-encefalice, sau direct intracranian-intratumoral.
• Noii agenti chimioterapici, care in fazele primare ale trialurilor nu aveau, se dovedesc ulterior neurotoxici.
• Unele droguri sunt selectate special pentru ca au neurotoxicitate si traverseaza bariera hemato-encefalica (spirohidantoin- , fludarabine) (127)

Agentii chimioterapici pot determina sindroame neurologice, care se grupeaza in :

      Encefalopatii :

- Asparaginaza

-          Carmustina (in high-doses, I.A)

-          Cisplatin

-          CST

-          Citarabina ( HD, IT)

-          Fludarabina (HD)

-          5-Fluorouracil

-          Etoposid (HD)

-          Ifosfamide

-          Interferon

-          Interleukina 2

-          Methotrexate (HD, IA, IT)

-          Procarbazine

-          Acid retinoic

-          Tamoxifen

-          Thiotepa (HD)

-          Vincristine

      Disfunctii cerebeloase :

-          Citarabina (HD)

-          5-Fluorouracil

      Mielopatii:

-          Citarabina ( IT )

-          Methotrexat ( IT )

-          Thiotepa ( IT )

-          Vincristine ( IT )

      Neuropatii periferice (miopatii) :

-          Cisplatin

-          CST

-          Citarabina

-          Docetaxel

-          Etoposide

-          Paclitaxel

-          Procarbazina

-          Suramin

-          Vincristina

-          Vinorelbina

Evaluarea statusului neurologic ramane o parte importanta a evaluarii preoperatorii a oricarui pacient oncologic, indiferent de regimul terapeutic primit, tocmai pentru a ghida managementul intra si postoperator (128).

Dintre agentii chimioterapici cei mai implicati in neurotoxicitatea pacientilor care beneficiaza si de secvente chirurgicale de tratament sunt:

5.1. Methotrexatul are o neurotoxicitate diferita in functie de calea de administrare. Este un agent citostatic larg folosit in terapia choriocarcinomului, a carcinoamelor epidermale ale capului si gatului, a limfoamelor, cancerului pulmonar, in tratamentul de intretinere al leucemiilor la copii (sistemic sau intratecal) si in high-dose cu ajutorul leucovorinului in sarcoamele osteogenice si limfomul primar al SNC.

Administrat oral sau intravenos , in doze uzuale are o neurotoxicitate redusa. High-dose utilizata intravenos (mai mult de 1g/m² ) este urmata ocazional de o encefalopatie acuta , manifestata prin : convulsii, confuzie, hemipareza sau coma, care este tranzitorie si reversibila. Apare dupa mai multe serii de high-dose methotrexat si nu recidiveaza la urmatoarele (129) . Dupa mai multe doze mari si mai ales cu radioterapie craniana asociata, creste riscul aparitiei unei leucoencefalopatii progresive, caracterizata clinic prin declin progresiv de intelect si personalitate, dementa, hemipareza si uneori convulsii. Histopatologic este vorba de atrofie corticala, necroza cerebrala si microangiopatie mineralizanta, pentru care nu este cunoscut nici un tratament pana in prezent (130).

Administrat intratecal ( IT ) fie prin punctie lombara sau intraventricular printr-un rezervor Ommaya, methotrexatul poate determina simptome acute de iritatie meningeala, in interval de ore de la administrare la mai mult de 60% din pacienti provocand o meningita chimica manifestata prin febra, cefalee, redoare a cefei si letargie care pot persista 12 72 ore dupa injectare ca si leucocitoza de la nivelul LCR. Mult mai rar poate apare o paraplegie pemanenta sau tranzitorie, cu debut rapid dupa injectarea IT si cu rezolutie in 2-5 luni (131) .

Paraplegie similara s-a raportat si dupa administrarea IT a cytosine-arabinosidei ( Ara-C ) (132) .

Toxicitatea cronica a MTX include sindroame de encefalopatie care apar atat dupa administrarea intravenoasa, cat si intratecala , pot fi tranzitorii sau permanente, iar frecventa lor creste exponential daca se asociaza radioterapia craniana sau Arac-C. Tabloul clinic se dezvolta insidios , cel mai devreme la cateva saptamani, cel mai tarziu la doua luni dupa tratament, simptomele principale fiind confusia, somnolenta, ataxia si tremorul. Pot apare si semne clinice focale incluzand tetrapareza, tulburari de vorbire, crize comitiale.

Leucoencefalopatia la MTX poate fi letala, dar majoritatea pacientilor supravietuiesc luni sau ani cu deficite neurologice cronice.

Mecanismul histopatologic pare a fi o toxicitate directa a drogului, care se regaseste in concentratii crescute in LCR, asupra tesutului nervos, cu producerea demielinizarii.

5.2 Alcaloizii de vinca

Neurotoxicitatea Vincristinei este cea mai frecventa si a Vinblastinei si Vindesinei este doza limitanta.

Semnul clinic cel mai precoce este pierderea reflexului achilian. Paresteziile apar mai tarziu, de obicei la palme si te , la aproximativ 57%din pacienti.

Daca se continua administrarea drogului, neurotoxicitatea progreseaza spre slabiciune musculara, tulburari senzoriale si chiar tetrapareza, tulburarile fiind simetrice si legate de doze. Paresteziile dispar treptat dupa intreruperea chimioterapicului, iar simptomele principale pot persista luni de zile sau rezolutia sa devina incompleta.

Parezele de nervi cranieni pot apare in cadrul neurotoxicitatii alcaloizilor aproximativ la 10% din pacienti , pareza de nerv laringian recurent fiind cea mai frecventa si cu implicatii in anestezie. De asemeni apar si pareze ale nervilor faciali bilateral, oculomotori, fiind uneori primele semne a toxicitatii agentilor citotoxici. Din fericire, sunt leziuni tranzitorii, care dispar dupa oprirea tratamentului.

Neuropatia sistemului nervos vegetativ a fost descrisa la peste 40% din pacienti dintr-un studiu amplu (133) avand ca manifestari clinice : ileus paralitic, atonia cii urinare, hipotensiune ortostatica.

S-au descris si convulsii, mai ales la copii, aparuta prin hiponatremia indusa de un sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic, datorita neurotoxicitatii la nivelul glandei hipofize.

Histopatologic este vorba de o degenerare axonala prin inhibarea formarii microtubulilor la nivelul fusului mitotic , microtubuli care functioneaza si in axoplasma.

5.3. L-Asparaginaza

Encefalopatia este principala manifestare a neurotoxicitatii si apare la 30 60% din pacienti, este doza determinata si adultii sunt mai susceptibili decat copin. Simptomele usoare sunt: confuzia si somnolenta, in general bine tolerate si care nu presupun intreruperea tratamentului. Cele mai severe: stuporul sau coma se recupereaza la cateva zile de la intreruperea administrarii.

O neurotoxicitate mai rara (aproximativ 10% ) din cazuri este o encefalopatie intarziata, cu debut dupa o saptamana de la tratament si care persista cateva saptamani.

Sindromul acut este mai mult manifestarea clinica a acumularii de metaboliti. L-glutamatul si amoniacul rezultati din hidroliza amino-acidului L-asparagina de catre citostatic.(134)

Forma tardiva poate fi rezultatul depletiei de L-asparagina, iar administrarea aminoacidului a demonstrat ameliorari clinice (135).

5.4. Procarbazina administrata la inceput ca inhibitor de monoamin-oxidaza ( IMAO ), s-a dovedit ulterior activa ca agent antineoplazic in limfomul Hodgkin si anumite tumori cerebrale, prin blocarea sintezei ADN-ului.

Neurotoxicitatea cea mai frecventa se manifesta ca depresie SNC, la aproximativ 30% din pacienti, simptomele mergand de la somnolenta la confuzie, agitatie si stupor. Potenteaza efectele sedative ale fenotiazinelor administrate pentru controlul gretei si a varsaturilor, frecvent asociate tratamentului cu procarbazina.

In 1020% din cazuri poate determina o neuropatie periferica, manifestata prin parestezii la nivelul extremitatilor si mialgii la nivelul musculaturii proximale. Simptomele sunt reversibile, iar mialgiile dispar chiar daca tratamentul continua.

Hipotensiunea ortostatica este tributara inhibarii MAO, iar hipertensiunea profunda asociata administrarii de agenti simpatomimetici indirecti este similara cu cea determinata de toti inhibitorii de MAO.

5.5. Sarurile de platina

Neurotoxicitatea cea mai frecventa este ototoxicitatea, tinitusul aparand la 9% din pacienti si fiind reversibil. Pierderea simptomatica a auzului este mai rara ( 6% ), iar anomalii ale auzului la examinare audiometrica apar la 24 50% din pacienti.

Neuropatia periferica asociata sarurilor de platina imbraca forma unei neuropatii senzoriale primare cu distributie in ciorap si manusa. Semnele clinice sunt paresteziile, pierderea perceptiei vibratiilor si a simtului pozitiei.

Neuropatia motorie este mai putin caracteristica fiind raportate cazuri de ataxie, la aproximativ 4% din pacientii testati si fiind reversibila si doza-dependenta.(136)

5.6. 5 Fluorouracilul

Este un agent folosit singur in adenocarcinoamele rectului si colonului, sau in combinatii pentru carcinoamele sanului, stomacului, pancreasului si ficatului.

Neurotoxicitatea se manifesta ca o disfunctie cerebeloasa acuta, caracterizata prin instalarea rapida a unei ataxii, cu incoordonare a membrelor inferioare in mers, disartrie si nistagmus, cu diplopie ocazionala.

S-a raportat si o encefalopatie difuza cu cefalee, confuzie, dezorientare, letargie si convulsii.

Neuropatia periferica este rara.

Neurotoxicitatea este potentata de administrarea concomitenta de α-interferon, cisplatin, acid folinoic.

In asocierea cu levamisol, 5-FU poate dezvolta o leucoencefalopatie inflamatorie asemanatoare cu scleroza multipla, dar care se rezolva odata cu intreruperea citostaticului si corticoterapie.

5.7. Modificatori ale raspunsului biologic

Acestia reprezinta o categorie de produsi naturali care in doze fiziologice controleaza sau modifica raspunsurile biologice in plina sanatate si in boala, inclusiv imunitatea, diferentierea celulelor sanguine, proliferarea si activarea, ca si raspunsul la febra si infectie. Modificatorii raspunsului biologic aflati in curs de utilizare clinica sau de experiment sunt : interferonii ( a, b, γ) interleukina -2, TNF si factorii de stimulare ai coloniilor eritropoetina, G-CSF si GM-CSF, cei mai multi produsi prin ADN-recombinat. Acestia sunt folositi in high-dose , cu cateva ordine de marime mai mari decat dosele fiziologice(137)

.

5.7.1. Interferonul este folosit in tratamentul unor leucemii ( cea cu celule paroase) si a mai fost utilizat in mielomul multiplu, limfom, melanom, carcinomul renal, tumori cerebrale, AIDS.

Toxicitatea sistemica obisnuita cuprinde: febra, frisoane, greata, oboseala, stare de rau, anorexia, mialgii, mielosupresie si ocazional hepatotoxicitate, care sunt dependente de doze si de schema de asociere.

Neurotoxicitatea apare la 1/3 din pacienti , dar este severa la mai putin de 10% . O toxicitate acuta si reversibila, in general, apare numai la doze mari, sub forma de cefalee si encefalopatie (confuzie, letargie, halucinatii, rar convulsii).

Neurotoxicitatea tardiva, cronica, progresiva se manifesta fie ca tulburari neuropsihiatrice (depresie, anxietate, halucinatii), fie ca pierderi de memorie, tulburari vizuale si de perceptie si parkinsoniene.(138)

5.7.2. Interleukina 2 administrata singura sau impreuna cu celule killer limfokin-activate ( LAK cells), limfocite infiltrante in tumora (TILs) sau alti agenti, actioneaza in principal prin activarea sistemului imun, desi pare ca are si activitate citotoxica.

Toxicitatea sistemica este extensiva, adesea severa, putand necesita tratament de terapie intensiva si constand din: febra, frisoane, stare de rau general, oboseala, anorexie, diaree, greata si varsaturi, mielosupresie, sindrom de pierdere capilara (CLS = edem pulmonar, hipotensiune si retentie de fluide), insuficienta renala, tulburari de ritm cardiac, electrolitice, flebite superficiale si infectii ale pielii la locul de punctie venoasa.

Neurotoxicitatea depinde si ea de doza si schema terapeutica: cefaleea, agitatia si encefalopatia medie fiind comune. Forma mai severa prezinta: delir, dezorientare, convulsii si coma, inclusiv deficite neurologice focale tranzitorii. Simptomele neurologice pot fi intarziate cateva zile de la inceputul terapiei si pot dura mai mult de o saptamana de la terminarea ei.

5.8. Ifosfamida este un analog al ciclofosfamidei, larg folosita in sarcoame, carcinoame ale cii urinare, col uterin, testicol, plaman si tumori cerebrale.

Neurotoxicitatea determina: encefalopatie, convulsii, disfunctii cerebeloase, parkinsoniene si alte fenomene extrapiramidale, delirium si uneori coma, fiind un efect limitant al dozei, care apare la peste 30% din pacienti. Debutul neurotoxicitatii este in primele 24 ore de la inceputul perfuziei, dar poate apare si dupa cateva zile, disparand, in mod obisnuit, dupa 3-4 zile, dar simptome persistente timp indelungat sau chiar decese au fost raportate (139).

Fenomenele de encefalopatie pot fi ameliorate de diazepam sau albastru de metilen (140).

Factori agravanti sunt multipli: doza crescuta (mai mult de 5g/m²/zi ), infuzia rapida, hipoalbuminemia, hipocalcemia, tratamentul cu fenobarbital concomitent.

5.9. Paclitaxelul si docetaxelul sunt chimioterapice utile in carcinoamele ovariene, mamare, plaman, ale capului si gatului, cii urinare si testicul.

Neurotoxicitatea poate fi limitanta a dozei si se manifesta ca o polineuropatie senzoriala distala, simetrica, ce determina pierderea sensibilitatii atat a fibrelor nervoase groase (proprioceptive si pentru vibratii) cat si a fibrelor subtiri (intepaturi si temperatura) (141)

Senzatia de mancarime la nivelul extremitatilor poate fi principala manifestare a neuropatiei senzitive periferice.

Neuropatia este doza-dependenta, individuala, aparand la peste 60% din pacientele cu cancer al sanului tratate cu high-dose (mai mult de 250 mg/m² ), dar mult mai rara la doze conventionale (135 175 mg/m² ). Este probabil si doza cumulata dependenta (142).

Docetaxelul produce o neurotoxicitate asemanatoare , o neuropatie periferica senzitivo-motorie, care este doza-dependenta si severa la doze mari (143).

5.10. Suramina este o polisulfonat-naftiluree, activa in cancerul de prostata refractar la terapia hormonala si se afla in investigatii in terapia limfomului Hodgkin, cancerului de suprarenala si SIDA.

Toxicitatea sistemica include coagulopatii, insuficienta suprarenaliana si stare de rau, insa limitanta a dozei este neurotoxicitatea. Aceasta imbraca forma unei polineuropatii senzitivo-motorii demielinizante, asemanatoare cu forma acuta a sindromului Guillain-Barre, caracterizata prin: paralizie flasca severa areflexiva, implicand musculatura proximala si distala, uneori cu implicare respiratorie si bulbara, necesitand ventilatie mecanica. Este reversibila cu suport adecvat de terapie intensiva si e corelata cu doza (144).

6 Complicatii gastro-intestinale

Disfunctiile gastro-intestinale la pacientii care au primit tratament policitostatic preoperator, induc malnutritie, dezechilibre volemice si hidroelectrolitice, accelerarea scaderii ponderale si exacerbeaza riscul infectiilor severe atat prin deschiderea unor surse intestinale, cat si prin scaderea imunitatii.

6.1 Greata si varsaturile

Cele mai des raportate ca efecte secundare de catre pacienti sunt greata si varsaturile, acestea putand constitui motiv de limitare a dozei care ar putea fi tratamentul de salvare a vietii. In caz de tratament paleativ pentru o boala incurabila, acestea produc tulburari electrolitice si de nutritie care scad supravietuirea.

Cei mai expusi riscului de greata si varsaturi severe sunt femeile, tinerii si pacientii care nu au consumat alcool.

Chimioterapicele care sunt cele mai emetogene nu sunt, de obicei, cele care produc si sindroamele inflamatorii ale mucoaselor tubului digestiv.

TABEL 6.1.: Chimioterapice emetogene in ordinea descrescatoare a emezei produse: (145)

• Cisplatin
• Dacarbazina
• Dactinomicina
• Ciclofosfamida
• Lomustin
• Carboplatin
• Doxombicin
• Daunorubicin
• Citarabine
• Procarbazine
• Etoposide
• Mitromicina
• Methotrexate
• Fluorouracil
• Hidroxiureea
• Bleomicina
• Vinblastina
• Vincristina
• Clorambucil

Medicatia antiemetica se adreseaza zonelor si mediatorilor cerebrali ai centrilor vomei: formatiunea reticulara laterala a maduvei, aria postrema din maduva, nucleul vagului, sistemul vestibular si centrii corticali. Neurotransmitatorii zonei trigger chemoreceptoare sunt dependenti de receptorii histaminei-l, dopaminei-2, si tip-3 serotoninici.

Blocarea receptorilor H1 si D2 prin fenotiazina, metoclopramid si butirofenone este utila pentru simptomele date de chimioterapicele slab si moderat emetogene. Antagonistii serotoninergici ( ondansetron, granisetron ) asociati cu corticosteroizi sintetici puternici (dexametazona) sunt destul de eficienti in regimurile moderat si inalt emetogene, dar pot fi si ei asociati cu canabinoide ( nabilone ) si benzodiazepine ( lorazepam, alprazolam) pentru limitarea impulsurilor la nivelul sistemului limbic si centrilor corticali. Disforia limiteaza insa utilizarea canabinoizilor (marihuana) , iar depresia respiratorie pe cea a benzodiazepinelor (146).

Sindromul tardiv de greata si varsaturi care apare dupa 24 ore de la administrare este si mai greu de controlat.

Mai este descris alt sindrom, de anticipare a gretei si varsaturilor, declansat de ambianta spitalului, sunete sau mirosuri asociate cu seriile de chimioterapie, care poate fi prevenit mai ales prin terapia energica a gretei si varsaturilor de la prima serie de citostatice si administrarea midazolamului pentru efectul amnestic (147).

6.2. Inflamatiile mucoaselor:

Chimioterapicele din clasa antimetabolitilor, antibioticelor si alcaloizii de vinca sunt cele mai des implicate in efectele toxice la nivelul tractului digestiv: inflamatii, eroziuni, ulceratii, dar oricare dintre agentii citotoxici poate provoca oprirea multiplicarii si moartea celulelor din mucoase si pierderea functiilor epiteliilor.

Mucozita oro-faringiana, mergand de la eritem dureros, la ulceratii, impiedica ingestia si creste riscul infectiilor sistemice, aceasta fiind un cumul al mai multor factori de risc si nu numai citostaticele : radioterapia concomitenta, infectiile orale/dentare preexistente, tehnica defectoasa de igiena orala, candidoza, boala periodontala, infectii cu citomegalo si herpesvirusuri.

Mucozita oro-faringiana, ca si cea esofagiana si gastrica raspunde la tratamentul cu sucralfat, antireceptori H2 si inhibitori ai pompei de protoni, remisiunea venind odata cu refacerea numarului de leucocite, de obicei dupa 7-l0 zile.(148).

Boala de reflux gastro-esofagian ( GERD ), ca si esofagita cronica Barrett constituie factor de risc pentru mucozite severe esofagiene, fiind agravate de varsaturile generate de toti agentii citostatici.

Inflamatia severa gastro-duodenala indusa de administrarea chimioterapicelor in artera hepatica pentru carcinoamele hepatice (5-FU, MMC sau MTX) raspunde si ea la terapia cu antiacide, antagonisti de receptori histaminici sau inhibitori ai pompei de proton. De asemeni trebuie proscrise consumul de: alcool, cafea, tutun, alimente grase si toate alimentele care genereaza simptome gastrice.

Intestinul subtire este frecvent afectat, prin pierderea functiei normale de reabsorbtie a celor aproximativ 7 l de lichid intestinal + electroliti secretati pe 24 de ore, putand determina diaree severa, chiar cu risc vital. Aceasta se poate asocia cu febra, sangerare, dureri periombilicale, simptome de ocluzie intestinala, fiind mai severe la pacientii cu rezectii gastrice sau intestinale sau la varstnici (149) .

Terapia consta in reechilibrare hidro-electrolitica, parenterala, opiacee de tipul codeinei si octeotride (analog de somatostatin) sau loperamid (150).

Tiphlita inflamatia localizata a cecului, cu invazie bacteriana de la nivelul colonului, apare la peste 10% din pacientii cu neutropenie si enterocolita, febrila. Durerea abdominala este situata in fosa iliaca dreapta, mimand apendicita acuta sau abcesul diverticular (151).

O forma mai severa de colita ulcerativa este megacolonul toxic , caracterizat printr-un diametru de peste 7cm pe radiografia simpla abdominala al colonului, in prezenta febrei (peste 38,5 ^oC ), dureri, sensibilitate la palparea abdomenului, mai mult de 10 scaune/zi, cu sange in fecale si semne de toxicitate sistemica, sau colita fulminanta. Colita fulminanta a fost asociata cu o multime de germeni patogeni: Sallmonella, Schigella, Campylobacter, Clostridium difficile si poate fi precipitata de opiacee, antibiotice, bariul pentru examenul radiologic, tulburari metabolice sau colonoscopia la pacientii cu inflamatii colonice anterioare (152). Diagnosticul si prognosticul este dat nu de diametrul colonului, ci de toxicitatea sistemica si de penetrarea celulelor inflamatorii in musculara colonului, ceea ce impiedica peristaltica normala, in timp ce digestia bacteriana a continutului intestinal produce CO₂, care alaturi de azotul inghitit, destinde intestinul paralizat.

Terapia presupune aspiratia nazo-gastrica, repaus intestinal, hiperalimentare parenterala, repletia hidro-electrolitica, in special pentru potasiu, fosfati, calciu si magneziu, antibioterapie cu spectru larg, inclusiv pe germeni anaerobi, dar, in mod special, consultul chirurgical (153). Examinarea repetata de catre acelasi chirurg, alaturi de radiografii simple, repetate, dar mai ales, ecografii abdominale de mare sensibilitate si specificitate, sunt necesare pentru monitorizarea tratamentului, deoarece corticoterapia poate influenta raspunsul obisnuit la iritatia peritoneala si poate masca o perforatie.

Enterocolita bacteriana amoebica si pseudomembranoasa pot fi excluse prin examenul bacteriologic al fecalelor.

Pacientii care, in 2-3 zile, nu reusesc sa prezinte o ameliorare, cu sau fara cresteri ale diametrului colonului, au risc foarte mare de perforatie, sepsis si existus (154).

7. Complicatii hepatice

Hepatotoxicitatea la pacientii polichimiotratati poate avea mai multe cauze: boli hepatice preexistente, chimioterapice care genereaza afectare hepatica sau ca rezultat al neoplaziei si imunosupresiei.

Multe chimioterapice au hepatotoxicitate greu de diferentiat de o hepatita nespecifica, de metastazele hepatice sau de hepatitele virale.

Cativa agenti citotoxici au o toxicitate hepatica mai specifica, identificabila (155).

BCNU (carmustine)

CCNU (lomustine) cresc nivelul enzimelor hepatice

Streptozocine

Methotrexatul fibroza, ciroza

6-Mercaptopurina colestaza, necroza

Apatioprina colestaza, necroza

Citozin-arabinozina creste nivelul enzimelor

Mithramicina necroza acuta

L-asparaginaza transformare grasa

Majoritatea reactiilor de hepatotoxicitate date de chimioterapice au la baza mecanisme de hipersensibilizare sau metabolism idiosincrazic al gazdei (156) .

Factorii de risc sunt multipli, practic orice pacient avand expuneri anterioare la hepatotoxine: tratamente anterioare nu neaparat antineoplazice, alcool, substante chimice, transfuzii, afectiuni coexistente, infectii datorate imunodepresiei care induc hepatite virale, fungice.

Evaluarea functiei hepatice este obligatorie, unele teste fiind specifice anumitor deficiente, astfel:

• Bilirubina serica secretia biliara
• Albumina serica sinteza proteica
• Metabolisme intermediare uree sanguina, amoniul
• Protrombina, fibrinogenul factorii de coagulare
• Feritina, ceruloplasmina, glicemia capacitatea de stocare a fierului, cuprului, glicogenului

Exista forme de neoplazii insotite de colestaza, in absenta invaziei sau metastazarii propriu- zise :

• Carcinoamele renale
• Carcinomul tiroidian
• Sarcomul renal
• Boala Hodgkin
• Limfomul non-Hodgkin
• Carcinoamele gastrointestinale
• Cancerul prostatei
• Schwannomul

Imunosupresia drog-indusa poate determina o crestere a activitatii virale in hepatitele virale B si C, cu viremii si hepatite severe (157).

Boala veno-ocluziva hepatica, ca si cea pulmonara se prezinta ca o ingustare progresiva netrombotica a venelor mici prin pierderea tesutului conjunctiv de sustinere. Apare necroza hepatocitelor din ariile centrolobulare. Diagnosticul se pune pe baze clinice, biopsia hepatica, avand o rata ridicata de rezultate fals-negative. Incidenta bolii a crescut datorita tehnicilor de high-dose de chimioterapie aplicata, in special in vederea transtului medular, apropiindu-se de 20% in majoritatea studiilor indiferent daca transtele sunt autologe sau allogenice. Mortalitatea se situeaza intre 7-50% (158).

Tabloul clinic cuprinde: icterul, hepatomegalia sau durere in hipocondrul drept, ascita sau castig in greutate inexplicabil, doua dintre semnele clinice fiind considerate suficiente pentru diagnostic. Trebuiesc insa excluse celelalte cauze de afectare hepatica, infectii virale, fungice, bacteriene.

Drogurile citostatice cele mai implicate sunt : agentii alchilanti (ciclofosfamida), BCNU, CCNU, busulfanul, mitomicina C, mai ales in dozele folosite pentru BHT, dar si antimetabolitii, inclusiv 6-mercatopurina, ARA-C, azatioprina si 6-thioguanina, la doze uzuale.

Tratamentul consta in restrictia de sodiu, diuretice, mai ales de tip spironolactona si masuri de pastrare a presiunii oncotice a plasmei prin plasma expanderi. Sunt pacienti cu volum efectiv circulant scazut, care necesita monitorizare invaziva prin cateter venos central si cateter arterial pulmonar pentru monitorizarea presiunilor de umplere in perioada perioperatorie, iar anestezicele cu metabolizare hepatica sunt contraindicate sau utilizate cu mare precautie.

8. Complicatii renale

Toxicitatea renala este un efect secundar major, generat de cativa agenti chimioterapici, din care cel mai frecvent utilizat este cisplatinul.

Cisplatinul face parte din schemele polichimioterapice ale cancerelor ovariene, testiculare, ale cii urinare si capului si gatului. Toxicitatea lui renala este doza-limitanta si debuteaza devreme la 3-5 zile dupa administrare sub forma scaderii filtrarii glomerulare si a unei necroze tubulare acute, care poate progresa spre insuficienta renala acuta rezolvabila prin hemodializa.

Paralel cu cresterea nivelelor plasmatice ale ureei si creatininei, a uricemiei, are loc o proteinurie si o pierdere la magneziu la peste 50% din pacientii cu afectare renala.

Implicatiile anestezice privesc atat tulburarile de volemie, hidratare si electrolitice, dar si aritmiile cardiace induse de hipomagneziemie ca si prelungirea blocului neuro-muscular.

Methotrexatul se asociaza in 10% din cazuri cu nefrotoxicitate, insuficienta renala fiind prevenita prin hidratare si alcalinizarea urinii

9. Complicatii vasculare

Trombozele venoase, mai ales cele recurente, sunt descrise de foarte mult timp, ca evenimente relevante sau acompaniind neoplaziile (159).

S-au descris in ultimele decenii o serie de sindroame vasculare cu etiopatogenie inca neprecizata, dar care sunt manifestari ale toxicitatii vasculare a agentilor citostatici sau hormonoterapiei antineoplazice (160).

Corelarea sindroamelor vasculare cu anumite citostatice, mai frecvent implicate in determinarea fiecaruia, a fost facuta de Doll si Jarbro astfel:

TABEL

COMPLICATIA	CITOSTATICELE
> Boala veno-ocluziva pulmonara	- Bleomicina - Mitomicina - BCNU
> Boala hepatica veno-ocluziva	- Ciclofosfamida + BCNU + Cisplatin - Ciclofosfamida + busulfan - Ciclofosfamida + RT totala - Ciclofosfamida + high-dose citozin-arabinozida - Dacarbazine - Etoposid etc.
> Sindromul Budd-Chiari	- Dacarbazina - Methotrexate - Citozine-arabinozida - 6-Thioguanina
> Sindromul Raynaud	- Cisplatin - Bleomicina - Bleomicina + alcaloizii de vinca + Cisplatin + Doxorubicina
> Ischemie sau infarct miocardic	- alcaloizii de vinca - Vinblastin + Bleomicina - Cisplatin + Bleomicin + Vinblastine - Etoposide - 5 FU
> Microangiopatia trombotica	- Mitromicina - Cisplatin - Carboplatin - Chimioterapie bazata pe Bleomicina
> Tromboze si BTE	- Ciclofosfamida +/- methotrexate +/- 5-FU +/- Vincristine, prednison, Doxorubicine, tamoxifen - Paclitaxel
> Hipotensiune	- Etoposide - Dacarbazine - Vincristine - BCNU
> Hipertensiune	- Cisplatin - Cisplatine, Vinblastine, Bleomicine - Mitomicina - Procarbazina
> Eritem acral	- Citozine-arabinozida - Hidroxiureea - 5-FU, Doxorubicina - Methotrexate - Mercaptoprina - Etoposide
> Vasculita leucocitoclastica	- Hidroxiureea - Busulfan - Methotrexate
> Toxicitate la nivelul retinei	- BCNU (perfuzia carotidiana) - Cisplatin (perfuzia carotidiana) - Carboplatin

Mecanismele patologice implicate sunt multiple:

      Lezarea celulelor endoteliale, capilare si arteriolele mici, directa de catre drog sau metabolitii sai ( bleomicina (161) );

      Anomalii ale factorului von Willebrand sau ale activitatii sale;

      Cresteri ale activitatii enzimei de conversie a angiotensinei si endotelinei;

      Perturbari ale factorilor de coagulare sau de activare a trombocitelor;

      Anomalii ale retelei de citokine : TNFα => inhiba trombomodulina, PGE₁ si PGE₂ si proteina S si stimuleaza moleculele de adeziune celulara si factorul de crestere trombocitar, producand un status procoagulant.

      Hipomagneziemia, care apare la 75-87% din pacientii tratati cu cisplatin, induce tulburari vasospatice.

      Anomalii ale sistemului nervos simpatic prin neuropatia cu cresterea tonusului α-adrenergic si spasm arterial.

10. Transtul medular si anestezia

Maduva osoasa transtata poate fi autologa sau allogenica. Transtul de maduva osoasa allogenica (BMT) este acum o terapie pusa la punct pentru neoplazii selectate si anumite afectiuni genetice, fiind indicata atunci cand este necesara ablatia totala a maduvei afectate pentru a vindeca pacientul care o primeste = recipientul. Reconstituirea sistemului hematopeetic si a celui imun se face cu maduva osoasa de la un donor compatibil HLA (human leukocyte antigen) .

Transtul de maduva autologa este utilizat pentru anumite tumori solide si hemopatii maligne. Aceste afectiuni necesita doze foarte mari de citostatice, care induc mielosupresie severa si prelungita, iar recoltarea in prealabil a maduvei si infuzarea maduvei osoase autologe salvate permite o recuperare mai rapida a sistemului hematopoetic. Maduva recoltata poate fi si ea tratata in vitro antineoplazic.

Anestezia este implicata in doua etape la acesti pacienti, anestezia pentru recoltarea maduvei osoase si ingrijirea perioperatorie a pacientilor care deja au primit maduva autologa sau allogenica.

10.1. Anestezia pentru recoltarea maduvei osoase:

In cazul recoltarii maduvei allogenice donorul este, de obicei, un pacient tanar si sanatos. Volumul maduvei recoltate este dictat de marimea receptorului, in mod uzual fiind de 10 ml /kg greutate ideala a receptorului. Volumul de maduva recoltat este monitorizat si inlocuit cu solutii cristaloide sau transfuzii la fel ca si sangele pierdut. Managementul volemic este critic la donatorii, mai ales copii, atunci cand volumul recoltat poate atinge si 1/3 din volumul lor sanguin (162).

Receptorii de transt medular allogenic primesc doze mari de citostatice si/sau iradiere totala corporala inaintea transtului pentru a preveni respingerea grefei, pentru a creea spatii in maduva si pentru eradicarea sau reducerea hemopatiei maligne. Maduva donatorului este recoltata dupa ce receptorul a primit o saptamana chimioterapie , iar maduva este administrata in aceeasi zi , inghetarea fiind contraindicata. Maduva recoltata poate fi si ea procesata pentru a obtine o depletie a celulelor T, astfel micsorandu-se riscul aparitiei bolii gazda-contra-grefa.

In general, maduva allogenica reface hematopoeza si leucocitele, eritrocitele si trombocitele mai rapid decat maduva autologa, ea furnizand si un nou sistem imun (163).

Pacientii care primesc transt medular cu maduva autologa necesita un management anestezic si mai individualizat, fiind de obicei varstnici, cu patologie acuta sau cronica asociata, legata sau nu de neoplazie. Repletia volemica si transfuzarea volumului medular, ca si a sangelui pierdut se face strict, dupa un protocol stabilit cu intreaga echipa de transt.

Obisnuit, recoltarea maduvei incepe prin aspirarea din creasta iliaca anterioara, cu pacientul in pozitie decliva, cu fata in sus, iar cand cantitatea de maduva obtinuta scade, pacientul este intors cu fata in jos, si procedura se repeta din creasta iliaca posterioara. Sunt necesare aproximativ 300 de aspiratii printr-o multime de incizii, fiind indicata atat anestezia generala cat si cea regionala.

Dintre anestezice, doar protoxidul de azot este controversat, deoarece inhiba metionin-sintetaza, putand induce o hematopoeza megaloblastica, in functie de durata procedurii (peste 2 ore), de doza anestezicului, dar si asocierea cu Methotrexat, deficiente de folati sau vitamina B₁₂

10.2. Anestezia la receptorii de transt medular

Complicatiile dupa transtul de maduva hematopoetica , atat cele acute cat si cele cronice, pot avea implicatii in conduita anestezica la pacientii receptori. (164) Sechelele depind de :

                  Regimul terapeutic utilizat pentru ablatia maduvei (radioterapie totala a organismului si/sau doze inalte de chimioterapie)

                  De severitatea bolii de rejet : gazda contra grefa

                  Intervalul de timp scurs de la transt

Mortalitatea in primele 100 de zile dupa transt poate atinge 30% in functie de boala de baza si de varsta.

Dozele mari de chimioterapice au toxicitati specifice, pe multiple organe, iar iradierea totala poate induce hipotiroidism, identificat la aproape 50% din pacienti la 13 luni dupa transt.

Boala de rejet a grefei medulare este una din complicatiile majore , sechelele fiind disfunctii de organ severe, mai ales la nivelul plamanilor, ficatului, tractului gastrointestinal sau infectii severe, in contextul terapiei imunosupresive aplicate pentru boala de rejet.

Complicatiile acute pulmonare apar in primele trei luni dupa transt, dar si dupa 1-2 ani. Pneumonita interstitiala, rezultanta bolii gazda-contra-grefa, a radioterapiei totale sau infectiei cu citomegalovirus, poate ramane fara diagnostic etiologic la 1/3 din pacienti, avand o mortalitate de pana la 50-75% din cazuri. Pacientii necesita adesea ventilatie mecanica pentru insuficienta respiratorie cu hipoxie severa, tratamentul fiind mai ales suportiv, restrictie de fluide si steroizi imunosupresivi (ciclosporina) pentru boala de rejet.

In timpul actului chirurgical sunt necesare doze mari de steroizi.

La pacientii cu pneumonita interstiala acuta, care au supravietuit mai mult de un an dupa transt s-a descris o afectare pulmonara de tip restrictiv, cu teste pulmonare caracteristice: scaderea capacitatii vitale, a volumului pulmonar total si scaderea difuziunii CO (DLCO) si care s-a remis dupa 3-4 ani.

Din contra, pacientii care dezvolta tardiv, la 3-4 ani dupa transt, o afectare pulmonara de tip obstructiv, au teste functionale pulmonare modificate in proportie din ce in ce mai mare: VEMS si CVM, cu raport mai mic de 50%, ceea ce denota insuficienta respiratorie severa, fara sanctiune terapeutica

Agentii citotoxici reprezinta o categorie vasta de substante antineoplazice ale caror efecte secundare severe, de multe ori, asupra organelor vizate de anestezie si actul chirurgical, trebuiesc profund cunoscute si depistate preoperator.