Rolul parametrilor de stres oxidativ in monitorizarea eficientei tratamentului antibiotic la pacientii oncologici septici

MANAGEMENTUL POSTOPERATOR ROLUL PARAMETRILOR DE STRES OXIDATIV IN MONITORIZAREA EFICIENTEI TRATAMENTULUI ANTIBIOTIC LA PACIENTII ONCOLOGICI SEPTICI

1.REZUMAT

Chirurgia oncologica majora este inca asociata cu un risc mare de complicatii postoperatorii - sepsisul fiind de departe cauza cea mai frecventa de morbiditate si mortalitate postoperator.

Identificarea precoce a pacientilor cu risc de a dezvolta complicatii septice ca si instituirea rapida a tratamentului antibiotic adecvat, in interval de ore, este modalitatea certa de a diminua acest risc . asa cum spercifica si recomandarile SSC ( Survivig Sepsis Campaign).

Studiul efectuat pe un lot de 65 pacienti cu complicatii si manifestari clinice de SIRS confirmat inaintea actului operator si suspiciune de sepsis, confirma faptul ca parametrii de stres oxidativ sunt utili in monitorizarea eficientei tratamentului antibiotic administrat empiric, inaintea identificarii germenilor implicati si a sensibilitatii lor.

Acest fapt contribuie la scaderea morbiditatii si mortalitatii prin complicatii de tip septic postoperator si justifica cheltuielile mari generate de administrarea antibioticelor de tip cefalosporine de generatia lV, carbapenemi.

2.INTRODUCERE

Chirurgia oncologica majora in pofida progreselor continui ale chirurgiei, anesteziei si ingrijirilor perioperatorii, este inca marcata de sechele nedorite precum durerea, infectia, complicatiile tromboembolice, disfunctiile cerebrale, greata si varsaturile, pareza gastrointestinala, oboseala, pierderea masei musculare, vindecarea improprie a plagii chirurgicale si convalescenta prelungita. In mod evident asemenea complicatii apar in pofida maiestriei chirurgicale si anestezice si nicio tehnica sau regim medicamentos nu s-a dovedit capabil sa elimine morbiditatea si mortalitatea postoperatorie.

O trasatura comuna a pacientilor chirurgicali este o modificare extinsa a functiilor organismului, asa numitul sindrom de raspuns la stresul chirurgical ( ) Aceste tulburari functionale sunt mediate pe de o parte de modificarile neuroendocrine induse de trauma chirurgicala, pe de alta parte de cateva cascade de sisteme biologice cum sunt : citokinele, complementul, radicalii liberi ai oxigenului si azotului, metabolitii acidului arahidonic, cascada coagularii. Aceste raspunsuri, de4si fiziologice, daca sunt supraactivate sau prelungite pot initia reactii fiziopatologice daunatoare organismului. Raspunsul la stresul chirurgical mai poate prezenta exacerbari in perioada postoperatorie chiar dupa ce taruma chirurgicala a incetat. Dupa proceduri chirurgicale majore acest sindrom dureaza mai mult de 4-5 zile postoperator.

Declansarea reactiilor sistemice post-traumatice si a intregii cascade de mediatori este guvernata de raspunsul inflamator sistemic (SIRS).

Trebuie subliniat ca exista un echilibru intre mediatorii pro-si anti-inflamatori in SIRS. Mentinerea acestui echilibru face ca reactia inflamatorie sa fie benefica pana la un anumit moment. Ruperea acestui echilibru are consecinte grave la nivelul tuturor organelor si sistemelor, Simplificand foarte mult, in cele doua talere ale balantei exista:

         Pe de o parte o pleiada de mediatori care prin reactia proinflamatorie imediata au impact asupra cascadelor sistemice aflate sub guvernarea reactiei neuroendocrine la stres; acestea se pot autoagrava si duc la leziuni endoteliale secundare responsabile de MODS, MSOF

         Pe de alta parte , raspunsul compensator antiinflamator, (CARS), carev poate deveni dominant in zile, inducand imunosupresie si cresterea susceptibilitatii la infectii.

Dezechilibrul dintre raspunsul sistemic inflamator precoce (SIRS-hiperinflamatie) si raspunsul sistemic antiinflamator compensator (CARS-Hipoinflamatie)este considerat fundamenral in fiziopatologia complicatiilor postoperatorii. Practic mecanismele tanatogenezei precoce sunt reprezentate de hipoxie, hipotensiune si injurie de organ, in timp ce morbiditatea tardiva, peste 4-5 zile se coreleaza strans cu sepsisul ( ) ( ) .

Sepsisul este de departe cauza cea mai frecventa de morbiditate si mortalitate in chirurgia oncologica majora ( ).

Sepsisul in forma severa, are un impact negativ semnificativ asupra prognosticului pacientului, impunand necesitatea monitorizarii eficiente a progresiei bolii, dar si a diagnosticului in timp real, la patul bolnavului. Rata mortalitatii prin SIRS este de 7%, prin sepsis 16%, sepsis sever de 20%, iar prin soc septic de 46% [www.medal.org/visitor/www%Cactive%5Cch30%].

Acest raspuns al gazdei poate sa nu detemine eliminarea agentului infectios, dimpotriva, poate duce la o stare de dezactivare a capacitatii imune, care a fost denumita cu termenul de Sindrom de raspuns antiimflamator compensator=CARS. Concomitent, CARS poate creste neoceceptibilitatea la infectii secundare. Cand multiple valuri de SIRS si CARS dezlantuie, pacientii pot suferii un alt sindrom, asa numitul sindrom de raspuns antagonist mixt MARS [BONER, Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. Critical Care Medicine 1996; 24: 1125-l128]. Astfel, in profida unnui substrat fiziopatologic diferit, tabloul clinic va prezenta pacienti cu sepsis sever, sepsis cu disfunctii organice concomitente si soc septic.

Stadiile diferite de sepsis, sepsis cu sau fara disfunctii de organe si socul septic, in urma suferintei de consens asupra sepsisului din 2001, au fost grupate in asa fel numitul sistem PIRO: predispozitie; infectie/injurie; raspuns; disfunctii organice [LEVY MM, FINK MP; MARSHALL JC, ABRAHAM E. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med. 203; 29(4):530-538]. (Tabel ).

In sistemul PIRO, limitele si definitiile variatiilor hemodinamice, disfunctiile de organ si tulburarile de perfuzie tisulara au fost clarificate si corelate cu scopurile pentru disfunctii: MODS Multiple Organ Dysfunction Score si SOFA Sequential Organ Failure Assensement.

Acest nou sistem de stadializare similar cu cel folosit in clasificarea tumorilor accentueaza importanta factorilor predispozanti subliniind ca factorii genetici joaca un mare rol in determinarea riscului de mortalitate prematura datorata sepsisului, ca si in cancer sau in bolile cardio-vasculare. In plus, managementul pacientilor predispusi la sepsis si deci evolutia bolii, este clar influentata de factori ca statusul premorbid al pacientului, reversibilitatea bolilor concomitente, ca si o multitudine de forte culturale si religioase care moduleaza abordul terapeutic (sau aici Tabel!!).

Din anul 1992 de la clasificarea lui Bone astazi rezolvata, au trecut 15 ani in care recomandarile SSC Surviving Sepsis Compain emise de un numar de 11 societati profesionale au incercat sa promoveze ameliorarea globala a practicilor de stabilire a diagnosticului initial adecvat si prompt al infectiei cu raspuns inflamator asociat si potential evolutiv periclitant [CLAESSENS Y-E, DHAINAUT J.F: Diagnostic and treatment of seere sepsis. Critical Care 2007, 11 (supl.5): S2.10.1186].

Obiectivul final al oricarui efort terapeutic este supravietuirea si scaderea comorbilitatilor. Obiectivul intermediar este monitorizarea evolutiei sepsisului iar mijlocul de realizare a acestui deziderat este identificarea parametrilor evocatori ai SIRS si sepsisului, a modului adecvat de monitorizare si a aprecierii valorii acestora, cu conturarea unui algoritm terapeutic flexibil la variatiile semnificative ale pacientilor monitorizati [DELLINGER RP, MITCHELL ML, CARLET JM et al. Surviving Sepsis Compaign: International Guidelines for Management of Sever Sepsis and Septic Shock: 2008 Crit. Care Med. 2008, 36(1): 296 327].

Inainte de orice, dorim sa surprindem faza de raspuns sistemic, care se manifesta prin cresterea biomarkerilor si biomediatorilor, din punct de vedere umoral si prin simptome fiziologice clinic manifeste. Deseori, disfunctiile de organ diagnosticate pot fi de cauza dominant inflamatorie, sepsisul fiind doar suspicionat, fara a putea fi argumentat microbiologic totdeauna.

De la inceputul descifrarii mecanismelor sepsisului si a corelarii cu sindromul inflamator s-a incercat identificarea biomarkerului cu efect de glont magic in infectii [CARRIGAN SD, SCOTT G, TABRIZIAN M, Toward revsolving the challenges of sepsis diagnosis, Clinical Chemistry 2004, 50,8,1301-l314]. Toate aceste eforturi au cazut prada erorii fundamentale de a se subestima complexitatea si heterogemitatea raspunsului gazdei la diferiti patogeni si circumstantele infectioase sau inflamatorii. Dintre biomarkerii ramasi in studiu, alaturi de procalcitonina plasmatica (PCT), proteina C reactiva (CRP), inteileukina 6 (IL-6), stressul oxidativ este un parametru frecvent evaluat in studii clinice si experimentale [LEMINEUR T, DEBY-DUPONT G, PREISER J-CH et al. Biomarkers of oxidative stress in critically ill patients: what should be measured, when and how? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2006; 9: 704-710].

Astfel, TAC sau capacitatea totala antioxidanta care descrie abilitatea unui esantion biologic-sange, plasma, extract tisular, de a inhiba transformarea unui substrat selectionat de catre radicali liberi generati in vitro a fost utilizata pentru a a stressul oxidativ al pacientilor septici VS persoane sanatoase [CHUANG C, SHIESH S, CHI C et al. Serum total antioxidant capacity reflects severity of ilness in patients with severe sepsis; Crit. Care 2006, 10-R36]. TAC seric al septicilor a fost semnificativ mai ridicata, tendinta concordanta cu valorile scorului APACHE II. Avand in vedere variatiile plasmatice ale acidului uric si bilirubinei in cursul disfunctiei de organe (MODS), ca si contributia acestora la valorile TAC, ne-am orientat catre alte metode de evaluare a stressului oxidativ la pacientii nostri critici si anume:

a)      Peroxizii lipidici: malondialdehida . Valori normale, 2-4 μmol00 ml ser.

b)      Gruparile tiol-proteice plasmatice . Valori normale, 370-450 μmoli/litru.

c)      Ceruloplasmina . Valori normale, 80-l20 u.i.

Progresele terapeutice recente au dat posibilitatea clinicienilor de a reduce semnificativ mortalitatea si morbiditatea postoperatorie imediata, datorata hipoxiei- hipoxemiei, sau complicatiilor acute cardiovasculare si tromboembolice ( ) ( ) . In pofida acestor progrese riscul pentru infectii postoperatorii pentru chirurgia oncologica majora ramane foarte ridicat ( )

Imunosupresia postoperatorie poate fi legata de efectele directe ale drogurilor anestezice, de modificarile hormonale legate de stresul chirirgical, de efectele hemoragiei si transfuziei, aparitia leziunilor de ischemie-reperfuzie, si de extensia traumei chirurgicale ( ). Boala de baza neoplazia, comorbiditatile si factorii precum varsta sau sexul joaca roluri importante in modularea sistemului imun ( ) ( ) .

Raspunsul inflamator sistemic, sepsisul sepsisul sever si socul septic reprezinta o progresie clinica continua cu mortalitate in crestere, incepand cu 7% pentru SIRS, 16% pentru sepsis 20% pentru sepsisul sever si 46% pentru socul septic ( ) Identificarea precoce a markerilor acestei progresii poate conduce la scaderea morbiditatii si mortalitatii acesteia impresionante, prin instituirea unei terapii precoce cu directionare pe obiective-early goal directed therapy-EGDT-asa cum prevede consensul promovat de cele 11 organisme profesionale preocupate de patologia sepsisului (Surviving Sepsis Campaign). In realitate, intarzierea diagnosticului etiologic ca urmare a incapacitatii de identificare a cauzei inflamatiei , determina impunerea unui tratament inadecvat in din cazuri, cu impact semnificativ asupra mortalitatii.( )

Exista studii efectuate pe numar impresionant de pacienti( 18000 pacienti in studiul lui Houk PM) septici, fie cu pneumonii comunitare , fie cu meningite, care au relevat ca intarzierea instituirii tratamentului cu antibiotice impieteaza prognosticul ( ).( ) ( ) Mai mult, tratamentul antibiotic este salvator daca prima doza se adminstreaza in primele 4 ore de la diagnosticarea sepsisului, deci cu mult inainte de obtinerea culturilor bacteriologice si antibiogramei( Houk PM ).Fiecare ora suplimentara fara antibiotice creste riscul mortii la bolnavii septici hipotensivi cu 7,6% in primele 6 ore. Factorul cel mai puternic asociat cu moartea este ineficienta antibiopticelor fata de microorganismele identificate in culturi. De aici necesitatea initierii tratamentului empiric cu antibiotice cu spectru larg si a dovedirii eficientei acestora printr-un diagnostic etiologic cat mai precoce sau prin mijloace alternative pana la obtinerea acestora.

Cheia succesului pare a fi identificarea in cel mai scurt timp a markerilor de evolutie sprev SIRS-sepsis-sepsis sever si a eficientei tratamentului aplicat imediat ce sepsisul a fost diagnosticat.

In prezentul studiu am cautat sa determinam capacitatea parametrilor serici de stres oxidativ de a identifica precoce riscul unei evolutii complicate spre sepsis si de a monitoriza eficienta tratamentului instituit empiric la debutul sepsisului, pana la identificarea germenilor implicati si a sensibilitatii lor la antibiotice.

3.Pacienti

Studiul a fost condus prospectiv timp de 18 luni in Institutul Oncologic Bucuresti in perioada octombrie 2003- mai 2005. Au fost investigati un numar de 65 de pacienti, dupa obtinerea aprobarii Comisiei de Etica si a consimtamantului scris al acestora.

Criteriile de includere in studiu au fost:

         Chirurgia majora a cancerelor genitale si tractului digestiv

         Semne clinice de SIRS prezente

        

Durata estimata a interventiilor chirurgicale peste 3 ore

Criteriile de excludere in studiu au fost:

         Varsta sub 18 ani si peste 80 ani

         Comorbiditati asociate decompensate sau severe

         Prezenta preoperatorie a infectiei dovedite bacteriologic

Caracteristicile lotului sunt:

         Varsta este cuprinsa intre 25 si 80 ani cu o medie de 58,2 ani

         48 femei si 17 barbati ( )

         Repartizarea in functie de afectiunea oncologica de baza cuprinde : 14 cazuri neoplasm col si corp uterin, neoplasm ovarian 23, neoplasm al colonului si recto-sigmoidian 28 ( )

         Caracterul interventiei:

      urgente 55 din care peritonite 20, ocluzie intestinala plus peritonita 28, perforatii gastrice 5 , abcese intraabdominale ( fosee iliace ) 2. Din totalul acestor interventii de urgenta, 15 cazuri survin in timpul altor secvente terapeutice antineoplazice ( RT / PCT)

      interventii programate 10 incluse in studiu datorita aparitiei complicatiilor in perioada postoperatorie

. Distributia pe sexe a lotului investigat

. Repartizarea in functie de afectiunea oncologica de baza

4.METODA DE LUCRU

La pacientii luati in studiu s-aun recoltat probe biologice de sange in urmatoarea dinamica: la inductia anesteziei, 24 ore post-operator si la 72 ore dupa interventia chirurgicala de urgenta sau electiva. Din aceste probe s-au determinat parametrii de stres oxidativ ( peroxizi lipidici, ceruloplasmina si tiolii albuminici ) conform metodelor prezentate. Rezultatele au fost ate si cu parametrii de diagnostic ai SIRS.

La toti pacientii s-a aplicat un tratament empiric cu antibiotice cu spectru ultra larg ( inclusiv Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Seratia, Stafilococ, Streptococ si Enterococ) Aceste antibiotice prezinta unele avantaje in utilizare si anume : rezistenta mai mare la betalactamaze, viteza mare de penetratie intrabacteriana, dar si dezavantajul costului ridicat care impune o utilizare selectiva bine justificata.

5.REZULTATE

Complicatiile septice in chirurgia neoplaziilor abdominale au fost cele mai severe si costisitoare cazuri rezolvate in sectia ATI. Terapia de prima intentie cu antibiotice cu spectru ultra larg la toate cazurile cu suspiciune de sepsis aplicata inaintea confirmarii bacteriologice dar intrunind criteriile de SIRS s-a dovedit benefica pentru evolutia a 55 cazuri din totalul investigat, iar sensibilitatea germenilor la aceste antibiotice a fost prezenta la 60 pacienti, doar la 5 fiind necesara schimbarea schemei de antibioterapie, evolutia ulterioara a acestor pacienti fiind nefavorabila.

ura Valorile MDA la pacientii investigati

ura Valorile MDA la pacientii cu evolutie nefavorabila

Reactia de peroxidare lipidica este direct afectata de producerea speciilor active de oxigen. monitorizata prin produsul final, MDA. Se observa ca exista o corelatie directa intre valoarea mare si starea clinica manifestata prin sepsis sever si MSOF instalate. O data cu raspunsul bun la tratament , valorile scad, pentru perioada urmatoare se inregistreaza cresteri mari pana la 300%) doar la pacientii cu evolutie nefavorabila.

ura Valorile ceruloplasminei serice la pacientii investigati

ura Valorile ceruloplasminei serice la pacientii cu evolutie nefavorabila

Ceruloplasmina determinata in aceeasi dinamica , avand si activitate antiperoxidare lipidica , prezinta valori antagonice reactiei de peroxidare lipidica, valori conform asteptarilor noastre. Fiind si proteina de faza acuta ea se manifesta in serul pacientilor cu evolutie nefavorabila prezentand cresteri semnificative la 14 zile postoperator.

ura Valorile tiolilor la pacientii investigati

ura Valorile tiolilor la pacientii cu evolutie nefavorabila

Tiolii albuminici reprezinta capacitatea antioxidanta a glutationului si proteinelor continand grupari SH. Si au rolul de a pastra echilibrul intre producerea in exces a radicalilor liberi de oxigen si capacitatea antioxidanta a sistemelor endogene de a le neutraliza. Profilul activitatii antioxidanta in serurile investigate este identic cu cel al reactiei de peroxidare lipidica, acolo unde seinregistreaza o producere in exces de specii reactive extrem de agresive, are loc si o producere marita de grupari SH derivate din liza proteinelor ce contin grupari tiol.

Rezultatele obtinute indica prezenta unui stres oxidativ initial instalat ca urmare a tratamentelor anterioare antineoplazice dar si a prezentei sesosului. In dinamica actului anestezico-chirurgical, aceste valorile investigate scad semnificativ la pacientii cu evolutie favorabila postoperator. La pacientii cu evolutie nefavorabila valorile au crescut constant ( chiar si cu o majorare de 314%). Cazurile letale au prezentat valorile cele mai mari, la acestea focarele septice nu au putut fi rezolvate chirurgical, sau patologia asociata a fost severa.

Interpretarea impreuna a celor trei categorii de parametrii clinici, biologici si biochimici este sugestiva si utila; valorile MDA sunt cele mai rapid modificate, la 24 ore dupa inceperea tratamentului, in cazurile cu evolutie clinica favorabila ,ajung la valori apropiate de cele normale. Daca aantibiogramele sunt disponibile abia la 72 ore de la recoltare, parametrii biochimici de stres oxidativ pot furniza date mult mai rapid, sugerandu-se astfel importanta lor ca markeri de monitorizare a sepsisului

6.CONCLUZII

Complicatiile septice in chirurgia majora a neoplaziilor si in special in cele abdominale reprezinta cele mai severe si costisitoare cazuri. Instituirea cat mai rapida ( in primele ore) a asanarii focarului septic si administrarea unui tratament cu antibiotice cu spectru foarte larg si eficient inaintea de extinderea fenomenului clinic, este un deziderat major pentru scaderea morbiditatii si mortalitatii prin sepsis sever, MSOF.

In prezentul studiu am incercat sa identificam o cale de monitorizare a tratamentului de prima intentie mai rapida decat cea clasica bazata pe examene bacteriologice si antibiograme. In acest scop am cautat sa determinam capacitatea parametrilor serici de stres oxidativ ca markeri timpurii ai riscului unei evolutii complicate spre sepsis si valoarea lor in monitorizarea eficientei tratamentului instituit empiric la debutul sepsisului, pana la identificarea germenilor implicati si a sensibilitatii lor la antibiot