Inflamatia cailor respiratorii. Caile aeriene pulmonare sunt captusite de niste firicele microscopice, numite cili. Aceste firicele minuscule se gasesc intr-un strat de mucus suficient de vascos pentru a adera de celulele care acopera caile respiratorii, dar suficient de fluid pentru a fi propulsat de catre cili. Actiunea cililor sanatosi este de a impinge in sus stratul fin de mucus. Cilii lucreaza ca niste vasle ale unei ambarcatiuni, care bat intr-o singura directie, de la plamani catre catatea bucala. In masura in care aceste vasle bat coordonat, stratul de mucus se misca spre trahee si ajunge in cele din urma intr-o regiune a catatii bucale, de unde fie ca este eliminat prin tuse, fie este inghitit. Acest proces ofera o protectie foarte importanta pentru plamani, deoarece, cand fumul de tutun patrunde in plamani, majoritatea particulelor continute sunt captate de caile aeriene mari, daca mecanismul de transport ciliar si mucos functioneaza normal.

Aldehidele, cianidul, bioxidul de azot, amoniacul si monoxidul de carbon din fumul de tutun paralizeaza 'banda transportoare\" ce curata plamanii la fiecare 2-3 ore si, datorita functionarii deficitare a acestui aparat de autocuratire a cailor aeriene, organismul are putine sanse de a scapa de substantele cancerigene la care este expus. Dupa ce au paralizat cilii, substantele toxice incep sa ii distruga, compromitand si anihiland mecanismele de autocuratare.

Gudronul maroniu si rau mirositor se aduna in profunzimea plamanilor. Cine fumeaza doua pachete de tigari pe zi inhaleaza 1.000 mg de gudron, care e de 50.000 de ori mai cancerigen decat zaharina.
Componentele gazoase ale fumului continua sa patrunda in caile aeriene mai mici si in alveole, in functie de solubilitatea lor. Primele expuse la fum sunt celulele care captusesc caile aeriene, celule ce au capacitatea de a raspunde la agresiuni printr-o varietate de compusi biologici acti. Din aceasta categorie fac parte prostaglandinele, leucotrienul B4, factorul de crestere provenit din trombocite si un numar de peptide mici. De asemenea, se elibereaza molecule ce vor atrage si activa leucocitele. Unii dintre acesti compusi pot produce trasaturile caracteristice ale astmului bronsic:

(1) contractia musculaturii netede, (2) secretia de mucus, (3) permeabilitate vasculara crescuta si edem.
Ca o consecinta a numeroaselor semnale ce iau nastere datorita prezentei fumului de tutun, plamanii sunt invadati de leucocite -neutrofile, eozinofile, macrofage alveolare si limfocite -, care impiedica si mai mult fluxul aerian si accentueaza leziunile tisulare prin mecanisme foarte diferite. Este vorba de specii reactive de oxigen, provenind din neutrofile, de interleukine din limfocitele T, de leucotriene provenind de la eozinofile si de citokine, provenind din macrofagele alveolare. In plus, fibrele nervoase aferente sesizeaza inflamatia cailor aeriene, iar cele eferente pot produce edem, spasm bronsic si hipersecretie.
Insusi fumul de tigara este foarte reactiv, continand cantitati mari de radicali liberi (inclusiv monoxidul de azot) si substante chimice (cum sunt chinonele), care pot reactiona pentru a forma radicali liberi.
Expunerea de durata scurta la fumul de tigara reduce, in mod direct, glutationul cailor aeriene, antioxidantul natural al plamanilor, in consecinta, caile aeriene den mai vulnerabile la celelalte surse ale stresului oxidativ, cum sunt neutrofilele activate.

Expunerea mai indelungata a cailor respiratorii la fumul de tutun produce:
- inflamatia, adica edemul epiteliului;
- hipersecretia de mucus (ducand, adesea, la bronsita cronica);
- reducerea reversibila a fluxului de aer, bronhoconstrictia, ce poate duce la pneumopatia cronica obstructiva, si
- distrugerea parenchimului pulmonar, caracteristica emfizemului pulmonar.
Acroleina (CH2=CHCHO), prezenta ca un gaz in fumul de tigara, in concentratii de 10 pana la 14 micrograme pe tigara, este una dintre numeroasele substante chimice cu actiune biologica, fiind raspunzatoare de inflamatia cailor aeriene ce se asociaza cu fumul de tutun.

Inflamatia cailor respiratorii se poate edentia prin cresterea numarului leucocitelor din lavajul bronsic si prin numarul mare de leucocite in biopsiile de epiteliu bronsic.
Hipersecretia de mucus, ce produce tusea aproape universala a fumatorilor, se datoreaza numarului mai mare de celule secretoare de mucus, din epiteliul cailor aeriene.
Bronhoconstrictia e usor edentiabila la toti fumatorii si se agraveaza la expunerile la fumul de tutun.

Emfizemul, sau distrugerea parenchimului pulmonar, este prezent numai la unii fumatori, aproape sigur datorita constelatiei genetice particulare a fumatorului indidual. O astfel de trasatura genetica poate fi polimorfismul la locusul alfal-antitripsina (prin locus se intelege pozitia pe cromozom a unei gene). Fumul de tigari are o actiune distructiva mai rapida la fumatorii care au niveluri mai scazute de alfal-antitripsina in sange. Alfal-antitripsina este o proteina serica si tisulara care inhiba elastaza, enzima secretata de neutrofilele activate, si hidrolizeaza proteinele matricei extracelulare, ducand la o distrugere tisulara extinsa.

De obicei, alfal-antitripsina tisulara prene actitatea distructiva a elastazei secretate de neutrofilele cailor aeriene activate de fumul de tutun. Fumatorii care au niveluri reduse de alfal-antitripsina prezinta simptome de emfizem la o varsta mai tanara si au o durata de ata mai scurta. (Am J Med Sci 2003;326:174-l78)
Este fumatul daunator numai pentru unii? Raspunsul este un NU categoric. Reactiile directe dintre moleculele provenind din fumul de tigara si moleculele biologice nu fac nici o discriminare si nu sunt afectate de nici un factor genetic. Substantele toxice din tutun vor reactiona si leza fiecare molecula pe care o intalnesc.

Totusi, consecintele biologice si manifestarile acestor reactii pot fi modificate in mod semnificativ de variatiile genetice. Cu toate ca reactiile chimice directe sunt procese care nu fac nici o discriminare, modul si momentul in care aceste reactii vor duce la leziuni celulare sau tisulare, cu manifestari clinice, tin de mecanismele endogene, care difera de la persoana la persoana, in functie de fundalul genetic. (Progress in Cardiovascular Diseases 2003;45:361-382).
Indiferent la ce varsta, emfizemul pulmonar se va instala la orice fumator! A spera sa ai genele care te fac mai rezistent la fumat este extrem de riscant, caci s-ar putea sa nu mai ajungi sa dezvolti emfizemul, din cauza infarctului de miocard sau a cancerului pulmonar!

In ultimele decenii, s-au efectuat numeroase studii care au dus la conngerea ca, in determinarea obiceiului de a fuma, joaca un rol si factorii genetici. Este vorba de genele care regleaza meolismul nicotinei la diferite niveluri, inclusiv cele ce actioneaza in sistemul nucleului accumbens in creierul mijlociu, si anume genele care codifica sinteza dopaminei, transportul, preluarea si refolosirea ei, precum si receptorii de dopamina si meolismul dopaminei. Un interes deosebit il prezinta genele care codifica enzimele ce meolizeaza peste 70-80% din nicotina in cotinina. Existenta acestor deosebiri genetice explica doar reactiile diferite fata de fumat, insa nu pot incuraja pe nimeni sa dena fumator. (Am J Med Sci 2003; 326:168-l73)

Tutunul si stresul oxidativ. Fumul de tigara este un amestec complex de peste 6.000 de substante chimice, inclusiv radicali liberi, agenti teratogeni si cancerigeni.
Cu toate ca radicalii liberi surn in cursul meolismului normal, fumul de tigara, prin radicalii liberi pe care-i contine, aduce un stres in plus pentru intregul organism, nu numai pentru plamani.

Pe langa radicalii liberi, fumul de tutun contine hidrocarburi aromatice policiclice si nitrosamine, care sunt agenti cancerigeni. Din acest motiv nu constituie nici o surpriza faptul ca fumatorii prezinta un numar mai mare de leziuni genetice, atat in nucleii, cat si in mitocondriile macrofagelor din plamani.

Fiecare inhalare de fum de tigara contine peste 1014 (zece la puterea paisprezece!) molecule cu greutate mica de radicali liberi, in plus, fumul proaspat de tigara contine pana la 300 ppm (particule pe milion) de monoxid de azot (NO), ce se oxideaza incet in bioxid de azot (N02); aceste gaze sunt tot radicali.
Gudronul de tigara contine un radical lipesc de semichinona, ce produce oxidanti ca superoxidul (02-) si peroxidul de hidrogen (H20,).
In prezenta fierului sau a cuprului, peroxidul de hidrogen (H2d2) este redus la puternicul radical hidroxil (OH-), care poate recruta si activa fagocite pentru a produce alti radicali liberi endogeni.
Fumatorii au un risc crescut de ateroscleroza, deoarece fumul de tutun contine multe substante ce duc la peroxidare lipidica. Radicalii liberi pot reactiona cu legaturile polinesaturate ale acizilor grasi din LDL (lipoproteine cu densitate mica), formand peroxizi care lezeaza particulele de LDL. (Proportia mare de acizi grasi polinesaturati [65%-70%] din uleiul de floarea-soarelui, de samburi de struguri, de soia, de germene de porumb face ca aceste uleiuri sa fie etate de cei ce vor sa se alimenteze sanatos!)

Particulele LDL de la fumatori sunt recunoscute si captate de macrofage intr-o masura mai mare decat cele de la nefumatori, ducand la incarcarea cu lipide a celulelor spumoase ce constituie o componenta a placii de aterom.
Antioxidantele pot avea un efect protector impotriva leziunilor produse de radicalii liberi, deoarece ele inlatura oxidantele din plasma si tesuturi si inhiba formarea nitrosaminelor.

Numeroase studii au aratat ca fumatorii au concentratii serice mai mici de alfa si beta caroten, luteina, taminele C si E. Vitamina C e un puternic agent reductor (antioxidant).
Nivelul de tamina C la fumatori este cu 21% mai mic decat cel gasit la nefumatori, nu numai datorita alegerilor alimentare, ci si datorita unei utilizari mai mari de antioxidante. Din acest motiv, necesarul zilnic de tamina C pentru un fumator este de cel putin 100 mg/zi, in timp ce pentru un nefumator este de 60 80 mg. Trecerea la un regim total vegetarian va creste mult aportul de antioxidante, usurand si renuntarea la fumat!

Barbatii fumatori cantaresc, in medie, cu 5 kg mai putin decat nefumatorii, in timp ce fumatoarele sunt mai usoare cu aproximativ 2 kg. Fumatul creste actitatea lipoprotein lipazei in tesutul adipos, adica a enzimei ce favorizeaza desfacerea, arderea grasimilor. in consecinta, la fumatorii care renunta la tutun, fara sa scada consumul de grasimi, se produce un dezechilibru energetic si apare riscul de a lua in greutate.

Totusi avantajul pentru sanatate, realizat prin renuntarea la fumat, depaseste cu mult riscul legat de cele 2-4 kg in plus. insa acest surplus de greutate poate fi etat cu usurinta prin cresterea actitatii fizice. Datele existente arata ca marirea volumului de actitate fizica poate ajuta la renuntarea la fumat si la mentinerea abstinentei.
Cancerigenele din fumul de tigara. Viitorii cronicari isi vor aminti de secolul 20 ca de 'secolul tutunului si al cancerului\".
Un cancerigen este orice agent - chimic, fizic sau ral - care produce cancer sau creste frecventa cancerului. Peste 60 dintre substantele chimice identificate in fumul de tigara sunt cancerigene dovedite.

Cancerigenele cele mai puternice si mai bine cunoscute pana acum sunt:
- hidrocarburile policiclice aromatice
- nitrosaminele
- aminele aromatice
Aceste substante exista in cantitati mici, de obicei in jur de 5-200 ng (nanograme) pe tigara.
Cancerigenele care predomina sunt aldehidele si alti compusi organici volatili, ca benzenul si butadiena, ce se gasesc in cantitati de 10-l00 micrograme pe tigara.
In legatura cu cancerul pulmonar uman, cele mai importante cancerigene sunt hidrocarburile aromatice policiclice, ca benz(a)pirena si nitrosamina, specifica tutunului, 4-(metilnitrosamino)-l-(3-piridil)-l-butanona, cunoscuta si ca nitrosaminocetona derivata din nicotina.
Cancerigenele formeaza legatura intre dependenta de nicotina si cancerul pulmonar.
Nitrosamina, care se gaseste in cantitatile cele mai mari in mediul uman, fiind si cel mai puternic si specific cancerigen pentru tesutul pulmonar, este 4-(metilnitrosamino)-l-(3-piridil)-l-butanona sau NNK Aceasta substanta este un procancerigen si, ca atare, necesita o activare meolica pentru a da nastere la intermediari electrofili, capabili de a leza acidul dezoxiribonucleic (substratul genelor).
In caile aeriene, de la alveole pana la laringe, se gasesc macrofage alveolare, ce joaca un rol-cheie in mentinerea homeostaziei imuno-logice din tractul respirator. Aceste macrofage sunt primul tip de celule responsabile de indepartarea, prin fagocitoza, a particulelor toxice cu care n in contact.
Macrofagele alveolare produc mai multi mediatori - ca factorul de necroza tumorala (TNF) si monoxidul de azot (NO) - care, pe langa faptul ca sunt implicati in procesul inflamator, sunt toxice potentiale pentru celulele tumorale.
Macrofagele alveolare produc si o proteina inflamatoare, proteina 1 alfa (MIP-l alfa), implicata in recrutarea leucocitelor si a inter-leukinei (1L)-l2, ce declanseaza actitatea citotoxica a macrofagelor, limfocitelor si celulelor ucigase naturale (Natural Killer).
In plus, macrofagele alveolare pot produce citokine antiinfla-matoare, ca interleukina 10 (IL-l0) si o substanta ce inhiba inflamatia: transforming growth factor-beta (TGF-beta).
Macrofagele alveolare sunt cunoscute pentru actitatea lor antitumorala impotriva multor tipuri de tumori celulare. Ele pot juca si un rol indirect in raspunsul imunitar antitumoral, prin recrutarea si activarea leucocitelor la sediul tumorii. Alterarea acestor functii ale macrofagelor alveolare, prin fumul de tutun, poate contribui la frecventa crescuta a cancerului pulmonar la fumatori.
Expunerea cronica la fumul de tutun inhiba numeroase functii imunologice ale macrofagelor alveolare, inclusiv capacitatea lor de a fagocita particule inerte si de a fi activate pentru uciderea celulelor tumorale.
In plus, fumatul suprima producerea citokinelor proinflamatoare interleukina 1 (1L-l), interleukina 6 (IL-6) si factorul de necroza tumorala (TNF). Aceste citokine joaca un rol important in raspunsul imun, explicand, in parte, susceptibilitatea crescuta a fumatorilor fata de infectiile pulmonare.
Nivelul NNK in fumul 'principal\" al unei tigari (fumul inhalat de fumator) poate atinge 1.749 nanograme. in felul acesta, cei care fumeaza un pachet zilnic pot fi expusi la 44 micrograme de NNK in fiecare zi.

Therriault si colaboratorii, de la Institutul Universitar de Cardiologie si Pneumologie a Universitatii Laval, Ste-Foy, Quebec, Canada, au fost primii care au aratat ca, pe langa efectul genotoxic, NNK poate modula raspunsurile proinflamatorii, reducand producerea mediatorilor antiinflamatori si crescand producerea mediatorilor proinflamatori din fagocitele alveolare. Ei au aratat ca NNK contribuie la imunosupresia pulmonara observata la fumatori. Aceasta imunosupresie, cauzata de NNK, explica riscul crescut al infectiilor pulmonare si al cancerului pulmonar la fumatori. (Clinical and Experimental Immunology 2003;132:232-238)

Nicotina este substanta ce se pune in libertate in momentul combustiei frunzelor de tutun si care, prin mucoasa catatii bucale, faringiene, laringiene si pulmonare, intra foarte repede in sange, raspandindu-se in tot corpul, inclusiv in celulele nervoase din creier.
Celulele nervoase, in special cele din creier, au pe peretii lor niste formatiuni care se numesc receptori si pe care se fixeaza nicotina. De fapt, acesti receptori sunt pentru o substanta proprie organismului, acetilcolina. Deoarece, prin structura ei chimica, nicotina e foarte asemanatoare acetilcolinei, ea se fixeaza pe receptori si declanseaza aceleasi reactii, si anume o senzatie de bunastare. Fumatorii descriu aceasta stare ca o usoara motaiala, ca o sare cu ochii deschisi, o usoara senzatie de indiferenta, de relaxare, de usurare.
In trecut, rolul nicotinei era vazut doar in crearea dependentei fata de tutun, nicotina fiind folosita chiar ca un adjuvant in parasirea fumatului, sub forma gumelor de mestecat, a plasturelui sau a sprayului nazal. Azi se stie ca, in organism, nicotina poate fi convertita intr-o substanta cancerigena, nitrosaminocetona. Nicotina poate face cancerul pulmonar mai agresiv, stimuland celulele tumorale sa creasca si sa se dida. {Scientific American 2003;288:5)

Fiind un activator puternic al receptorilor de acetilcolina, nicotina favorizeaza dezvoltarea cancerului si dupa aparitia mutatiilor in acidul dezoxiribonucleic. in trecut, acetilcolina era considerata ca fiind numai un neurotransmitator in creier. Ulterior s-a constatat ca acetilcolina poate dubla factorul de crestere in afara sistemului nervos. Celulele neoplasmului pulmonar cu celule 'mici\" contin receptori pentru acetilcolina, producand cantitati mari din aceasta substanta. inseamna ca nicotina poate declansa, dar si accelera dezvoltarea celulelor canceroase. {Life Science 2003;72:2159)
In fumul de tigara inhalat, pe langa nicotina mai sunt peste 60 de cancerigene. Deoarece doza fiecarui cancerigen pe tigara este mica, o importanta deosebita in ata fumatorului o joaca doza cumulativa.
Principalul cancerigen radioactiv din fumul de tutun, poloniul radioactiv (Po210), a fost prezentat la modulul 'Ce stiu fumatorii despre fumat?\", punctul 51.

Raspunsul organismului la expunerea fata de cancerigene este asemanator cu acela fata de orice compus strain. Enzimele din grupul citocrom P450 catalizeaza fixarea de cancerigen a unui atom de oxigen, crescandu-i solubilitatea in apa si convertindu-l intr-o forma mai usor de excretat.In masura in care acest proces este eficient, organismul va fi protejat. Totusi unele dintre substantele intermediare, formate prin interactiunea enzimelor citocrom P450 cu cancerigenele, sunt reactive, avand un centru electrofil (deficient in electroni). Aceste substante intermediare pot reactiona cu acidul dezoxiribonucleic. Procesul ce converteste un cancerigen nereactiv intr-o forma ce se leaga de acidul dezoxiribonucleic se numeste activare meolica.

Celulele au sisteme de reparare, ce pot readuce acidul dezoxiribonucleic la structura normala, dar ele nu sunt eficiente in totalitate. Unele substante intermediare vor continua sa fie legate de acidul dezoxiribonucleic si sa produca mutatii, ce pot activa onco-genele sau inactiva genele supresoare de tumora.
Cu toate ca secventa temporala a mutatiilor nu este elucidata in intregime, se stie ca, prin procesele amintite, substantele cancerigene pot produce leziuni ireversibile ale genelor care controleaza cresterea celulara, ducand la o interpretare proprie a semnalelor de crestere celulara, la insensibilitate fata de semnalele de oprire a cresterii, la eschivare de la apoptoza (moarte celulara), la invazie tisulara si metastaze, la angiogeneza (formare de vase noi de sange) sustinuta si la un potential de reproducere nelimitata.

De exemplu, un meolit toxic al benzpirenului din fumul de tutun se fixeaza pe gena P53 si o lezeaza in trei locuri. In mod normal, aceasta gena produce o proteina care ucide celulele care au suferit mutatii, inainte ca ele sa dena canceroase. Cand gena nu mai functioneaza normal, celulele cu mutatii supraetuiesc si pot forma tumori.
Pe scurt, motivul principal pentru care fumatul produce cancer este ca substantele cancerigene din tutun declanseaza mutatii precanceroase ale acidului dezoxiribonucleic (substratul genelor). Dar si dupa ce aceste mutatii au aparut fumatul poate favoriza dezvoltarea cancerului, deoarece nicotina este un activator puternic al receptorilor de acetilcolina.
Mai inainte, acetilcolina era considerata ca fiind doar un neuro-transmitator in creier si ner. Acum se stie ca ea poate stimula de doua ori factorul de crestere celulara in afara sistemului nervos, inseamna ca nicotina poate declansa sau accelera dezvoltarea celulelor canceroase, motiv pentru care nu mai trebuie sa fie recomandata ca un adjuvant in perioada de renuntare la fumat. {Life Science 2003;72:2159)

Prin anii 1960-l970, o mare parte dintre fumatori au trecut la tigarile cu filtru (care au fost produse pentru prima data prin anii 1930) sau la cele zise 'usoare\", cu o cantitate mai mica de gudron. Dupa cateva decenii, aceasta schimbare a dus la modificarea structurii histologice a cancerelor pulmonare in Statele Unite, Australia si Europa de Vest: a crescut frecventa relativa a adenocarcinoamelor, fata de celelalte tipuri celulare.

Fumatorii care, in loc sa renunte la tutun, trec la tigari 'usoare\" sau la cele cu filtru isi maresc durata expunerii la cancerigene, caci, pentru a compensa cantitatea mai mica de nicotina, inhaleaza mai profund si mai frecvent si cresc numarul tigarilor fumate. Volumul mai mare de fum si inhalarea mai adanca permit particulelor de fum sa ajunga in cantitati mai mari la periferia plamanilor, crescand expunerea la 4-metilnitrosamino-l-3-piridil-l-butadon, un cancerigen sistemic, ce produce adenocarcinoame pulmonare. Este interesant ca industria acului considera tigarile cu filtru si pe cele 'usoare\" nu ca fiind un produs care sa favorizeze sanatatea (adica sa scada nocitatea tigarilor), ci doar unul care sa linisteasca temerile fumatorilor.

Cancerigenele din fumul de tutun continua sa actioneze pe neobservate si pot trece multi ani pana ce fumatorul sa expectoreze cu sange, pentru a se speria si a merge la medic.
De multe ori, ceea ce urmeaza inseamna caderea cortinei. Dupa interventia chirurgicala, supraetuirea de 5 ani se intalneste destul de rar.