Tumori maligne hepatice - carcinomul hepatocelular, colangiocarcinomul, hepatoblastomul - tratament

TUMORI MALIGNE HEPATICE

Reprezinta o problema ingrijoratoare din cauza incidentei mari a tumorilor metastatice si a carcinomului hepatocelular. Tumorile hepatice maligne primitive sunt reprezentate de carcinomul hepatocelular (anterior denumit hepatom malign) in 80 % din cazuri, de colangiocarcinom in 15 % din cazuri si de sarcoame in restul de 5 %.

1. Clasificarea Kew M.C. (1982) a tumorilor hepatice maligne primitive se face astfel:

- Tumori epiteliale: Carcinom hepatocelular

737g68h Colangiocarcinom

737g68h

Chistadenocarcinom biliar

- Tumori mezenchimale: Hemangiosarcom

737g68h 737g68h Sarcom nediferentiat

737g68h 737g68h Fibrosarcom

737g68h 737g68h Leiomiosarcom

737g68h Leiomioblastom

737g68h 737g68h Mezenchimom malign

- Tumori mixte: Hepatoblastom

737g68h Tumori hepatice mixte

737g68h Carcinosarcom.

Prima descoperire a cancerului hepatic a fost facuta de Rokitansky in 1855. La randul sau, Virchow scria ca tesuturile care gazduiesc usor metastaze (ficatul reprezinta a doua localizare ca frecventa a celulelor metastatice dupa limfonoduli) dezvolta greu tumori primitive.

Simptomatologia, investigatiile si tratamentul sunt comune.

2. ETIOLOGIE

Carcinomul hepatocelular este foarte raspandit in Asia de sud-est, Japonia si Africa de Sud (incidenta ajunge la 100/10⁵ in Mozambic).

Principala legatura etiologica se face cu ciroza hepatica, deoarece s-a constatat ca 75 % din carcinoamele hepatice in general si 89 % din carcinoamele hepatocelulare in special apar pe o ciroza preexistenta, in timp ce 5-7 % din ciroze ajung sa se cancerizeze; dintre cirozele hepatice cancerizate, cel mai des e intalnita ciroza Lannec (etilica), ca si ciroza postnecrotica (se discuta mult rolul virusului hepatitic B si C in carcinogeneza); la copii, doar 10 % din cancerele hepatice au o ciroza in antecedente.

Alti factori implicati in etiologie sunt aflatoxina, androgenii, CCO, arsenicul, clorura de vinil, tutunul, consumul scazut de proteine (kwashiorkor). Hemocromatoza poate evolua in 10% din cazuri la cancer hepatic.

Carcinomul hepatocelular este de 6 ori mai frecvent la barbati decat la femei, cu incidenta maxima intre decadele 3-5 de viata; colangiocarcinomul apare mai tarziu, in decadele 6-7, si este cancerul cu prognosticul cel mai nefavorabil dintre toate neoplaziile ficatului (supravietuire sub 6 luni). Hepatoblastomul este tumora maligna dominanta a copilului pana la 5 ani, cu maximum de incidenta intre 1-2 ani; are evolutie relativ favorabila prin procentajul crescut de rezecabilitate si mortalitatea scazuta postoperatorie.

Metastazele hepatice au o incidenta de 36% din totalul bolnavilor care decedeaza prin diverse cancere, metastazarea pulmonara fiind pe locul 2 (29%). Ordinea metastazarii hepatice a diverselor cancere a fost gasita de 73% pentru cancerul pancreatic, 50% pentru cancerul colorectal, 46% pentru cancerul gastric, 49% pentru cancerul mamar, 41% pentru cancerul pulmonar.

Exista 4 cai de metastazare hepatica:

- cale portala (sursa reprezentata de un cancer digestiv intraabdominal);

- cale limfatica (sursa poate fi si intratoracica, prin limfaticele mediastinale ajungand in limfaticele ligamentului triunghiular stang al ficatului);

- calea arterei hepatice (melanom malign);

- prin contiguitate (cancer al micii curburi gastrice, etc.).

3. MORFOPATOLOGIE:

- Carcinomul hepatocelular: se prezinta sub o forma nodulara unica, cu sau fara extensie nodulara multipla, o forma masiva si o forma difuza; localizare in general pe lobul drept (detine 65 % din parenchimul hepatic); pe sectiune are culoare variabila (bruna, rosiatica, verzuie, in functie de cantitatea de bila, gradul de vascularizatie si necroza). Au fost descrise o serie de variante histologice cu prognostic mai favorabil: carcinom hepatocelular incapsulat, carcinom fibrolamelar si carcinom hepatocelular pedunculat.

- Colangiocarcinomul: se dezvolta intraparenchimatos si se intinde pe caile biliare; culoare gri-albicioasa; invazie sangvina redusa, necroza minima. Exista 2 categorii tumorale: hilar (se manifesta cu icter) si periferic (se comporta ca o tumora hepatica).

- Hepatoblastomul: tumora solitara de dimensiuni mari ( 15 cm); pe sectiune, culoare gri cu zone gelatinoase, fara impregnare bilioasa, cu vascularizatie minima.

- Tumorile metastatice: frecvent se dezvolta sub capsula Glisson, proeminand si ombilicandu-se; aspect galbui-albicios, uneori spre brun; sunt multiple si au consistenta crescuta; cand sunt foarte multe, seamana cu ciroza hepatica macronodulara. In raport cu boala primara, metastazele pot aparea sincron (in acelasi timp) sau metacron (dupa rezectia tumorii primare, la un timp variabil care, in cazul cancerului colorectal, s-a constatat a fi de 2 ani, tinand cont ca in momentul rezectiei tumorii primare exista deja metastaze microscopice care necesita un timp mai lung de expresie clinica).

In raport cu evolutia si prognosticul lor, tumorile metastatice pot fi impartite in 3 categorii:

- metastaze cu evolutie lenta: metastaze de tumori endocrine (gastrinom, carcinoid), cu evolutie intinsa pe ani de zile; transtul hepatic reprezinta o metoda curativa;

- metastaze cu evolutie relativ lenta: metastaze de cancer colorectal, cu evolutie intinsa pe o perioada de pana la 2 ani, care poate fi lungita cu mijloacele terapeutice moderne (rezectie, chimioembolizare, alcoolizare, chimioterapie locala sau sistemica);

- metastaze cu evolutie rapida: metastaze de cancere digestive (altele decat cel colorectal), cancer mamar, cancer pulmonar, cancer uro-genital, etc.; prognostic extrem de rezervat (supravietuire de maxim 1 an de zile).

Diseminarea tumorilor hepatice maligne se face pe 4 cai:

- crestere centrifugala;

- extensie parasinusoidala;

- diseminare venoasa: se face anterograd (spre VCI) si retrograd (spre vena porta);

- metastazare la distanta: mai ales in limfonodulii pediculului hepatic si in plaman.

N.B.! Diagnosticul pozitiv se pune, ca intotdeauna, pe corecta interpretare a triadei: anamneza - examen clinic - examen paraclinic.

4. TABLOU CLINIC

Este destul de sters, diagnosticul fiind de obicei tardiv.

In 80 % din cazuri apare scadere in greutate cu slabiciune si astenie; durerea in hipocondrul drept, cu senzatie de greutate si uneori si hepatomegalie, apar doar in 1/2- 2/3 din cazuri (in caz de ruptura cu hemoragie secundara durerea poate prezenta caractere acute).

Mai pot apare icter (in tumori mari si compresive), febra (clasic a fost descrisa ca o trasatura caracteristica a cancerului hepatic, dar nu depaseste 1/3 din cazuri).

Tumorile situate pe fata inferioara a ficatului pot da greturi, varsaturi, intoleranta alimentara. Rareori apar semne de hipertensiune portala.

Ascita e semn tardiv si de rau augur.

In hemocromatoze aparitia malignizarii poate debuta prin ameliorarea diabetului, chiar cu episoade hipoglicemice.

Un element important este reprezentat de modificarea evolutiei unei ciroze care isi schimba habitusul, aparand durere, febra, decompensare parenchimatoasa, in conditiile respectarii riguroase a tratamentului recomandat.

In cazul cancerului metastatic cele mai comune simptome sunt durerea, ascita, icterul, anorexia, pierderea ponderala si hepatomegalia, la care se adauga simptomatologia tumorii primitive. In metastazele date de tumori carcinoide, poate fi intalnit sindromul endocrin caracteristic (flush cutanat, hipertensiune arteriala, crampe abdominale, diaree).

5. Teste de laborator:

nu exista nici un test care sa aiba o sensibilitate mai mare de 60% (nici in asociere). Se intalnesc urmatoarele modificari bioumorale:

- fosfataza alcalina este crescuta constant si destul de precoce, in timp ce bilirubina este obisnuit normala;

- transaminazele prezinta crestere doar de ordinul sutelor;

- GTP, 5-nucleotidaza, LDH sunt de asemenea crescute;

- anemie, VSH crescut;

- α-fetoproteina prezenta: este test nespecific (creste in caz de cancer hepatic primitiv sau secundar, ca si in cancerul digestiv colon, stomac, pancreas); pozitivarea sa la un bolnav cirotic poate indica aparitia nodulilor cancerosi;

- CEA (antigen carcino-embrionic), util mai ales in urmarirea postoperatorie: este marker al eficientei oncologice a exerezei, ca si al recidivei neoplazice;

- antigenul carcinogenetic fractiunea CA-l9,9.

6. Imagistic:

- scintigrafie cu Tc⁹⁹;

- echografie: arata continutul lichidian sau solid al formatiunii tumorale; actual poate fi efectuata si intraoperator;

- CT-scanner (mai ales varianta spirala) simplu si cu substanta de contrast (lipiodolul este captat selectiv de tumorile hepatice): precizeaza topografia leziunii;

- angiografie (arteriografie selectiva de trunchi celiac, splenoportografie): este cea mai sensibila;

- portografie computer-tomografica (computed tomographic arterial portography CTAP): imbina avantajele unei computer-tomografii spirale si ale unei portografii arteriale, fiind deosebit de utila in aprecierea rezecabilitatii tumorilor hepatice;

- laparoscopia, eventual acompaniata de echografie cu transductor laparoscopic;

- transparietocolangiografia (PTC) si colangiografia endoscopica retrograda (ERCP): utile in diagnosticul colangiocarcinomului.

7. TRATAMENT

Chirurgia ficatului este unul din domeniile in care s-au inregistrat progrese spectaculoase in ultimii ani. In urma cu 10-l5 ani existau 2 alternative: rezectia sau abtinerea chirurgicala; astazi, multitudinea mijloacelor de investigatie (din ce in ce mai sofisticate si in acelasi timp mai precise), a tehnicilor de rezectie (diversificate si rafinate), ca si rezultatele pe termen lung obtinute (inclusiv prin utilizarea transtului hepatic), permit definirea unei strategii terapeutice.

Alegerea tipului de tratament depinde de stadiul tumorii, de gravitatea cirozei si de starea generala a pacientului.

A. Tratamentul curativ cuprinde exereza hepatica si transtul hepatic (cu exceptia catorva sarcoame, radioterapia nu este eficace; chimioterapia are doar scop paliativ).

Conditii de rezecabilitate:

- lipsa metastazelor limfonodulare extrahepatice (limfonodulii din hil si ligamentul triunghiular sunt considerati deja extrahepatici);

- absenta distorsionarilor mari ale arhitectonicii segmentatiei hepatice (in caz de distorsionari masive este imposibil de reglat rezectia).

Ideea de principiu: efectuare de hepatectomii reglate, care constau in exereza unuia sau mai multor segmente hepatice, impreuna cu pediculul vasculo-biliar propriu.

Se pot practica urmatoarele tipuri de rezectii:

- tumorectomie unica sau multipla (wedge resection), in cazul leziunilor sub 5 cm, superficiale si usor accesibile;

- segmentectomie, bisegmentectomie sau trisegmentectomie;

- hepatectomii majore: stanga (II, III, IV), dreapta (V, VI, VII, VIII), dreapta largita (V, VI, VII, VIII, IV).

Factorul ce limiteaza hepatectomia este gradul cirozei (ciroza duce la rezectie dificila datorita vascularizatiei de neoformatie, pune probleme importante de hemostaza prin deficitul coagulant si ofera un material slab de regenerare hepatica).

Cancerul hepatic se situeaza pe pozitia a 3-a ca indicatie de transt hepatic dupa ciroza hepatica si insuficienta hepatica acuta; pentru transt, este preferat in mod clar ciroticul (in ciroza rezectia nu este indicata).

In cazul metastazelor, se pot realiza rezectii in interventii succesive, cu obtinerea unei supravietuiri la 5 ani de 30-40 %.

Criterii de operabilitate pentru metastazele hepatice:

- controlul leziunii primare,

- absenta altor determinari sistemice sau intraabdominale,

- stare generala acceptabila a pacientului,

- topografie a leziunilor care sa permita o rezectie partiala hepatica.

Prognosticul depinde de:

- stadiul tumorii primare,

- caracterul sincron (prognostic mai prost) sau metacron al metastazelor,

- numarul leziunilor (metastaze bilaterale sau mai multe de 3 inseamna prognostic prost),

- posibilitatea obtinerii unei margini de rezectie libere,

- absenta metastazelor extrahepatice.

B. Tratamentul paliativ consta in diferite procedee cu eficacitate discutabila:

- alcoolizare (cu alcool absolut) sau fenolizare in situ a metastazelor multiple sub 3 cm diametru; poate fi realizata si percutan, sub ghidaj echografic;

- embolizare arteriala asociata sau nu cu chimioterapie locala (in caz de tumora unica); propusa mai ales pentru noduli tumorali mai mari de 5 cm in diametru, la cirotici;

- dezarterializare (sectionarea unui ram arterial ce alimenteaza tumora);

- chimioterapie intraarteriala (se bazeaza pe principiul ca vascularizatia tumorilor hepatice este predominant arteriala), realizata prin cateterizarea a.gastroduodenale cu cateter conectat la o pompa plasata intr-un buzunar subcutanat ce se reincarca la 15 zile cu citostatic; supravietuire la 5 ani in Japonia de 25-35 % (diagnostic precoce al cancerului hepatic primitiv); droguri folosite mai des sunt 5-FU, mitomicina C sau fluorodezoxiuridina (FUDR mai ales pentru tratamentul metastazelor);

- chimioterapia generala este dezamagitoare;

- imunochimioterapie locoregionala (promovata de Okuno in Japonia si N. J. Lygidakis in Europa): consta in administrare de interleukina-2 (imunostimulant) timp de 5 zile in a.hepatica si 5 zile in a.splenica, urmat dupa 15 zile de administrarea unui regim chimioterapic compus din mitomicina si leucovorin, la care se adauga lipiodol si urografin;

- criochirurgia: consta in distrugerea tumorilor hepatice (mai ales metastatice) prin inghetare, utilizand catetere speciale care sunt pozitionate la nivelul tumorilor hepatice si prin care se introduce azot lichid (temperatura tesuturilor coboara pana la -l96C).

Cazurile avansate de colangiocarcinom, care nu se mai preteaza la rezectie, pot beneficia de foraj transtumoral, cu instalarea unui stent (tutore) in scopul ameliorarii icterului. Stenturile pot fi instalate si pe cale radiologica, evitand interventia chirurgicala acolo unde nu se pune problema unei rezectii datorita caracterului avansat al leziunilor.

Desi este abia la inceput, terapia genica reprezinta terapia viitorului in cancer (este singura terapie posibila etiopatogenica).