Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport: fibroza chistica

Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport

1. Proteinele de transport transmembranare pot fi impartite in patru clase, primele doua fiind implicate in difuziunea facilitata, iar ultimele doua in transportul activ:

Proteinele de transport tip canal realizeaza pori care permit unor molecule mici, ce corespund ca dimensiune si incarcare electrica, sa traverseze membrana respectiva. Astfel, aquaporinele permit moleculelor de apa sa strabata membrana mult mai rapid decat o pot realiza acestea prin stratul fosfolipidic, iar canalele ionice mediaza pasajul ionilor prin membrane. In genomul uman exista circa 260 de gene care codifica diverse subunitati ale canalelor ionice.

Proteinele de transport tip caraus leaga specific anumite molecule la nivelul unei fete a membranei si apoi sufera o modificare conformationala care permite moleculei sa strabata membrana si sa fie eliberata pe fata opusa. Asemenea proteine sunt implicate in transportul glucidelor, aminoacizilor, nucleozidelor etc.

Pompele ionice (precum pompa Na⁺- K⁺) utilizeaza energia obtinuta prin hidroliza ATP pentru deplasarea ionilor impotriva unor gradiente de concentratie. Ele fac parte din familia transportorilor ATP-azici, codificati in genomul uman de 251 de gene.

Familia transportorilor ABC (ATP-binding cassette) este astfel denumita datorita prezentei unor domenii de legare a ATP, inalt conservate. Au fost identificate circa 50 de gene umane care codifica asemenea proteine.

2. Proteinele de transport intracitoplasmatice sunt implicate in procese precum transportul oxigenului (hemoglobina), transportul asociat microtubulilor (dineina, dinactina si kinezina) sau procesele de trafic al structurilor membranare (clatrinele, miozinele, proteinele RAB si proteinele SNARE).

3. Proteinele de transport plasmatice asigura deplasarea a diversi compusi intre timentele organismului. Asa sunt apolipoproteinele, transtiretina, ceruloplasmina etc.

Toate aceste categorii de proteine implicate in transportul unor molecule pot suferi modificari determinate de mutatii ce produc boli monogenice (tabelul 2).

Mutatiile implicate in producerea unor boli ale proteinelor de transport pot determina fie pierdere, fie castig de functie.

Mutatiile cu piederea functiei determina boli recesive, cum sunt fibroza chistica sau sindromul Bartter. In cazul proteinelor care formeaza complexe multimerice, acest tip de mutatii pot aveainsa efecte dominant negative. In functie de prezenta sau absenta efectelor dominant negative, mutatii diferite la nivelul aceleiasi gene pot determina fie boli recesive, fie boli dominante. Asa este, de exemplu, cazul mutatiilor genei CLCN1 (care codifica canalul de clor de la nivelul muschilor scheletici): unele mutatii determina forma recesiva (tip Becker) de miotonie congenitala, alte mutatii produc forma dominanta (tip Thomsen). In plus, formele recesive de boala pot prezenta simptome noi fata de formele dominante; de exemplu, pacientii heterozigoti pentru mutatii dominant negative ale genei KCNQ1 (canalul de potasiu voltaj-dependent tip 1) prezinta sindromul QT-lung cu aritmii cardiace severe (sindromul Romano-Ward), in timp ce mutatiile recesive care determina pierderea completa a functiei vor conduce la homozigoti la asocierea aritmiilor cu surditatea congenitala (sindromul Jervell-Lange-Nielsen).

Mutatiile cu castig de functie vor produce de obicei boli transmise dominant. Un exemplu il constituie mutatiile subunitatilor beta sau gamma ale canalului renal epitelial de sodiu (SCNN1B sau SCNN1G) implicate in producerea sindromului Liddle (pseudoaldosteronism).

Tabel 2. Exemple de boli genetice produse prin anomalii ale unor proteine de transport

Proteina		Gena		Localizare cromozomica		Boala		OMIM
Boli prin anomalii ale unor proteine canal
Aquaporina 2		AQP2		12ql3		Diabetul insipid nefrogen		107777
Subunitatea alfa a canalului neuronal de sodiu tip 1		SCN1A		2q24		Epilepsia generalizata, cu crize comitiale febrile		182389
Subunitatea alfa a canalului de sodiu voltaj-dependent tip 4		SCN4A		17q23.1-q25.3		Paramiotonia congenitala		603967
Subunitatea alfa a canalului de sodiu voltaj-dependent tip 5		SCN5A		3p21		Sindromul Brugada		600163
Subunitatea alfa a canalului de sodiu non voltaj -dependent tip 1		SCNN1A		12pl3		Pseudohipoaldosteronism tip 1		600228
Subunitatile beta/gamma ale canalului de sodiu nonvoltaj tip 1		SCNN1B SCNN1G		6pl3-pl2 6pl3-pl2		Sindromul Liddle		6007606 00761
Canalul de potasiu voltaj-dependent, subfamilia KQT, membrul 1		KCNQ1		11p15.5		Sindromul Romano-Ward (AD) Sindromul Jervell-Lange-Nielsen (AR)		192500
Canalul de potasiu, subfamilia J, membrul 1		KCN J1		11q24		Sindromul Bartter		600359
Canalul de potasiu voltaj-dependent, subfamilia 1SK, membrul 3		KCNE3		11ql3-ql4		Paralizia periodica		604433
Canalul de calciu voltaj-dependent tip L, subunitatea alfa-lS		CACNA1S		1q32		Paralizia periodica hipokaliemica		114208
Canalul de clor tip 1 din muschii scheletici		CLCN1		7q35		Miotonia Becker (AR) sau Thomsen (AD)		118425
Canalul de clor tip 7		CLCN7		16pl3		Osteopetroza		602727
Boli prin anomalii ale proteinelor din familia SLC
Transportorul de glucoza tip 2		SLC2A2		3q26.1-q26.3		Sindromul Fanconi-Bieckel	227810
Transportorul pentru cistina, aminoacizi dibazici si neutri		SLC3A1		2pl6.3		Cistinuria	220100
Schimbatorul de anioni tip 1/ proteina banda 3		SLC4A1		17q21-q22		Sferocitoza ereditara	18290
Cotransportorul sodiu-glucoza		SLC5A1		22q13.1		Malabsorbtia pentru glucoza/galactoza	606824
Cotransportorul sodiu-iod		SLC5A5		19pl3.2-pl2		Hipotiroidia congenitala	274400
Transportorul ileal pentru sodiu si acizi biliari		SLC10A2		13q33		Malabsorbtia, primaira a acizilor biliari	601295
Cotransportorul sodiu-clor		SLC12A3		16ql3		Sindromul Gitelman	263800
Transportorul de urati		SLC22A12		11ql3		Hipouricemia renala	220150
Transportorul ADP/ATP mitocondrial		SLC25A4		4q35		Oftalmoplegia externa progresiva cu deletii ale ADN mitocondrial	157640
Transportorul de citrina		SLC25A13		7q21.3		Citrulinemia tip II cu debut la varsta adulta	603471
Transportorul de zinc		SLC39A4		8q24.3		Acrodermatita enteropatica	201100
Boli prin anomalii ale proteinelor din familia ATP-azelor
Transportorul Na+-K+, subunitatea alfa 2		ATP1A2		1q21-q23		Migrena familiala hemiplegica	602481
Transportorul rapid de Ca2+		ATP2A1		16pI2		Miopatia Brody	601003
Transportorul lent de Ca2+		ATP2A2		12q23-q24.1		Boala Darier	124200
Transportorul lizozomal de H+		ATP6V0A4		7q33-q34		Acidoza lubulara renala distala AR	602722
Transportorul de Cu2+, polipeptid beta		ATP7B		13q14.3-q21.1		Boala Wilson	277900
Transportor de Cu2+, polipeptid alfa		ATP7A		Xql2-ql3		Boala Menkes	309400
Boli prin anomalii ale unor proteine din familia ABC
Proteina ABC, subfamilia A, membrul 1		ABCA1		9q22-q31		Boala Tangier		205400
Proteina ABC, subfamilia A, membrul 4		ABCA4		1p21-pl3		Boala Stargardt		248200
Proteina ABC, subfamilia B, membrul 11		ABCB11		2q34		Colestaza familiala progresiva intrahepatica tip 2		601847
Proteina ABC, subfamilia C, membrul 2		ABCC2		10q24		Sindromul Dubin-Johnson		237500
Proteina ABC, subfamilia C, membrul 6		ABCC6		16pl3.1		Pseudoxantorna elasticum AR sau AD		264800 177650
Proteina ABC, subfamilia C, membrul 7		ABCC7		7q31.2		Fibroza chistica		219700
Proteina ABC, subfamilia D, membrul 1		ABCD1		Xq28		Adrenoleucodistrofia		300100
Proteina ABC, subfamilia G, membrul 5		ABCG5		2p21		Sitosterolemia		210250
Proteina ABC, subfamilia G, membrul 8		ABCG8		2p21		Sitosterolemia		210250
Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport citoplasmatice
Hemoglobina beta		HBB		11pl5.5		Hemoglobinopatia Kempsey		141900
Dineina axonemala, lantul intermediar tip 1		DNAI1		9p21.pl 3		Sindromul Kartagener		244400
Dinactina 1		DCTN1		2pl3		Boala Lower		607641
Kinezina 5A		1CIF5A		3 2ql3		Paraplegia spastica tip 10		604187
Kinezina 1B		KIF1B		1p36.2		Boala Charcot-Marie-Tooth tip 2A		118210
Proteina RAB27		RAB27A		15q21		Sindromul Griscelli		607624
Proteina RAB7		RAB7		3q21		Boala Charcot-Marie-Tooth 2B		600882
Proteina de escorta a RAB tip I		REPI		Xq21.2		Coroideremia		303100
Miozina tip VIIa		MY07A		11ql3.5		Sindromul Usher		276900
Boli produse prin anomalii ale proteinelor plasmatice de transport
Apolipoproteina E	APOE		19ql3.2		Hiperlipoproteinemia tip III			107741
Apolipoproteina B	APOB		2p24		Hipobetalipoproteinemia familiala			107730
Apolipoproteina C-II	APOC2		19ql3.2		Hiperlipoproteinemia tip IB			207750
Transtiretina (prealbumina ce leaga tiroxina)	TTR		18qll.2-ql2.1		Amiloidoza familiala tip 1			176300
Ceruloplasmina	CP		3q23-q24		Aceruloplasminemia			604290

1. Fibroza chistica

Fibroza chistica sau mucoviscidoza este una dintre cele mai frecvente boli genetice cu transmitere autozomal recesiva din populatia caucaziana, prevalenta sa fiind estimata la aproximativ 1:2.500, iar incidenta purtatorilor sanatosi (Na) la 1/25.

Simptomatologie. Principalele manifestari clinice ale bolii sunt determinate de afectarea plamanilor si a pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secretiilor vascoase ale glandelor exocrine care determina obstructia structurilor canaliculare. La nivel pulmonar, aceasta determina infectii recurente cu evolutie spre insuficienta pulmonara, iar obstructia canalelor pancreatice are drept consecinta deficienta enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei. Un semn major pentru diagnostic este cresterea concentratiei de sodiu si clor in secretiile sudorale (peste 60 mEq/L). Alte manifestari clinice constau in ileusul meconial, la 10-25% dintre nou-nascutii cu fibroza chistica, si absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente la baieti, in 95% dintre cazuri.

Genetica. Gena responsabila de producerea bolii a fost denumita CF (cystic fibrosis). Proteina codificata de gena CF (denumita CFTR) actioneaza ca un canal de clor localizat la nivelul polului apical al celulelor epiteliale afectate in cadrul acestei boli. Recent, gena CF a fost inclusa in familia genelor transportorilor ABC (cu caseta de legare a ATP), fiind desemnata ca ABCC7.

Gena ABCC7 este localizata pe cromozomul 7q31 si contine 27 de exoni ce codifica o proteina canal transmembranar de clor. Cea mai frecventa mutatie in populatia caucaziana (circa 70% dintre toate mutatiile) este o deletie a trei nucleotide care conduce la absenta aminoacidului fenilalanina din pozitia 508 a proteinei (508delF). Au fost descrise insa numeroase alte mutatii (mutatia W1282X - prezenta la 51% dintre bolnavii din comunitatea evreilor ashkenazi; mutatia 1677delTA - intalnita cu o frecventa crescuta in Balcani si Asia Mica).

Screening neonatal. Desi fibroza chistica indeplineste majoritatea criteriilor necesare pentru programele de screening neonatal, nu este clar daca detectarea prin screening a pacientilor imbunatateste semnificativ supravietuirea lor, mai ales datorita heterogenitatii genetice a bolii (peste 5% dintre pacienti fiind heterozigoti compusi pentru alelele rare din populatie).

Diagnosticul prenatal este indicat in special in cazul familiilor in care exista bolnavi cu fibroza chistica.

Tratament. In prezent, circa 50% dintre pacienti depasesc varsta de 26 de ani. Un rol major in prelungirea vietii il au tratamentul intensiv al bolii pulmonare si suplimentarea enzimelor pancreatice.