Definitie
Bruceloza este o antropozoona cu caracter predominant profesional, produsa de germenii din genul Brucella, caracterizata printr-o evolutie riabila, de la forme acute cu febra, sudoratii, artralgii si mialgii difuze, anorexie si hepatosplenomegalie, pana la forme subacute sau cronice cu tablou clinic extrem de proteiform; boala determina frecvent complicatii de multe ori inlidante, si nu lasa imunitate, ceea ce permite existenta recaderilor.


Istoric
Printre primii care amintesc boala in scrierile lor este Hippocrate care descrie o boala cu febra de lunga durata. Mai recent, au fost relatate foarte multe cazuri in timpul razboiului ruso-turc din 1854. dupa care interesul cercetatorilor a condus la definirea clinica a bolii de catre Sir David Bruce (1885), ca o boala de lunga durata,-caracterizata clinic prin febra, transpiratii profuze, splenomegalie, recaderi frecvente, dureri reumatoide sau nevralgice, umflarea incheieturilor si orhita", pentru ca in 1887 sa si izoleze agentul patogen din splina unor soldati decedati cu "febra de Malta", denumindu-l Micrococcus melitensis.In 1897, danezul Bang a identificat BaciRus abortus - din produsele patologice ale avorturilor cilor, iar in acelasi an Wright a pus la punct seroreactia de aglutinare de diagnostic al bolii !a om.
Abia in 1905 a fost descifrata epidemiologia bolii, prin descoperirea modului de transmisie de la capre (Zammit).
Primele cazuri la animale descrise la noi dateaza din 1920 (Falcoianu). aparute dupa importul unor ci bolnave, la om - din 1932, diagnosticate de Turcu si Moraru, iar ultimele au fost semnalate in 1975 - de atunci boala considerandu-se eradicata atat la animale, cat si la om.

Etiologie

Genul Brucella cuprinde 6 specii de cocobacili foarte mici - intre 0,5 si 1,5 microni, imobili si nesporulati. Gram negativi, aerobi, speciile diferind intre ele prin sensibilitatea la bacteriofagi si prin reactiile oxidante:
- Brucella melitensis - cu 3 bioupuri. transmisa de la capre, mai rar de la oi si exceptional de la antilope sau vite africane:
- Brucella abortus - cu 9 biofipuri de la vite - si mai rar cai si sacali;
- Brucella suis ~ cu 4 biotipuri. transmisa de la porci, prezenta si
la lupi si vulpi;

- Brucela ovis - un singur biotip, transmisa de la oi;

- Brucella cannis- un singur biotip - transmisa de la caini;
- Brucella neotomae- cu rezervor la rozatoarele de stepa. Rezistenta in natura este mare; cel mai bine persista la infectatii
cronici (intracelular) si in produsele biologice de la animalele bolnave (placenta si lochii. lapte, urina). Pe sol rezista peste 10 saptamani si mai mult in lichidele drenate de la crescatorii (2 ani). in alimente -in mod riabil: in laptele nefiert- o luna, iar in branza de capra, la frigider, chiar 6 luni. in schimb, brucellele sunt sensibile la caldura (fierbere uzuala sau pasteurizarc), la radiatii ionizante si la dezinfectante uzuale.
Patogenitatea pentru om este riabila. Cea mai patogena este B. melitensis. care produce in special forme acute de boala, cu letalitate in jurul a 2-5%. B. abortus determina infectii subclinice, subacute si cronice, iar B. suis da infectii restranse la personalul de ingrijire, in general usoare. Celelalte specii dau infectii rare prin contact direct (in laboratoare, la veterinari si crescatori de animale).
Se culti pe medii speciale aerobe (Castaneda), pentru B. abortus si ovis fiind necesare conditii particulare (in atmosfera de 5-l0% CO ). in scop diagnostic, izolarea de la bolnav se mai poate face prin inocularea preletelor de sange (sau alte produse biologice) la cobai a sau pe ou embrionat de 5-l0 zile.
Se pare ca nu au o antigenifate strict specifica, existand fractiuni antigenice comune cu alte bacterii (Francisella tularensis. unele Sabnonelle, V. cholerae, Yersinia entorocolitica). ceea ce explica multe reactii serologicc incrucisate.

Patogenie

Trasatura caracteristica a acestei infectii este parazitismul intracelular al germenului.
Infectia se dezvolta treptat, pe masura cuprinderii de noi arii si desfasurarii unor procese de aparare de tip inflamator.
1. - inca de la poarta de intrare (cutanata, digesti, mai rar respiratorie), germenii sunt inlemalizati in leucocite - unde rezista fagocitozei prin elaborarea unor componente ce blocheaza lantul energetic necesar proceselor Ittice (mieloperoxidaza-hidrogen-peroxid).
2. - De aici penetreaza si prolifereaza intens in celulele endoteliale apartinand sistemului monocitar (fost reticulo-histiocitar) din splina, ficat, ganglioni limfatici, madu hematopoietica etc. Existenta predominant intracelulara a germenului explica tendinta evoluti prelungita - cronica si cu recaderi, ca si necesitatea unor tratamente de lunga durata si cu asocieri de antibiotice.
3. - Treptat apar manifestari ale reactiei inflamatorii de aparare sub forma unor aglomerari celulare mononucleare, epitelioide si gigante, cu formare de granuloame (in infectia cu B. abortus) sau cu evolutie spre necroza de cazeificare sau chiar de tip supurativ osoase sau articulare (in infectia B. melilensis).
4. Cu cat infectia se prelungeste, apar afectari difuze viscerale, dintre care mai frecvent sunt afectate oasele si articulatiile (mai ales spondilite), testicolele si epididimul, dar si endocardul, plamanii si rinichii, ficatul si sistemul nervos central.
5. - in infectiile cronice se ajunge la o stare de sensibilizare de tip celularia antigenele bruceloase. asemanatoare celei la tuberculina - responsabila aparent de unele manifestari de tip febril ondulant, algic etc. acuzate de unii bolnavi.
6. - Desi nedovedit, rolul endotoxinei este aceptat de cei mai multi autori in explicarea unor reactii generale toxice severe - mergand pana in soc, reversibile la corticoterapie.

Epidemiologie

Bruceloza este raspandita practic in toata lumea, fiind semnalata pana in prezent in aproape 100 de tari, dintre care. in ultimul timp, in multe se considera eradicata (inclusiv in tara noastra). Este o boala inca de mare actualitate in unele tari (Italia, Franta, dar mai ales Grecia si Spania, dar si state americane - Mexic, Peru s.a.), dupa datele OMS fund raportate anual circa 500.000 de cazuri noi in lume. Cele mai multe dintre acestea afecteaza persoanele in contact profesional direct cu animalele (ingrijitori, veterinari, personal din abatoare) sau din laboratoare. Cazurile la distanta si in focare familiale mai exista - rare, printre persoanele ce consuma lapte crud (nefiert sau nepasteurizat) sau branzeturi din lapte nefiert.
Rezervorul de infectie este animal - dupa cum s-a precizat. Omul bolnav nu se poate constitui sursa decat in conditii exceptionale (prin transfuzii de sange infectat). in statisticile OMS nu ureaza cazuri de transmitere interumana.
La animale produce mai ales avorturi, densitatea de germeni fiind maxima in sange si produsi iersarcinii, uter si lapte (se considera ca acest fapt este consecinta continutului bogat in carbohidrat de erithritol al acestora).
Calea de transmitere este cel mai frecvent cutanata (2/3) si mai rar digesti (prin ingestie de lapte) sau respiratorie, cele mai multe cazuri aparand prin contact direct cu animalele bolnave sau produse ale acestora - de aici si caracterul profesional al imbolnavirilor. Receptivitatea este generala, dar mai mica la copii

loul clinic

Se spune ca in bruceloza orice organ poate fi afectat, ceea ce explica existenta unui polimorfism clinic mare. S-a mai spus ca bruceloza este "boala cu 100 de fete". La originea acestui aspect clinic stau mai multe elemente:

- diferentele de patogenitate dintre speciile de brucelle;

- parazitismul intracelular care conduce la evolutiile ondulatorii;

- dispersia hematogena, visceralizarea infectiei;

- formele de inflamatie celulara granulomatoasa.
Unii autori propun impartirea formelor clinice in acute, subacute (ondulante) si cronice, diferentele clinice dintre ele fiind reproduse in tabelul nr. 54.

Bruceloza acuta - se intalneste mai ales la tineri; in forma sa tipica evolueaza pe model ciclic, cu o incubatie intre 1-3 saptamani si debut progresiv cu febra (cel mai des neregulara, mai mare vesperala, peste 39 de grade, dar putand imbraca mai rar si in alte tipuri - modelul celebru de febra "ondulanta" este mai frecvent in bruceloza data de B. melitensis, nefiind intalnita la noi decat in 3% dintre cazurile studiate). Febra se insoteste de stare de rau, astenie, sudori profunde, cefalee, artralgii si mialgii difuze - dar mai ales toraco-lombare. Se adauga anorexie, scadere ponderala si constipatie. Au fost descrise si manifestari neuropsihica acute (apatie sau anxietate, somnolenta, chiar delir si halucinatii). Au fost descrise tulburari de ciclu pana la amenoree si rar - avort.
Obiectiv se gasesc poliadenopatie, hepatomegalie si, mai ales. splenomegalie; uneori apar exanteme nespecifice de tip urticarian sau maculo-papulos.
Laboratorul arata o anemie moderata si leucopenie cu neutropenie (de cauza posibil endotoxinica).
Evolutia este in general scurta, intre 3-4 saptamani si 1-2 luni.

Forma subacuta sau ondulanta este forma clasica, obisbuita in era preantibiotica, cand peste 90% dintre cazuri se vindecau spontan in primul an (majoritatea in 6 luni). Astazi apar doar in cazuri de tratament incomplet sau partial (tratament fara diagnostic precizat). loul clinic este proteiform, cei mai multi pacienti intand in categoria Jebrelor prelungite de cauza neprecizata. Pe langa manifestarile prezente in faza acuta - dar mult mai blande, apar frecvent manifestari oculare si orhiepididimite la tineri. Evolutia este sub 1 an.
Forma cronica este acceptata la cei cu boala persistenta peste 1 an, mai ales la persoane in sta de peste 40 de ani (este exceptionala la copii si tineri). Desi bolnavii "simt" senzatia de febra, aceasta nu poate fi totdeauna obiectita. Artralgiile si alte forme de dureri reumatice se completeaza cu stari depresive si astenice mai ales vesperale, cand apar si sudoratii, ceea ce face sa semene mult cu "sindromul oboselii cronice" (Chronic Fatigue Syndrome - CFS). Se gasesc uneori leziuni oculare (episclerite, uveite).
Poate exista si o forma localizata, afebrila. de tip spondilita

bruceloasa.

Trebuie deosebita de starile de sensibilizare la antigenul brucelos
- intalnite la veterinarii care manipuleaza produse infectate sau ccinul antibrucelos (cu tulpina de B. abortus 19).

Complicatii

Hepatita cronica granulomatoasa este mai frecventa in infectiile cu B. abortus si B. suis; evolueaza cu teste de citoliza discret modificate
- mai mult afectand titrul fosfatazelor alcaline. Histologic, predomina tipul de inflamatie granulomatoasa. Au fost descrise si cazuri de atrofie subacuta hepatica la pacienti decedati cu bruceloza (Aria Stela 1951) sau cu evolutie comatoasa. Rareori poate evolua catre ciroza.
Artritele subacute si cronice sunt semnalate cu frecventa diferita, in functie de criteriile de diagnostic ale diversilor autori. Patogenic. sunt fie bacteriene (cu izolarea germenului din lichidul sinovial), fie, mai ales. reactive.
Printre cele mai frecvente localizari ureaza sacro-ileita- de obicei unilaterala (intre 33 si 49% dintre cazurile netratate cu antibiotice), manifestata prin dureri nocturne si semnul Lasegue pozitiv. Articulatiile membrelor sunt afectate intre 40 si 45% dintre cazuri, in special la tineri; de obicei monoartrite, pot fi multiple (in 25% dintre cazuri), interesand genunchii gleznele, coatele si pumnii.
Spondilita apare mai rar (3-l5%) cu prinderea a doua sau mai multe vertebre, cel mai des lombare, cu aspect caracteristic radiologie (reparatii precoce, cu densificari osoase si osteofite in cioc de paal - ceea ce le deosebeste de leziunile TBC). Circa 10-20 dintre aceste cazuri au concomitent si abcese paravertebrale vizibile la tomografia computerizata.
S-au mai descris si tendinite, bursite. Jibrozile, fara interesare articulara, mai ales la adultii peste 35 de ani.
Afectari hematologice: pe langa anemia si leucopenia semnalate in formele acute, se intalnesc si pancitopenie (prin granuloamc medulare), trombocitopenie cu manifestari hemoragice si limfopenie - direct proportionala cu severitatea bolii.
Afectarile neurologice sunt semnalate in 3-5% dintre cazuri. La copii. in formele acute au fost semnalate cate cazuri de meningoencefalite sau chiar meningomieloencefalita cu aspect de pleicitoza de tip limfocitar. hiperprotenorahie si uneori cu izolarea brucelelor din LCR. A mai fost semnalat sindromul Guillain-Barre. in formele cronice s-a semnalat, amnezie si chiar suicid.
Afectarile oc:ulare constau in uveite, nevrite optice, edem papilar si chiar leziuni corneene: in patogenia lor este acuzata participarea complexelor imune circulante.
Orhicpididimitele sunt frecvente (1-%), dar reversibile prin tratament.
Endocardita bruceloasa afecteaza mai ales l aortica -favorizata de existenta unor leziuni cicatricialc preexistente; pentru multi autori reprezinta cauza principala de deces la acesti bolnavi.
Afectarea renala consta in leziuni similare tuberculozei renale sau nefritei din purpura Henoch-Schonlein.
Sarcina nu pare afectata in proportie mai mare decat in alte boli -cel putin in cazul infectiei cu B. abortus: in zonele endemice exista totusi un numar mare de avorturi spontane la femei asimptomatice. dar cu serologie poziti pentru bruceloza (peste 1/60). Se accepta ca riscul compromiterii sarcinii exista in prezent doar pentru cazurile de boala netratata in timp util.

Diagnostic
Data fiind raritatea actuala a bolii - pe de o parte, si polimorfismul clinic, as spune chiar lipsa de specificitate a manifestarilor clinice in formele cronice si subacute - pe de alta parte, diagnosticul brucelozei se sprijina in ultima instanta pe diagnosticul de laborator.
Diagnosticul pozitiv se sprijina - in zonele endemice, pe datele epidemiologice, clinice si de laborator:
- epidemiologie - pe contactul cu animalele bolnave, cel mai des profesional. in cazul unor izbucniri epidemice - pe consumul in comun al laptelui nefiert sau al branzei de capra;
- clinic - pe simptomatologia sugesti in formele acute de boala; in formele subacute sau cronice, diagnosticul se sprijina mai mult pe diagnosticul diferential cu alte boli febrile prelungite:

- laboratorul furnizeaza doua feluri de argumente:

- nespecifice (modificarile hematologice - anemie, leucopenie cu neutropenie. mai rar si trombocitopenie;

- specifice prin:

a izolarea germenului din sange, mai rar lichid sinovial, urina sau LCR (hemoculturi pe mediul Castaneda urmarite 21 de zile, de cele mai multe ori in atmosfera de CO - 5-l0% si culturi pe acelasi mediu - pozitive in 570% dintre cazuri, chiar in forme asimpto-matice de infectie, sau insamantari de cobai - urmariti 2 luni si sacrificati pentru diagnosticul histopatologic si bacteriologice, sau pe ou embrionat). Cele mal bune rezultate se obtin prin meduloculturi (din creasta iliaca), cu pozitivitate in peste 90% dintre cazuri (necesita incubare pana la 45 de zile uneori);
a serodiagnostic - punand in evidenta anticorpul specifici in serul
pacientului. Se pot face:
Reactia de aglutinare Wright-Huddleson cu antigen specific -se pozitiveaza din a doua saptamana de evolutie. Trebuie efectuata in dinamica, stiind ca este semnificati cresterea de 4 ori a titrului intre cele doua recoltari sau depasirea titrului de 1/100; in ultimul timp se recurge la precizarea tipului de imunoglobulina specifica in cauza, prin repetarea reactiei dupa tratarea serului cu 2-merca-ptoetanol (care precipita si scoate din sistem imunoglobulinele M). Mentinerea titrului initial dupa acest tratament exprima suport de IgG - deci infectie cronica sau stare de imunitate castigata de mult, in timp ce scaderea semnificati a titrului cu peste 50% sugereaza suport IgM - deci infectie actuala.
Varianta Huddleson se efectueaza pe lama. ca test rapid de orientare, fara risc de rezultate fals negative. Nu se preteaza la titrare.
Reactia Cootnbs de aglutinare indirecta evidentiaza anticorpii globali - fara diferentierea IgG/lgM.
Reactia de fixare a complementului este semnificati la titlu 3l/8 si se pozitiveaza precoce, cu persistenta doar cat timp exista antigene specifice in organism (dupa vindecare se negativeaza).
Indicele ospono-citofagic propus de Wright are loare istorica; consta in determinarea fagocitarii brucelelor in vitro de polinuclearcle neutrofile ale pacientului. Un indice mai mare de 50% indicaImunitate.
Testele de precipitare prin dubla difuziune in gel sau prin imunoelectroforeza sunt considerate utile prin sensibilitatea ridicata.
Testul de aglutinare pe lama cu antigen acid si roz-Bengal pare cea mai mult folosita in cercetarea epidemiologica de teren, and o mare sensibilitate.
Testele moderne de tip RIA si EUSA sunt foarte sensibile, permit diferentierea suportului de IG. dar nu sunt accesibile oricaror laboratoare clinice si au un pret de cost ridicat.

Testul de imunofluorescenta.
Imunodermoreactia la brucelina (eventual melitina) evidentiaza starea de sensibilizare de tip celular, similara idr la tuberculina. Este poziti la fostii bolnavi, dar poate fi negati in formele actuale de infectie.
Cele mai mari probleme de diagnostic le ridica fostii bolnavi care. de multe ori, se considera infectati in continuare, fie printr-o componenta de nevroza secundara - mai ales in situatia suprapunerii altor infectii sau intoxicatii cronice - cazul alcoolismului cronic, fie pentru antajele materiale ale incadrarii de boala profesionala. in aceste situatii se impune precizarea statusului imun (reactii specifice pozitive pe suport de IgG sau chiar negative, dar cu idr pozitiv, sugereaza vindecarea). Eventualitatea unor recaderi la bolnavii cunoscuti obliga cercetarea suportului de Ig, prin tehnica tratarii serului cu 2-mercaptoetanol. Un titru minim de 1/80 dupa 46 luni de la boala acuta sugereaza o infectie persistenta.
Testele pozitive trebuie reverificate si - mai ales - completate prin alte reactii specifice, din cauza riscului unor rezultate fals pozitive prin anticorpii cross-reacting cu alte bacterii (amintite mai devreme).

Diagnosticul diferential

Se impune cu toarte multe afectiuni cu sindrom febril prelungit sau boli febrile acute cu hepatosplenomegalie si poliadenopatii, in special cand exista manifestari articulare {mai ales cu boli de colagen, boli autoimune, infectii cronice de focar, si chiar boli hematologice cronice sau paraneoplazii) si - nu in ultima instanta cu stari functionale sau simulate.

Tratamentul
Pe primul se situeaza tratamentul etiologic, care trebuie facut cat mai devreme. Antibioticele respective trebuie sa indeplineasca doua cerinte:
- o activitate foarte buna in vitro asupra germenului:

- un titru adect intracelular.

Pe primul se situeaza tetraciclinele (and un CMI "1,25 mg/ml si un CMB similar si o buna concentrare intracelulara). in prezent se recurge la Doxiciclina in doze de 200 mg/zi sau chiar Tetracilcina ca atare (Oxitetraciclina), 2 g/zi timp de 4 saptamani. Riscul de recaderi este peste 10%.
Conform recomandarilor OMS, la aceasta se asocia Rifampicina in doze de 600-900 mg/zi pentru o durata de 6 saptamani, scazand riscul de recaderi sub 10%; unii autori prefera chiar monoterapia cu Rifampicina (desi in vitro, brucela poate dezvolta rezistenta la Rifampicina dupa a saptea zi de terapie). Curele mai scurte risca sa duca la recaderi.
Trimetoprimul ca atare in asociere cu Rifampicina sau Cotrimoxazolul (trimetroprim-sulfametoxazol) in doze uzuale - cu Rifampicina are indicatie la copin sub 7 ani si la gravide (la care tetraciclinele sunt contraindicate).

Au mai fost recomandate asocierile de Tetraciclina cu
Streptomicina sau cu oricare alt aminoglicozid (Gentamicina. Nctilmicina. Spectinomicina sau Amikacina). Durata minim necesara a aminoglicozidului este de doua saptamani, curele mai lungi neaducand ameliorarea procentelor de reusita.
Curele mai lungi sunt uneori necesare in cazurile de spondilita. Exista unele raportari de succese terapeutice cu doze mai mici de Oxitetraciclina pe durata lunga (125 mg/zi timp de 3-4 luni), eventual in continuarea unei cure initiale de 4 saptamani cu doze normale in asociere cu un al doilea drog.
Endocardita cu brucele obliga la asocierea terapiei chirurgicale sub tratament antibiotic. Mai nou sunt incercate tratamente noi: Tienamicina, chinolone si cefalosporine din generatia a IH-a Cefotaxima, Moxalactam) - dar nu exista studii ative si nici urmarirea de durata a pacientilor dupa tratament.
Cele mai noi incercari terapeutice recurg la preparate de aminoglicozide conditionate in forme incorporabile intracelular (lipozomi multilamelari).
Cazurile de bruceloza cronica beneficiaza si de asocierea terapiei imune. Rezultate promitatoare sunt publicate in cazul asocierii Lamizolului asociat cu antibiotice (se pare prin stimularea actirii limfocitelorT si macrofagelor). A mai fost folosita si Cumarina (stimulator al aclitatii macrofagelor). Se asociaza terapii de fortificare (calciu, anabolizante de sinteza, vitamine).

Profilaxia

Precizam ca la noi boala se considera eradicata, neexistand din 1975 nici un caz nou de boala la om sau animale. Cu toate acestea, masurile profilactice constau in:
- un control riguros al rezervorului animal (depistarea si sacrificarea animalelor bolnave si imunizarea celor sanatoase prin ccinare cu tulpina B. abortus 19);
- masuri riguroase de protectia muncii la personalul la risc;

- consumul lactatelor doar pasteurizate sau fierte.