Ca boala contagioasa, hepatita este pentru prima data consemnata intr-o scrisoare a papei Zacharia. in secolul al VlII-lea, care "propune izolarea ictericilor de teama ca ceilalti sa nu se infecteze".
Pana in 1946, Jdanov a numarat 631 de epidemii de icter in ultimii 300 de ani.
Hepatita a fost cunoscuta la noi sub numele popular de "galbinare", iar in lumea medicala fie ca "icter cataral" (pentru cazurile izolate), fie ca "icter epidemic".
Morbiditatea deosebit de mare, consecintele la distanta si implicatiile in alte domenii ale patologiei umane fac ca interesul penrtu aceasta boala sa fie deosebit de mare, explicand si adevarata explozie de informatii din ultimii 20-30 de ani. Conform acestor informatii, astazi nu se mai vorbeste de o singura hepatita, ci de un grup de imbolnaviri similare de etiologii diferite.

Definitie

Hepatitele acute virale (HAV) sunt boli strict umane si foarte contagioase produse de virusurile hepatitice, avand ca trasatura comuna si definitorie afectarea principala a ficatului in contextul unei imbolnaviri a intregului organism; se manifesta prin semne de suferinta hepatica, cu evolutie de obicei autolimitanta, cu vindecare spontana si imunitate specifica durabila, dar si cu posibilitati - variabile dupa etiologie - de evolutie persistenta si/sau progresiva catre forme cronice, ciroza sau hepatom.

Etiologie
1 .Prima hepatita ce a capatat identitate clinica si epidemiologica prin transmiterea digestiva a primit numele de hepatita A. Presupus virala, in baza observatiilor clinico-epiderniologice inca din anii '40-50, virusul a putut fi cultivat si studiat abia prin 1973.
Virusul A (HVA) este un virus mic si sferic, cu dimensiuni mici (27 nm) si cu stuctura simpla. Este lipsit de anlopa protectoare, poseda o nucleocapsida cu 4 proteine distincte si un singur lant ARN. Este clasificat in Piconlaviridae, alaturi de enterovirusuri (propus chiar a fi incadrat ca enterovirus 72 datorita asemanarii de structura, in special a proteinei de suprafata VP.l cu acestea), dar de care se deosebeste suficient pentru a fi clasificat separat, ca Hepama-virus

Exista un singur serotip, dar cu 3 genotipuri umane, toate posedand aceeasi proteina antigenica dominanta de suprafata VP. 1, ceea ce asigura o imunitate comuna.
2. A doua hepatita a fost identificata pe date epidemiologice. mai ales in urma accidentelor de inoculare semnalate in armatele engleza si americana din Africa (anii 1941-l943) si ulterior din Coreea, cu ocazia vaccinarii antiamaril, soldata cu peste 22000 cazuri de hepatita "de inoculare" - pentru care a fost denumita "hepatita serica" sau "de seringa".
Virusul acestei forme de hepatita a fost descoperit intre anii 1968-l974. in urma lucrarilor lui Bloomberg (descoperitorul antigenului .Australia") si ale Scolii americane (Princc si colab.).

Virusul hepatitic B (VHB) are o structura complexa (ura nr. 20).
Virionul intreg masoara 42 nm si este cunoscut sub numele de ..particula DANE". Se afla ca atare extracelular. Este format dintr-o anlopa glicopoproteica ce se identifica cu antigenul de suprafata HBs. Are trei proteine importante antigenice: S, pre-S. 1 si pre-S.2. cu mai multi determinanti:
a a. comun si prezent in toate combinatiile;
a doua perechi de antigene ce se exclud reciproc: d/y si w/r. Variantele combinati ale acestora nu au nici o repercursiune
asupra infectivitatii, virulentei, persistentei sau imunogenitatii infectiei virale.

Anlopa ramane extracelular si se regaseste in circulatia libera, in sange, limfa, saliva, lacrimi si lapte matern, ca si in lichidul sper-matic si in secretia vaginala. fiind cunoscuta ca AgIIB5.
Penetreaza doar nucleocapsida. Acest proces este conditionat de aderarea virusului la membrana celulei prin intermediul unor situsuri existente la nilul proteinelor pre-S. 1 (nespecific) si pre-S.2 (cu situsuri specifice pentru celula hepatica).
Nucleocapsida masoara 21-22 nm si este formata din:
a capsidapropriu-zisa, din 180 de capsomere. la nilul careia se distinge antigenul central (core) HBc. Prin clivare enzimatica intracelulara se desprinde din acesta antigenul HBe, ce poate aparea extracelular in titru direct proportional cu intensitatea replicarii virusului.
a mai multe enzime: protein-fosfokinaza si ADN-polimeraza. ultima fiind indispensabila primelor etape ale replicarii virale. Gasita si in sange, are aceeasi semnificatie cu antigenul HBe, de martor al replicarii sustinute virale.
a ADN, dispus in doua lanturi inegale (L-lung si S-scurt). Lantul lung poseda intreaga capacitate de codare genetica, fiind constituit din 3.200 nucleotide dispuse in patru gene distincte (notate S, C, P si X). Lungimea lantului S este variabila; el pare a se continua cu ADN-polimeraza.
VHB este clasificat separat ca Hepadnavirus.

3.in urma identificarii VHB si introducerii pe scara larga a tehnicilor de diagnostic serologic, prin anii 1974 a denit evident un nou tip de hepatita cu transmitere parenterala. in principal post transfuzionala. denumita provizoriu "hepatita nonA-nonB" (Prince), ulterior cunoscuta ca hepatita C. Aceasta denumire fusese propusa prin anii '50 de catre profesorul Stefan Nicolau pentru o hepatita rapid evolutiva cirogen (hepatita sclerogena).

Virusul hepatitei C (VHC) a fost identificat destul de recent (1988) si clasificat in familia Flaviviridae. ca un gen separat. Hepacavirus. Are dimensiuni de 55-56 nm si este constituit din:
a o anlopa lipidica ce proiecteaza la exterior doua proteine

a nucleocapsida masoara 33 nm si contine:

- o capsida de simetrie icosaedrica, proteica, cu multiple functiuni in replicare;
- ARN viral, unicatenar, avand trei regiuni functionale genomic:
- o regiune 5' la extremitatea -N, non-codanta si pastratoare a secntelor cele mai conservate;
- o regiune la capatul opus, -COOH terminala, denumita 3', de asemenea non-codanta, cu rol necunoscut;
- regiunea intermediara de "lectura deschisa" (ORF - open reading frame) direct implicata in replicarea virala, formand initial o proteina mare (poliproteina precursoare de semn negativ) din care, sub actiunea enzimelor proteolitice virale si celulare, se vor desprinde o serie de proteine structurale si nestructurale virale;

VHC circula in sange sub doua forme:

a o forma libera (de foarte mare contagiozitate);
a o forma cuplata unor macromolecule lipoproteice sau in complexe imune (relativ mai putin contagioasa).Intre diferitele tulpini izolate in lume exista mari diferente genetice, conturandu-se pana in prezent 10 genotipuri si peste 52 subtipuri. acestea fiind in continuare clasificate in "izolate" si ultimele - cva-sispecii. Toate par a fi derivate dintr-un stramos comun aparut in urma cu sute de ani (. nr. 22).
Cel mai raspandit este genotipul 1 (cea 72% in SUA), predominant si in Europa; tipurile 2 (cu 14%), 3 (6%) si 4 (1%) par a fi de aparitie recenta si determina imbolnaviri cu prognostic mai bun spontan si terapeutic.
Variabilitatea foarte mare a virusului se explica prin modul de replicare si este intalnit si la alte virusuri ARN: formarea intermediara a poliproteinei precursoare de semn negativ (negati strand) permite un grad mare de laxitate in aranjarea nucleotidelor cu heterogenitate genetica secundara.

Este un virus ARN foarte mic (in jur de 35 nm) lipsit de anlopa, pe care insa o va imprumuta de la virusul B (antigenul HBs) (. nr. 23). Din aceasta cauza este considerat virus defectiv, ramas neclasificat, fiind unic printre agentii patogeni umani (este asimilat viroizilor de la te).
Nucleocapsida contine un singur lant ARN (cel mai mic genom cunoscut) si o singura proteina antigenica (antigenul VHD).
Virusul are o raspandire unirsala, poate mai bogata in bazinul mediteranean, si nu s-au semnalat elemente de variabilitate antigenica importanta; circula satelit virusului hepatitic B.
Pare intens citopatogen, determinand agravarea statusului pacientilor cu infectie simpla B. Produce atat forme acute, cat si cronice de hepatita.

Hepatita cu virus E s-a desprins din grupul hepatitelor nonA-nonB, ca o varianta distincta clinica si epidemiologica, in special in urma marilor epidemii hidrice de hepatita digestiva non-A.
Virusul hepatitic E (VHE) a fost evidentiat in 1983. Are o structura relativ simpla: forma sferica, masoara 27-34 nm, nu are anlopa, are o suprafata neregulata, avand "edentatii" si "spiculi". (. nr. 24).
Nucleocapsida prezinta o capsida icosaedrica si un ARN simplu spiralat, fiind clasificat intre calicivirusuri.
Demonstreaza o foarte mica rezistenta in conditii de laborator (se poate pastra doar la - 80AC), dar nu se stie cum rezista in mediul natural.
S-au semnalat unele deosebiri intre dirsele tulpini din zone geografice diferite. in ceea ce priste pozitia nucleotidelor in ARN. variabilitate ce ar putea intarzia realizarea unui entual vaccin.
Observatii clinice si experimentale, privind transmiterea la primate a virusurilor nonA-nonB, atrasesera atentia asupra posibilitatii existentei mai multor virusuri cu transmitere parenterala, fara imunitate incrucisata. Aceste intrebari par sa capete raspuns prin ultimele descoperiri.

Virusul hepatitic F (denumire de la French virus hepatitic) a fost izolat in mai multe tari in 1995, de la cazuri de hepatita cu transmitere non-parenterala, rificate non-A si non-E. Masoara 27-37 nm, contine ADN dublu spiralat si poate fi transmis la maimute.
7. Tot in 1995 s-au mai izolat mai multe tulpini de virus hepatitic cu transmitere parenterala, non-B, non-C si non-D, ce au primit denumirea provizorie de virusuri GB (de la numele pacientului - un medic chirurg de la care Schiauder a izolat prima tulpina). Pana in prezent exista virusurile GB.A, GB.B si GB.C (ultimul izolat in acelasi timp de catre Simons). Boala poate fi transmisa la primate si pare a fi corelata cu forme cronice evoluti.
Sunt posibile si alte virusuri, inca neidentificate, plecand de la fapte de observatie clinica si experimentala. Recent, ipoteza a fost reactualizata de Mutimer (1995), care aduce in discutie 23 cazuri de hepatita fulminanta necesitand transt hepatic, care au permis izolarea unor virusuri ce nu se identifica cu nici unul din cele in prezent cunoscute.

Alte hepatite virale (ocazionale)

Multe virusuri demonstreaza un hepatotropism accesor. ocazional, materializat in conditii speciale de deficit imun sau de seritate particuara a afectiunii generale. Majoritatea se datoreaza unui efect citopatic direct al virusului asupra celulelor hepatice.
a virusurile herpetice. cu deosebire virusul Epstein-Barr si virusul citomegalic (acesta in conditii de deficit imun. desi posibil si la imunocompetenti in caz de primoinfectie. ca si la copin nascuti din mame cu primofectie in cursul sarcinii). Celelalte herpes virusuri (simplex tipul 2 in cazul infectiei neonatale si foarte rar la adulti, virusul varicelo zosterian la imun-deprimati ser si. recent, cateva cazuri cu herpes virus tip 6 (Pellet - 1992 si Robert - 1994):
a adenovirusuri - de asemenea la imunodeprimati sau dupa transt:
a foarte rar, enterovirusuri (coxasckie- 1975. Gregor, ECHO 1986,
Modlin),
a paramixovirusuri (inrudite cu virusul rujeolic) au dat cazuri rare de hepatite sere cu celule gigante;
a flavivirusuri: virusul amarii (determina febra galbena, cu forme sere, icterice, cu insuficienta hepatica si sindrom hemoragipar. cu letalitate peste 20%);
a bunya virusuri, implicate in febre hemoragice sere (febra din Rift-Valey, febra de Congo, de Crimeea. coreeana etc), pot determina hepatite sere, potential letale la om si animale (bovidee);
a arenavirusuri - febra de Lassa (atingere hepatica obisnuita, dar moderat sera, poate da forme letale cu necroza hepatica masiva);
a filovirusul febrei de Ebola si febrei de Marburg. transmise aparent de la maimute africane, dau atingeri hepatice sere, letale.

Epidemiologie

Este modulul care suporta cele mai mari diferente si particularitati intre diferitele tipuri etiologice de hepatita. Ca model general, este utila urmarirea rigilor lantului epidemic:

- sursa de virus

- cai si modalitati de transmitere

- masa receptiva

Hepatita cu virus A

Sursa de virus este strict umana, reprezentata de bolnavii acuti cu forma clinic manifesta sau cu infectii ina-parente (acestea sunt mult mai numeroase, in special la copii. in jurul unui caz manifest putand exista 20-30 de aczuri de infectie inapa-renta).
Contagiozitatea incepe cu 7-l0 zile inaintea debutului si se opreste la circa doua saptamani in faza de stare, cand excretia fecala de virus dispare.
Transmiterea este fecal-orala. Rezistenta in mediu a virusului permite supravietuirea lui in apa, alimente si pe mainile murdare: rezista la clorinarea uzuala a apei poile sau a apei de piscina (pentru a fi distrus sunt necesare concentratii de clor de 10 ori mai mari !) si la dezinfectantele uzuale (solnti, acizi). La 60AC rezista o ora, dai- este distrus la fierbere in 5 minute. Aceasta explica aparitia atat a cazurilor de contact, sporadice sau in mici focare in colectivitati de copii, cat si sub forma epidemiilor hidrice.
Legat de transmiterea digestiva se explica curba sezoniera a bolii cu varf de morbiditate anuala in perioada de vara-toamna pana in decembrie (la noi in tara unde boala este endemica).
Receptivitatea este generala. Particulara este circulatia bolii indeosebi la copii si tineri, cu imunizare progresiva a populatiei, astfel ca circa 90% devine imuna in jurul varstei de 40 de ani - in tarile cu dezvoltare socio-economica slaba si doar 40% in tarile bogate. La noi se inregistreaza modelul de imunizare accelerata.

Hepatita cu virus E - de asemenea, cu transmitere digestiva (fecal-orala) predomina sub forma endemica in tari subdezvoltate din Asia (India, Pakistan, Bangladesh. Birmania, China), din Africa (Egipt. Sudan, Algeria, Ciad, Etiopia. Somalia) si America Centrala (Mexic). Se manifesta sub forma epidemiilor hidrice. uneori explozi, cu zeci de mii de cazuri in cateva saptamani, urmand sezonului ploios sau marilor revarsari fluviale.In alte tari, inclusiv la noi. s-au semnalat cazuri sporadice (de import sau secundare).
Sursa de infectie este bolnavul cu boala aparenta sau inaparenta (in peste 50% dintre cazuri evolueaza inaparent). Nu se cunoaste exact durata contagiozitatii si a excretiei fecale de virus.
Rezistenta virusului in mediu nu este bine cunoscuta, dar este apreciata ca slaba, nefiind gasit pe maini murdare sau in alimente. Transmiterea pare favorizata de mediul acvatic.
Receptivitatea este generala. Spre deosebire de hepatita A. cele mai multe cazuri se inregistreaza la adolescenti (comportament igienic mai putin controlat ? Sau este vorba de scaderea treptata a masei recepti o data cu cresterea varstei?).

Hepatita cu virus B pare a fi prototipul modului de transmitere nondigestiva, virusul nefiind prezent in fecalele bolnavului.
Sursa de infectie este reprezentata de bolnavii de toate categoriile de evolutie a infectiei: purtatori aparent sanatosi de AgHBs, bolnavi cu boala acuta clinic, manifesta sau infraclinica. purtatori convalescenti de AgHBs, bolnavi cu forme cronic evoluti (persistenta, activa), cu ciroza sau cu adenocarcinom hepatic si - in discutie - bolnavi cu forme nehepatitice de infectie, cu manifestari de tip complexe imune.
Contagiozitatea acestora dureaza indefinit, virusul putand fi transmis prin sange (toate fractiunile cu exceptia albuminei umane si a gama-globulinelor i.m.), prin instrumentar intepator-taietor, medical si nemedical, contaminat cu sange si nesterilizat corect. Virusul este foarte rezistent la tratarea cu alcool si dezinfectante uzuale, fiind distrus doar la fierbere peste 60 de minute sau sub presiune (autoclavare). prin tratare cu formol, cu clorhexidina si cu glutaraldehida. Infectivitatea pare a fi corelata in special cu doza infectanta. Astfel, viremia poate varia lann purtator cronic de la 10 virioni/ml pana la IO8 virioni la un ml de plasma (cu deosebire la cei ce prezinta si AgHBe. ADN-polimeraza circulanta sau chiar ADN-VHB in ser).
Modalitatile cele mai raspandite sunt: practica umplerii unei seringi cu mai multe doze de administrat la mai multe persoane -cazul vaccinarilor in colectivitati - si schimbarea doar a acului de la un pacient la altul (cu ocazia patrunderii in tesuturi pe ac refuleaza o cantitate de limfa sau de plasma suficienta pentru infectarea intregului continut), folosirea instrumentarului sterilizat insuficient (pastrat in alcool, fiert insuficient etc), tatuajul, acupunctura, refolosirea (insuficient sterilizate) a acelor spirale in stomatologie (folosite in denervarile ca-naliculare) si chiar in conditii de vaccinare cu der-mojet (fara sterilizarea capului de contact) si alte instrumente cu resort, iar nemedical - folosirea in comun a lamelor si bricelor de ras, truselor de manichiura, gaurirea lobilor urechilor pentru portul cerceilor, tatuajul amator etc.
Transmiterea prin sange creeaza anumite grupe de risc post-transfuzional (hemofilici, hemodializati si, teoretic, toate persoanele ce beneficiaza de transfuzii de sange sau plasma).
O alta cale de transmitere orizontala este cea sexuala, desi se considera ca sperma si secretiile vaginale nu ar contine cantitatea de virioni necesara. Existenta cazurilor dezminte aceasta afirmatie (este posibila contaminarea cu sange a acestor secretii). La fel se interpreteaza si riscul transmiterii prin saliva, lapte matern (care, ca si urina, sudoarea, lacrimile, nu poseda cantitatea necesara de virioni). Virusul nu se transmite prin intermediul insectelor hema-tofage, nerezisland digestiei din stomacul acestora.
Transmiterea rticala, de la mama la fat. transplacentar, este posibila, fiind materializata in circa 5-l0% dintre cazuri. Mai importanta este transmiterea in aceasta perioada a AgHBe care va induce o stare de toleranta imuna, contaminarea surnind de regula peri-natal, prin rupturile vasculare ale placentei. Datorita tolerantei induse, infectia nu va evolua zgomotos, ci catre forme cronice.
Cele mai multe cazuri de transmitere malerno-fetala se inregistreaza in Extremul Orient (China, circa 40%), fata de pana la 15% in alte zone ale lumii.

Au mai fost semnalate si alte posibilitati de transmitere:

- prin transt de organe (in relatie reciproca, fie grefonul infecteaza organismul primitor, fie inrs, in cazurile de transt hepatic, organismul purtator extrahepatic de virus va infecta noul ficat transtat):
- pe cale digestiva (cazuri de convietuire prelungita in conditii de promiscuitate si in crese - unde s-a semnalat portajul de AglIBs pana la 95% dintre copii), fara sa poata intra in calcul transmiterea parenterala.
Receptivitatea este considerata generala, iar curba morbiditatii este aproape lineara, inregislrandu-se rate similare de imbolnavire in tot cursul anului.

Hepatita cu virus D
Are o epidemiologie particulara, conditionata de circulatia VHB. S-a considerat initial ca apartine unor categorii defavorizate de populatie (toxicomani i.v. si homosexuali), pentru ca ulterior sa se demonstreze existenta unirsala a infectiei.
S-a amintit deja ca se intalnesc doua posibilitati concrete:

- coinfectia B + D;

- suprainfectia D la un infectat B.
Indiferent de modalitatea infectiei, raman in discutie doua aspecte particulare:
a sursa de infectie - strict umana, reprezentata de bolnavii cu forme acute de boala si posibil cu forme cronice (inca nu se cunoaste existenta de purtatori cronici);
a durata perioadei de contagiozitate, practic suprapusa cu cea a infectiei VHB (cea care "da tonul").
Transmiterea pare a fi similara celei cu virusul B - sangvina si sexuala. Transmiterea rticala, de la mama la fat, nu este inca semnalata, posibil din cauza seritatii leziunilor hepatice care impiedica ducerea sarcinii la termen.

Hepatita cu virus C
Are, de asemenea, o epidemiologie asemanatoare hepatitei cu virus B.
Sursa de infectie este omul bolnav (cu forme clinic manifeste sau nu de hepatita acuta sau cronica, ciroza sau hepatom primitiv cu virus C), dar si purtatorii asimptomatici de virus.
Calea de transmitere nu poate fi reconstituita in toate cazurile, circa jumatate ramanand neelucidate. Teoretic, se poate transmite prin sange-transfuzional sau prin instrumentar infectat si nesterilizat, precum si sexual (apreciata in proportie mult mai mica decat virusul B, chiar controrsata in literatura de specialitate). Este posibila si transmiterea rticala in cursul sarcinii - in cazuri de replicare activa in caz de infectie acuta, riscul fiind estimat in jurul a 3%. Se afirma totusi ca transmiterea ar fi doar perinatala prin contaminarea cu sange matern. Posibilitatea transmiterii postnatale. prin lapte matern, este - de asemenea - controrsata, transmiterea putand fi pusa pe seama sangelui ce poate contamina laptele in actul suptului.

Patogenie

Se poate vorbi de un model general valabil, cu unele deosebiri de etiologie:
1. Dupa contactul infectant, virusurile par a aa o prima statie de multiplicare extrahepatica: virusul A in orofaringe. salivar si in epiteliul jejunal. virusul C in mononuclearele circulante si in epiteliile intestinale si biliare: nu se cunoaste locul multiplicarii initiale pentru virusurile B si E, iar virusul D pare a se multiplica de la inceput intrahepatic (cel putin pentru cazurile de suprainfectie B + D).
2. Urmeaza viremia, ce se desfasoara in plina stare de sanatate aparenta, in perioada de incubatie.
3. Viremia va aa doua consecinte majore, care vor determina impreuna boala propriu-zisa, clinic si biologic:
a. insamantarea hepatica, urmata de multiplicarea virusului in

hepatocite;

b. activarea reactiilor de aparare la infectie a sistemului imun celular (macrofage, limfocite T si B, cu eliberare de citokine, inclusiv de interferon) si umoral (formarea de anticorpi specifici contra anti-genelor virale circulante si intracelulare).
Multiplicarea intrahepatica a virusurilor hepatitice pare a fi de tip permisiv si nu conduce direct la leziuni distructi celulare, cu exceptia virusurilor D, E si uneori si C. Se afirma ca in mod obisnuit, virusurile hepatitice nu au citopatogenitate directa. In schimb, celulele hepatice multiplicatoare vor expune submembranar ("vor afisa") o parte dintre antigenele virale specifice, alaturi de propriile antigene de histocompatibilitate HLA de tipul I; aceste celule devin "tinta" reactiilor de aparare celulara si humorala, suferind o agresiune indirecta, secundara din partea acestora (citotoxica prin limfocitele NK, T citotoxice mediate prin complexe imune, T.8 supresoare) , si inflamatorie - la care participa macrofagele si celulele limfoplas-mocitare ce infiltreaza spatiile periportale si perilobulare in cazurile de infectie persistenta-cronica.
Virusurile D si E. - si uneori C, pot aa si actiune directa citopatica hepatocelulara.
Sindromul imunologic, declansat odata cu activarea reactiei de aparare impotriva celulelor hepatice multiplicatoare de virus, coincide cu debutul clinic al bolii, fiind responsabil de suferintele celulare.
Evolutia in continuare poate fi:
a autolimitanta. catre declin, vindecare si imunitate specifica durabila, datorita unui autocontrol imun eficient (reactiile de aparare reusesc stoparea circulatiei si a multiplicarii virale cu repararea leziunilor celulare).
Acest mod de evolutie apartine de regula hepatitelor cu virus A. E si majoritatii cazurilor cu virus B si B + D si partial celor cu virus C:
a sera, catre marea insuficienta hepatica letala. intalnita in hepatitele cu virus B, B + D si C si in mod deosebit E la gravidele din ultimul trimestru. Hepatita A nu pare a evolua letal decat exceptional (intre 0.01 si 0,1%).
a infectia persistenta, cu forme de exprimare clinica dirse, de la portajul asimptomatic de virus la formele cronice sau hepatom primar;
a afectare extrahepatica - prin complexele imune celulare ce se depun in diferite structuri (endoteliale. glomerulare. pericapsulare etc). cu exprimare clinica de sine statatoare de tip:
- periarterita nodoasa (depunerea complexelor imune in peretele arterelor mici si mijlocii);

- glomerulo-nefrita membrano-proliferativa;

- OTOglobulinemii cu manifestari cutanate (purpura) si renale secundare;

- porfiria cutanea tarda;

- tiroidita autoimuna;

- sindromul Sjogren;

- lichen ;

- trombopenii autoimune;

- fibroza pulmonara, concomitenta fibrozei hepatice, sub actiunea probabila a fibronectinei.

Evolutia pare a fi determinata de mai multi factori:

1. tipul de virus hepatitic;

2. capacitatea de reactie imuna;

3. factorii de teren;
4. interferarea cu alti factori (coinfectii, suprainfectii).
1. Tipul de virus este factorul primordial
a. in hepatita A anticorpii antiHVA de tip Ig.M apar precoce, iar debutul clinic se suprapune excretiei maxime de virus si aparitiei in circulatie a complexelor imune (antigene virale + Ig.M antiHVA + C3 ). Evolutia este autolimitanta prin titrul mare de anticorpi ce vor opri multiplicarea virala, inclusiv excretia fecala de virus (schema din flg. nr. 25). Imunitatea va fi asigurata de aparitia si persistenta an ti HVA de tip Ig.G.
b. in hepatita B evolutia autolimitanta prin anticorpi protectori antiHBs se intalneste in circa 75% dintre cazuri. Antigenul HBs apare primul in circulatie, la 2-3 saptamani de la infectie, urmat la scurt timp si de AgHBe. sugerand o faza de multiplicare extrahepatica.In 3-5 saptamani dupa aceea apar primii anticorpi de tip Ig.M, antiHBc, odata cu debutul clinic al bolii, ceea ce sugereaza interntia de acum a mecanismului imun autoagresiv.
Nu se cunoaste bine elementul determinant al opririi replicarii virale, stiind ca declinul antigenelor HBs si HBe si mai ales. aparitia anticorpilor protectori anti HBs survin mai tarziu, in convalescenta (schema din . nr. 26).
Se pare ca persoanele cu titru mic de antigen HBs au sansele cele mai mari de vindecare, dezvoltand ulterior anticorpi protectori antiHBs in titru mare; aceasta ar explica si imunizarile latente, la persoane care nu au prezentat nici semne de boala, nici antigen HBs detecil in sange.
In circa 25% dintre cazuri evolutia nu este autolimitanta: nu se inregistreaza debarasarea de AgHBs odata cu declinul bolii; circa 10% se vor debarasa in urmatoarele luni, iar restul vor pastra o infectie persistenta

c. in hepatita cu virus C virusul poate fi surprins in circulatie (prin decelarea ARN) inca din incubatie, atat liber cat si in celulele mononucleare circulante. Perioada clinic manifesta, ca si sindromul de citoliza, se epuizeaza mult inaintea aparitiei in circulatie a anticorpilor specifici, din mai multe moti:
- se accepta posibilitatea unui factor de citopatogenitate directa a virusului, fara interntia mecanismelor imunologice (absenta pe biopsii a semnelor de inflamatie in unele cazuri de boala acuta);
- anticorpii posibil implicati in autoagresiune nu pot fi decelati cu tehnicile actuale;
- exista do si despre participarea imunitatii celulare, dar, impotriva asteptarilor, limfocitele T.8 (citotoxice) nu reusesc sa stopeze replicarea. La bolnavii cu evolutie favorabila spre vindecare s-a depistat participarea in numar mare a limfocitelor helper, T4, probabil prin stimularea populatiei limfocitare B;
Anticorpii specifici, aparuti cu mare intarziere dupa boala acuta, se mentin indelungat:
- vindecarea se insoteste de scaderea pana la disparitie a anticorpilor dupa cativa ani. Sunt posibile reinfectii la distanta;
- persistenta indelungata a antiVHC coincide cu persistenta virusului; daca in acelasi timp se deceleaza si ARN viral semnifica evolutia cronica cu perpetuarea replicarii virale, catre ciroza sau hepatom primar.
Cercetarea separata a anticorpilor antiproteine de suprafata E. 1 si E.2 sau de capsida (notate C) permite acceptarea unor modele evoluti in cazurile cronice tratate cu interferon alpha:

- primii apar anticorpii antiC.22;

- aparitia in titru mare a antiE.l si, mai ales (concomitent cu scaderea anti-E.2). insoteste cazurile cu evolutie favorabila si de durata:

- scaderea antiC. 100, este, la fel, de prognostic bun.

d. Hepatita cu virus D survine doar la persoane care au concomitent si HBV. Aceasta se realizeaza fie ca suprainfectie D peste o infectie anterioara B, fie sub forma de coinfectie B + D la persoane recepti (schemele din . 28 si 29).
In primul caz. de suprainfectie, virusul D agraaza statusul infectiei B (da expresie de boala in caz de potaj asimptomatic. induce o decompensare in cazul portajului cronic de convalescenta, actiaza o hepatita cronica persistenta, decompenseaza o ciroza) si. deseori, accelereaza evolutia catre forme finale. Aceste fapte de observatie se explica prin efectul citopatogen direct al virusului D. in masura sa reactize nespecific si mecanismul imun legat de infectia B. Para-doxal, litrul de Ag.HBs scade in toata aceasta perioada, fie prin clearence-ul celulelor infectate B (necrozate sub actiunea directa a virusului D). fie prin ..mascarea" lui in complexe imune, consecutiv redesteptarii mijloacelor de aparare.
Coinfectia B + D determina aparitia antigenelor ambelor virusuri in circulatie. inaintea debutului clinic, evolutia ulterioara inregistrand o curba cu doua ..cocoase", cu doua varfuri de citoliza: primul pare a fi determinat nemijlocit de virusul D. al doilea de virusul B. imun-mediat. Anticorpii antiHDV apar rapid in ambele situatii, initial pe suport Ig.M. apoi si Ig.G. Acesti anticorpi dispar rapid in convalescenta si dupa coinfectie. dar se pot mentine indelungai in cazurile de suprainfectie. cu rol diagnostic.
e. Infectia cu virus E este inca dificil de urmarit. Tehnicile incercate in ultimii patru ani au reusit sa evidentieze unele anugene structurale ce au dus la elaborarea unor tehnici de evidentiere a anticorpilor corespunzatori (ELISA. Westem-blot. imunofluorescenta). Acestia par sa apara cu intarziere si dureaza putin (cateva luni), permitand doar un diagnostic de infectie recenta - fara sa ofere indicatii imun-patogenice.
2, Capacitatea individuala de reactie imuna este sugerata in primul rand de observatii clinice prin care se observa ca:
a persoane suferinde cronic de boli debilizanle. arsuri sere, diabet zaharat etc. nu fac forme sere de hepatita in timpul infectiei acute (sindrom de citoliza moderat, fara semne de insuficienta hepatica, evolutie buna). O explicatie plauzibila ar fi ca acesti bolnavi prezinla un deficit de interferon. responsabil de amorsarea reactiei citotoxice din partea sistemului celular de aparare:
a formele fulminante, cu mare insuficienta heaptica si evolutie rapid letala, sunt apanajul copiilor si tinerilor cu reactie imuna hiperergica;
a copin cu infectie perinatala transmisa de la mama dezvolta infectii latente cu evolutie catre forme cronice, manifeste clinic dupa 5-7 ani. Aceasta s-ar datora mai multor cauze posibile:
- imaturi tatii propriului sistem imun la nastere;
- tolerantei imunologice induse de transmiterea transplacentara a unor antigene virale (AgHBe, AgHBs);
- protectiei partiale induse de unii anticorpi materni transmisi transplacentar (antiHBc);
a persoanele sub imunosupresie medicamentoasa fac forme de hepatita acuta cu sindrom moderat de citoliza. fara semne de insuficienta hepatica majora, dar cu risc mare de prelungire a infectiei ca hepatite persistente sau hepatite cronice evoluti.
3. Factorii de teren, neimunologici, pot influenta evolutia hepatitelor acute. in aceasta categorie intra:

- malnutritia sau cazurile de boli consumpti;

- alcoolismul, prin afectarea hepatica, dar si prin rasunetul general {cardiopatii, neuropatii, encefalopatii etc).
Toate aceste cazuri permit persistenta si evolutia cronica a infectiei catre ciroza si hepatom. Raspunsul la terapia cu interferon este mult mai slab in cazul formelor cronice cu virus B sau C.
4. Interferente dirse. in aceasta categorie intra dublele infectii virale (cu HIV. cu VHD, cu virusul citomegalic etc.) care determina forme sere, cu mare insuficienta hepatica si risc letal, sau forme rapid evoluti catre decompensare a ambelor infectii.In aceeasi categorie ar putea intra si alte tipuri de agresiuni hepatice (de ex. hepatitele medicamentoase cu Rifampicina + HIN, cu No-vobiocina. Halotan etc.) care contribuie, de asemenea, la evolutia mai putin buna si mai prelungita a infectiei virale.

Suferinta celulara se exprima pe mai multe uri: 1. Sindromul de citoliza. Ca terminologie, "citoliza" are avantajul ca pune accentul pe leziunea celulara ca factor determinant, dar nu corespunde realitatii anatomoclinice. Chiar in perioada de varf a sindromului, probele bioptice au aratat majoritatea celulelor hepatice (peste 50%) in diferite stadii intermediare de suferinta si transformare, fara distrugere sau disparitie. Se inlelege, astfel, cum este posibila recuperarea rapida anatomo-functionala fara modificarea arhitecturii si structurilor vasculare si biliare, fara cicatrici fibroase (proprii cazurilor de regenerare postnecrotica, recuperate dupa formele fulminante de boala).
Aceasta suferinta este in principal meolica si nespecifica (similara dupa dirse tipuri de agresiune - virala, infiamatorie. auto-imuna. toxica) si afecteaza sistemul energetic celular. in prima etapa se epuizeaza glicogenul celular - ceea ce ii accentueaza vulnerabilitatea - apoi este stopata arderea glucozei pana la stadiile finale de C02 si HjO {sursa principala de energie, acumulata sub forma legaturilor macroergice de ATP) (efectul Pasteur). De aici incepe o adevarata degringolada meolica:
a refacerea zestrei de glicogen, ca factor de aparare, nu mai este posibila;
a se opresc procesele meolice mari consumatoare de energie (meolismele intermediare, glicuronoconjugarea si intretinerea permeabilitatii selecti a membranei). Consecutiv permeabilizarii membranei, patrund osmotic, si in baza unor gradiente electrice si de concentratie, Na si apa (cu intumescenta celulei) si se pierd extrace-lular K, fosfati acizi si dirsi alti constituenti.In evolutie, cand suferinta meolica va inceta, celula poate recupera rapid si integral.
Sindromul de citoliza se exprima biochimic tocmai prin aparitia in circulatie a constituentilor celulari:
a enzime celulare de stricta specificitate hepatica (alanin-amino-transferaza, fosfofructoaldolaza, sorbitdehidrogenaza, omitin-carba-miltransferaza) sau nespecifice (aspartat-aminotransferaza, lactic-dehidrogenaza si izocitricdehidrogenaza).
a altele: fierul, vitamina B12 si altele.
Semnificatia diagnostica cea mai mare apartine alanin-amino-transferazei (ALAT), curent denumita si transaminaza glutamic-piruvica (GPT) deoarece:
- are specificitate hepatica;
- poate fi masurata cu tehnologii accesibile laboratoarelor clinice uzuale.
ALAT paraseste celula suferinda imediat ce membrana devine permeabila, dupa legea "tot sau nimic", conform gradientului de concentratie. Ea se gaseste in celula sub doua forme: libera in citosol si fixata labil pe membrana mitocondriilor. Prima va iesi fractiunea libera, antrenand dupa ea si mobilizarea fractiunii fixate pe suport, pana la epuizare. Ca atare, titrul transaminazelor in sange nu este dictat de gradul de seritate al leziunii celulare, ci de numarul celulelor concomitent suferinde. Acest titru capata astfel valoarea diagnostica prin valorile deosebit de mari realizate in hepatitele acute, unde peste 50% din masa celulara hepatica este lezata, spre deosebire de alte forme evoluti (hepatitele cronice si ciroze etc).
2. Sindromul de insuficienta hepatica ("hepato-priv") Seritatea leziunilor celulare este sugerata numai de masura deficitului functional.
Prima functie care cedeaza in toate formele clinic manifeste de hepatita este functia de recuperare a urobilinogenului din sangele portal (in cadrul circuitului enterohepatic). Nerecuperarea si trecerea lui in circulatia generala, in cantitati direct proportionale cu gradul deficitului, se exprima clinic prin virajul de culoare a urinei catre portocaliu-roscat, progresiv in debutul bolii si regresiv in faza de declin, odata cu reparatia anatomo-functionala celulara. Prezenta urobilinogenului in urina se confirma prin testul de culoare cu reactivul Erlich.
A doua functie decompensata pe parcursul evolutiei este functia biligenetica. Ficatul indeplineste etapele de:
- captare a bilirubinei indirecte, sosita de la celulele reticulo-histiocitare care au meolizat hemoglobina, sub o forma de transport cuplata pe albumina. La nilul sinusoidului, bilirubina se desface de pe suport si este transportata transmembranar prin polul sangvin al celulei

- glicuronoconjugarea acesteia la nilul reticulului endoplasmic (proces mare consumator de energie);
- eliminarea bilirubinei conjugate prin polul biliar, prevazut cu mecanismul enzimatic de membrana necesar;
- scurgerea bilirubinei, intrata de-acum in constitutia bilei, prin spatiile proprii (capincule, canalicule etc). Deplasarea bilei pana la varsarea in duoden este propulsata de presiunea intrinseca hepatica ce masoara 13 cm apa.
Esential este faptul ca circuitul bilei prin celula este in sens unic, nefiind niciodata posibil reculul bilirubinei conjugate prin polul sangvin celular.In cadrul hepatitei se desprind doua stari functionale celulare:
a celula normala conjuga si elimina bila pe calea normala;
a celula suferinda, prin deficitul meolic-energetic. este incapabila de conjugare, dar (prin pierderea selectivitatii de permeabilitate membranara) va deni permeabila pentru bilirubina conjugata (de alte celule), ce o trarseaza total cu dersare in capilarul sinusoid ca printr-o "fereastra" deschisa. Procesul va aa doua consecinte importante:
- aparitia si cresterea bilirubinei conjugate in sange, cu aparitia si in urina (culoarea va deni bruna, iar probarea ei se face cu testul de culoare cu iod);
- anularea presiunii intrinseci de scurgere a bilei spre intestin, cu decolorarea scaunelor (in lipsa stercobilinogenului aparut in intestin prin etape succesi de dehidrogenare sub actiunea florei sa-profite).
Recolorarea scaunelor, aproape concomitent cu decolorarea urmii, vor fi primele semnale de recuperare a functiei biligenetice si implicit a repararilor celulare, precum si de recuperare a permeabilitatii selecti a membranei.In formele icterice de hepatita intensitatea icterului este mal degraba in proportie inrsa cu seritatea leziunilor celulare (paradoxal la o prima dere), deoarece leziunile celulare extinse si sere scad in mare masura capacitatea de conjugare, iar titrul bilirubinei directe (cel mai mult implicata in inducerea icterului) va fi moderat; inrs, un icter intens exprima o capacitate de conjugare buna, deci un numar mare de celule normale.
Creste concomitent si titrul bilirubinei indirecte, deoarece numarul celulelor functionale, capabile de conjugare, este depasit de sarcina de bilirubina indirecta, ce se acumuleaza proportional cu deficitul existent.
Alte functii hepatice se decompenseaza mai putin "spectaculos", fara rasunet clinic major:

-functia de esterificare a colesterolului;

-functia de control hidroelectrolitic (circuitu' apei este intarziat, cu o usoara tendinta de retentie a acesteia);
-functia ureogenica (devine clinic manifesta doar in formele de mare insuficienta hepatica). Amoniemia creste moderat si fara consecinte immediate, in toate formele medii, prin doua cai:
a prin incapacitatea de detoxifiere a sangelui portal (care contine o cantitate de amoniu de sursa intestinala) de 5-50 de ori mai mare decat sangele posthepatic;
a prin deficitul ciclului ureogcnic (Krebs) la care participa Ornitina. Arginina si Citrulina (. nr. 31).In acest ciclu, din 2 molecule de amoniu si una de C02, ia nastere o molecula de uree si una de apa.
- functia de sinteza proteica este cea mai rezistenta, se decompenseaza ultima, dand masura-limita a deficitului functional.
Dintre sutele de proteine sintetizate, imensa majoritate endocelulare, sunt excretate pentru uzul intregului organism doar cateva (albuminele, fibrinogenul. protrombina, proaccelerina, procon-rtina si factorul Stuart. ceruloplasmina, globina si alfaglobulina), rolul diagnostic si prognostic major avandu-l protrombina, pentru ca are turn-or-ul cel mai rapid si poate fi masurata printr-o tehnica accesibila oricarui laborator clinic.
Conform acestei metode (timpul Quick), titrul de protrombina se masoara in secunde, din momentul adaosului de tromboplastina pana la aparitia chiagului, singura variabila din sistem fiind protrombina. Exprimarea procentuala fata de normal (indice sau concentratie de protrombina) prezinta avantajele:
a inlatura relativitatea exprimarii prin raportarea necesara la un sistem martor, luat ca normal;
a ofera o scara mai exacta a deficitului, stiind ca raportarea la unitati de timp nu este liniara (. nr. 32);
a permite incadrarea mai usoara in grupe de seritate si de risc de evolutie (normalul fiind de 90-l00%),: formele usoare se inscriu intre 70-90%, formele medii intre 50-70%, formele sere - sub 50%, iar formele potential letale - sub 10%.
a valoare prognostica mai clar exprimata.
Dezavantajul cel mai important este excesul de schematizare, rigiditatea exprimarii in limite cifrice, contrazis de multe ori de unele situatii clinice.
Timpul Quick se modifica semnificativ si precoce, cu 48-96 de -ore inaintea semnelor clinice de decompensare, avand o mare valoare de artizare intr-o perioada de eficienta terapeutica mare.

Anatomie patologica
Tabloul anatomo-patologic este comun tuturor formelor etiologice de hepatita acuta, neexistand elemente distincti, nici macro, si nici
microscopice.
Ficatul apare marit ca volum, cu caracterele pastrate (culoare, elasticitate), uneori mai friabil si usor edematiat pe sectiune. in functie de intensitatea bilirubinemiei poate aa o culoare mai intens galbena sau mai intens rdinica pe sectiune. Capsula nu prezinta modificari.
Microscopic se descriu:
a aspecte degenerati (intumescenta, balonizare celulara cu citoplasma rarefiata, estompata, cu nuclei mariti, membrane sterse sau rupte; celule Kupffer hipertrofiate);
a aspecte inflamatorii (largirea spatiilor periportale, infiltrate celulare - macrofage, limfocite, neutrofile etc); spre deosebire de hepatitele cronice, acti imunologic, lipsesc fibroblastii si plasmocitele;
a aspecte regenerati (celule surprinse in mitoze). Resilirea anatomica survine la 3-6 luni dupa remisiunea
clinica, in formele autolimitante; in formele persistente este lenta sau ab-senta, pe masura aparitiei semnelor proprii hepatitelor cronice (depu-nere de colagen, proliferare fibroblastica, focare infiltrati mono-nucleare si de necroza hepatocelulara periportala etc).In formele fulminante se ajunge la predominanta leziunilor degenerati, cu disparitia in masa a hepatocitelor (ficatul de atrofie galbena acuta Rockitanski), stroma ramanand goala sau - in cazurile de distrofie subacuta - aspectele degenerati sunt concomitente cu focare inflamatorii periportale si proliferati fibroblastice.In formele colestatice apare un aspect inflamator pericanalicular, acestea fiind dilatate mult si cu epiteliu hipertrofiat.
Pot fi surprinse modificari si la nilul altor organe: hipertrofie splenica si a ganglionilor periviscerali (cu hiperplazie si hipertrofie a celulelor reticuloendoteliale), modificari edematoase si degenerati pancre-atice, leziuni de mucoasa gastroduodenala si chiar aspecte de miocar-dita interstitiala, toate sustinand conceptul ca hepatita este o boala a intregului organism.

Clinica hepatitelor acute

Modelul evolutiv dominant este tipul autolimitant de evolutie a bolii acute, indiferent de etiologic Formele de infectie persistenta se intalnesc in proportii variabile, de la 0% la hepatitele A si E la peste 50% in hepatita C.In cadrul formei autolimitante boala se desfasoara "ciclic", respectand evolutia in etape clinice distincte (incubatie, invazie, perioada de stare, declin si convalescenta), cu imunitate specifica durabila prin anticorpi protectori.
Datorita asemanarilor clinice intre diferitele tipuri etiologice de boala, va fi prezentata detaliat hepatita cu virus A, urmand ca celelalte tipuri sa fie prezentate succint, subliniind particularitatile entuale clinico-evoluti.