Toate fiintele uraane sunt infeetate cu virusul Epstein-Barr (EBV), insA majoritatea infectiilor sunt inaparente; ele apar de obicei in primii trei ani de viatA.

Etiologie
EBV este un ADN-virus care face parte din grupa herpesvirusurilor.
Epidemiologie
Omul este singura sursA de infectie EBV; pentru transmiterea bolii este necesar contactul direct, apropiat (interpersonal). Ocazional, EBV se transmite prin transfuzA de sAnge.
Majoritatea copiilor au deja anticorpi impotriva EBV in jurul vArstei de 6 ani, ceea ce denotA cA infectia este contaetatA precoce si este asimptomaticA, mai ales la grupurile cu nivel socio-economic scAzut, in tArile tropicale si in curs de dezvoltare, unde rAspandirea intrafamilialA este comunA; aceasta este legatA de lipsa de igienA, de aglomerare, ca si de obiceiul de a da copilului mAneare premestecatA (ceea ce duce la contact cu saliva persoanei-sursA).
Mononucleoza infectioasA (MI) apare ca entitate clinicA la grupele de populatie in care un procentaj important din adultii tineri este lipsit de imunitate fatA de EB Boala nu apare in epidemii, contagiozitatea fiind scAzutA chiar in aglomerAri de persoane; este, insA, endemicA in colec-tivitAti inchise de adolescenti. VArful de incidentA se inregistreazA la 16 ani pentru fete si la 18 ani pentru bAieti. Nu existA predispozitie sezo-nierA. Eliminarea virusului la nivelul tractului respirator persistA mai multe luni dupA infectie. ExistA purtAtori asimptomatici de virus. Peri-oada de incubatie este estimatA intre 30 si 50 zile. Saliva reprezintA vehiculul care transportA virusul la toate vArstele, astfei incAt sArutul devine factor important in transmiterea bolii. Studii recente demon-streazA existenta virusului la nivelul tractului genital, atAt la cei sAnAtosi, cAt si la cei cu afectiuni la acest nivel, calea de transmitere sexualA a bolii devenind o ipotezA.

Patogenie

Replicarea EBV are loc in sistemul limforeticular. RAspunsul imun rezultat este puternic si se traduce prin manifestAri clinice si imuno-patologice care secondeazA infectia primarA. DupA vindecarea gazdei, virusul rAmAne in stare latentA in sistemul limfoid. El poate fi, insA, reactivat in perioade de imunosupresie, ducAnd la manifestAri tardive ale bolii. Replicarea viralA are loc intAi in celulele epiteliale ale nazo-faringelui si apoi in limfocitele B, care disemineazA virusul in sistemul limforeticular, cu aparitia unui numAr mare de limfocite B infectate cu EBV in sAngele periferic la sfArsitul perioadei de incubatie. S-a demon-strat persistenta pe viatA a celulelor B infectate cu EB
Mononucleoza infectioasA, manifestarea clinicA cei mai frecvent recunoscutA a infectiei primAre cu virus Epstein-Barr, este o boalA lim-foproliferaAvA autolimitatA, caracterizatA prin limfadenopatii, Splenomegalie si limfocitozA. Limfocitoza este cauzatA de aparitia limfocitelor atipice in sAngele periferic: acestea reprezintA expansiunea serAlor celu-lare T, in primul rAnd a fenotipului citotoxic/supresor (CD8), care apare ca rAspuns la stimularea intensA de cAtre celulele B infectate si transformate de EB RAspunsul imun umoral se caracterizeazA prin aparitia de anticorpi non-EBV - specifici (anticorpi heterofili si autoan-ticorpi) si de anticorpi specifici fatA de o varietate de antigene ale EB Cu toate cA rAspunsul umoral este important, rAspunsurile imune celu-lare sunt responsabile pentru controlarea bolii si prevenirea tulburArilor limfoproliferative induse de EB

Mononucleoza infectioasA (MI) este infectia primarA cu EBV cei mai bine cunoscutA prin manifestArile sale clinice: febrA, faringitA exsudativa, limfadenopatii, hepatosplenomegalie si limfocitozA atipicA.
Forme clinice
a) Sindromul anginos (angina, tonsAofaringita), forma cea mai cunoscutA de prezentare a MI, se traduce prin febrA, tonsilofaringitA si limfadenopatie.
Sindromul anginos care se asociazA cu limfocitoza perifericA este caracteristic pentru MI.
Bolnavii care nu prezintA limfocitozA atipicA, dar care au examen fizic sugestiv si asociazA un Atru diagnosAc de anticorpi heterofili, sunt incadrati in scop practic tot in MI.
ManifestArile clinice frecvent intAlnite in aceastA forma sunt: febrA (micA), stare de rAu, cefalee, mialgii, limfadenopatie cervicalA simetricA (predominant lantul cervical posterior), faringitA exsudativa (depozite cenusii pseudomembranoase, necrotice); ocazional: petesii pe mucoasa palatinA, edem periorbital/palpebral, rash morbiliform sau maculopapu-lar. AproximaAV 90% din indivizii afectati prezintA semnele unei hepatite usoare/moderate, manifestatA prin obosealA severA, greatA, vArsAturi, anorexie; icterul si hepatomegalia sunt rareori observate, in timp ce sple-nomegalia apare la 50% din pacienti.
b) In forma grandularA adenopatiile sunt impresionante, dispro-portionat fatA de modificArile faringelui (a se vedea "Limfadenopatii", in modulul 25).
c) Forma sistemicA (tifoidA): predominA febra, in timp ce limfadeno-patia si faringitA sunt minime sau absente.
d) Mononucleoza infectioasA se poate asocia si cu: sindroame rxeuro-logice, inclusiv sindromul Guillain-Barre, paralizia de nerv facial, menin-goencefalite, meningitA asepticA, mielitA transversa, nevrite periferice si oplice; manifestAri hematologice: anemie hemoliticA, anemie aplasticA, trombocitopenie, sindrom hemolitic-uremic, coagulare diseminatA intra-vascularA. Se descrie si hepattta izolatA, in absenta altor trAsAturi tipice ale MI. In general, virusul poate afecta orice organ sau sistem, cauzAnd manifestAri diverse ca: miocarditA, pneumonie, pancreatitA, adenitA mezentericA, miozitA, nefritA, ulceratii genitale.

Complicatii

a) Rash-ul indus de aminopeniciline: morbiliform, apare dupA admi-nistrarea de ampicilinA, mai rar dupA penicilinA, cu incidentA mai scAzutA decAt se credea (dupA studii recente), nu contraindicA adniinistrarea ulterioarA a antibioticelor (care este bine tolerata!).
b) FaringitA streptococicA este concomitentA cu MI intre 2 si 33% din cazuri. Nu se cunoaste dacA bolnavii sunt mai degrabA purtAtori de SGA decAt infecta|i activ; de aceea, dacA culturile recoltate din faringele pacientilor cu MI relevA SGA, acestia vor primi tratament corespunzAtor.
c) Ruptura splenicA: apare in 1 -2 cazuri/1000 de imbolnAviri de MI, in majoritate la bAieti. In multe dintre aceste cazuri, ruptura splenicA este primul semn de MIAcare aduce bolnavul la medic. In 50% din cazurile care au fost vAzute anterior de un medic, splina era nepalpabilA, desi dimensiunile erau de 2-3 ort mai mari fatA de normal (dupA evaluArile chirurgicale). Ruptura splinei survlne intre zilele 4-21 de boalA simptomaticA si nu se coreleazA cu severitatea clinicA sau cu datele de laborator. In peste jumAtate din cazurile cu rupturA splenicA, aceasta se produce spontan si se manifestA caracte-ristic prin durere in hipocondrul stAng iradiatA cAtre vArful umArului stAng (semnul Kehr), durere toracicA de tip pleuritic, durere abdomi-nalA generalizatA si semne de hipovolemie. Tratamentul suportiv intens, cu prezervarea splinei, este adesea realizat cu succes curativ.
d) Obstructia cAilor aeriene superioare: apare datoritA hiperplaziei limfoide masive si edemului de mucoasA. Complicatia nu este foarte frecventA, dar este potential fatalA. ReprezintA singura indicatie clarA de tratament cu corticoizi, care au rolul de a reduce edemul faringian si hipertrofia limfoidA, in special la bolnavii cu obstructie incipientA mani-festatA prin respiratie scurtatA si ortopnee. In obstructiile severe de cAi aeriene superioare se recomandA, insA, traheostomie sau intubatie tra-healA.

Diagnostic de laborator

a) Teste nespeciAce:
- Leucocitoza, 10.000-20.000 cel/mm3, cu 50% limfocite, dintre care mai mult de 10% sunt limfocite atipice (celule Downey) cu citoplasmA bazofilA vacuolarA. Ele seamAnA cu limfoblasAi man. Desi limfocitele atipice pot fi intAlnite in multe infectii virale, acestea reprezintA peste 10% din numArul total de leucocite numai infectia EBV, cu citomegalvi-rus si in toxoplasmozA. Alte semne hematologice includ granulocitopenie si trombocitopenie.
- Izolarea EBV din secretiile orofaringiene este posibilA, dar metoda nu face parte din testele de rutinA, iar izolarea virusului nu este nece-sarA pentru diagnosticul de infectie acuta.
- Dozarea anticorpilor heterofili (de tip IgM) prin testele Paul-Bunnell si reactia de aglutinare pe lamA sunt metodele cele mai frecvent utili-zate pentru diagnostic. Stimulul pentru formarea anticorpilor heterofili este necunoscut si nu este in legaturA cu antigenele specifice ale EB Acesti anticorpi persistA sAptAmAni, luni si chiar ani, dupA o infectie acuta cu EB Testele sunt adesea negative la copilul sub 4 ani, dar sunt diagnostice in 90% din cazuri la copilul mai mare si la adult.
b) Teste specifice. Actualmente existA mai multe teste specifice, extrem de utile pentru diagnosticul de infectie cu EBV (elul 19.13), care se fac la pacientii cu suspiciune de infectie primarA cu EBV la care rezultatele testelor pentru anticorpli heterofili sunt negative; ele se bazeazA pe evidentierea anticorpilor fatA de trei antigene specifice ale EBV: antigenul capsular viral (VCA), antigenul precoce (EA = early antigen) si antigenul nuclear Epstein-Barr (EBNA); cel mai utilizat este testul de evidentiere a anticorpilor fatA de VCA.
- Anticorpii de tip IgG Impotriva VCA sunt izolati in titru mare dupA debutul infectiei.
- Testarea anticorpilor de tip IgM impotriva VCA si impotriva anti-genelor precoce (EA) este utilA in identificarea infectiilor recente cu EB
- Anticorpii impotriva anligenelor nucleare ale EBV (EBNA) apar la cAteva sAptAmAni sau luni de la debutul infectiei; izolarea acestor anticorpi exclude o infectie recentA.
In faza de cercetare se aflA studii de hibridizare in situ a ADN si reactia in lant a polimerazei pentru determinarea relatiei existente intre EBV, ADN-EBV si sindroamele de limfoproliferare.

Diagnostic diferential (elul 19.14)
Infectiile cu EBV vor fi diferentiate de infectia cu virus citomegalic, toxoplasmozA, hepatita A, leucemii si limfoame, ca si de rubeolA, lep-tospirozA, sindromul Kawasaki, infectia HIV, infectia cu herpesvirusul uman-6 si infectia streptococicA.

Infectia cronicA cu EB Deoarece infectia EBV este o infectie care tine toatA viata, s-a pus problema dacA EBV cauzeazA mononucleozA persistentA/cronicA, respecAv asa-zisul sindrom de obosealA cronicA. La majoritatea pacienAlor cu MI, imunitatea dobAnditA fatA de EBV este puternicA si durabilA. ExistA putin pacienti cu titruri foarte inalte de anticorpi anti-EBV si care au simptomatologie prezentA, ceea ce denotA o infectie EBV activA, cronicA sau persistentA (replicare activA a EBV): limfadenopatie cronicA, hepatosplenomegalie, pneumonie inter-stitialA, hepatitA cronicA, pancitopenie. Explicatie: acesti bolnavi ar putea avea un rAspuns imun anormal la antigenii EBV/EBNA, o infectie cu o variantA a EBV sau ambele situatii. Aceste modificAri cli-nice par sA rAspundA la terapia cu acyclovir.
Sindromul de obosealA cronicA este recunoscut de secole la copil si adult; agentii cauzali ramAn incerti, flind luati in considerare EBV, enterovirusurile, rubeola, HHV-6, un retrovirus s.a.

Infectia congenitalA cu EBV pare sA fie un eveniment foarte rar; infectia primarA cu EBV in timpul sacrinii este neobisnuitA, deoarece sub 5% din femeile gravide sunt susceptibile. Argumente contra rolului EBV ca o cauzA semnificativA de infectA congenitale:
- studii pe un numAr mare de copii cu anomalii congenitale n-au putut evidentia infectia EBV;
- in probe de sAnge din cordonul ombilical (mii de cazuri) nu s-au putut evidentia celulele transformate de EBV (limfocite atipice);
- studii prospective pe gravide seronegaAve susceptibile n-au putut evidentia fie infectia maternA primarA cu EBV, fie anomalii congenitale la copin mamelor care au fAcut infectie primarA EBV in timpul sarcinii.

Bolile limfoproliferative si infectia EBV - Virusul EB cauzeazA tulburAri limfoproliferative variate la indivizii cu diverse rAspunsuri imune anormale; exemple:
1. EBV este una dintre cauzele recunoscute ale sindromului fago-citar-viral, care prezintA:
- din punct de vedere anatomopatologic: proliferare histiocitarA gene-ralizatA si hemofagocitozA, in asociere cu o infectie viralA sistemicA;
- clinic: febrA, limfadenopatie generalizatA, hepatosplenomegalie, hepatitA, pancitopenie, coagulopaAe.
2. Granulomatoza limfomatoidA, boalA a sistemului limfoid mani-festatA prin: febrA, stare de rAu, scAdere ponderalA, tuse; noduli pulmonari si leziuni cutanate, cu modificAri histologice tipice.
3. Sindromul limfoproliferativ X-linkat este o boalA in care bAietii cu un defect imun X-linkat prezintA in prima copilArie mononucleozA severA, adesea fatalA prin: insuficientA hepaticA/coagulopatie, infectie bacterianA secundarA, limfom.
4. Limfoame cu celule B: descrise la copii cu imunodeficiente com-binate severe sau la cei cu ataxie-telangiectazie, in asociere cu infectie EB
5. Forma endemicA a limfomului african Burkitt si carcinomul nazo-faringian intAlnit in China sunt strAns legate de infectia cu EBV, patoge-nia acestor tumori fiind incomplet inteleasA:
- in limfomul Burkitt: stimulare cronicA a celulelor B infectate cu EBV-latent;
- in carcinomul nazofaringian: replicare cronicA a EBV in celulele epiteliale.

6. Boli limfoproliferative la bolnavii SIDA:

- o treime din limfomele non-Hodgkin par legate de EBV (demon-strarea genomului EBV in tumori);

- leucoplazia pAroasA a limbii;

- pneumonia interstitialA limfoidA.
7. La pacientii imunosupresati posttranst s-au descris frecvent limfoame asociate cu EB