Definitie
Septicemia la nou-nAscut este o problemA criticA cu care se con-fruntA clinicianul si care impune recunoastere si tratament prompte. Nou-nAscutul trebuie considerat ca o gazdA imuno-compromisA; de aceea trebuie folositA, atunci cAnd este necesar, interventia terapeuticA agresivA cu antibiotice cu spectru larg si tehnologie avansatA de sustinere a functiilor vitale. Sepsis neonatorum: infectie bacterianA documentatA prin hemoculturi pozitive in prima lunA de viatA, la un copil simptomatic.

Epidemiologie

IncidentA: 1-8 cazuri/1000 nasterii vii; septicemia neonatalA este o boalA cu "incidentA scAzutA si risc crescut", mortalitatea ajungAnd la 25% (chiar 50%!).

Etiologie:

1. Factorii predispozanti

a) Factori materni:

- rasa, starea de sAnAtate/flora vaginalA, starea socio-economicA, fumatul;
- contactul sexual antenatal (produce modificAri histologice ale pla-toului subcorionic);
- imbolnAvire simptomaticA: bacteriemie, bacteriurie, viremie;

- febrA maternA, chiar fArA focar identificAbil;

- ruperea prematurA a membranelor amniotice >18 h;

- amnionitA maternA, endometritA;

- sAngerare excesivA;

- travaliu prelungit (partea a 2-a).

b) Factori de mediu: contaminarea prin mAini sau echipamente/ materiale infectate etc.
c) Factori care tin de gazdA (fAt/nou-nAscut): vArsta gestationalA (prematuritatea!), pierderea barierelor naturale:
- pielea poate deveni intens colonizatA cu microorganisme virulente, perioade lungi de timp;

- colonizarea restului ombilical;

- hematoame;
- folosirea de catetere intravasculare, intubatia endotrahealA;
- alterarea mucoasei intestinale;
- neutropenia: este un factor de risc important pentru septicemia cu debut precoce si afecteazA aproape 50% din copin mamelor cu preeclampsie.
Riscul de infectie nozocomialA este crescut de/la: greutatea foarte micA la nastere (< 1500 g), o boalA respiratorie la internare, folosirea blocantilor-H2, cateterizarea prelungitA intr-un singur loc; infuzia de lipide contribuie la cresterea si supravietuirea S. epidermidis (stafilo-coc alb) pe cateterele contaminate, aticu infuzia de glucozA; in plus, riscul de bacteriemie este proportional cu severitatea bolii si cu folosirea echipamentului/dispozitivelor de monitorizare invazivA.

2. Germenii implica^v

a) Infectiile neonatale precoce sau antenatale (in primele 3-5 zile de viatA): ca regulA generalA sunt infectii materno-transmise si sunt cauzate cel mai frecvent de trei germeni (de origine maternA):
- Streptococ A-hemolitic de grupa B (SGB): Streptococcus agalac-tiae: 20-40%;
- Escherichia coli (din care 50% sunt E. coA-tipul KJ: 20-40%;

- Listeria monocytogenes: 5- 10%;

b) Infectii neonatale tardive sau postnatale/nozocomiale:
- Enterobacterii (in afarA de colibacil): Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia;
- Pneumococ, stafilococ;

- Haemophilus, Pseudomonas;

- Anaerobi.
Enterobacteriile, incluzAnd si E. coli, reprezintA marea majoritate a germenilor implicati in infectiile neonatale tardive.
c) Chlamydia trachomatis: bacterie intracelularA obligatorie (ADN si ARN, nu se coloreazA Gram), este dobAnditA de 3-7% din nou-nAscuti in momentul nasterii, dar si infectia prenatalA este posibilA.

Surse/modul de contaminare
DupA momentul contaminArii, se descriu infectii antenatale si per-/ intranatale, respectiinfectii postnatale. Infectiile nou-nAscutului pot proveni din surse multiple, legate de momentul contaminArii.
1. Infectii antenatale si per-/ intranatale:

a) infectii pe cale hematogenA, transplacentare:

- se observA in caz de bacteriemie/septicemie la mamA sau dintr-un focar endometrial cu proare vilozitarA;
- a fost demonstratA pentru unele infectii: listeriozA, tuberculozA, sifilis.
b) cale ascendentA - prin contiguitate, plecAnd de la un lichid amni-otic contaminat/infectat. Infectia vaginalA se proA spre cavitatea uterina si, mai departe, la placentA, la lichidul amniotic, la corion; de aici, infectia fAtului se face pe cale: pulmonarA (inhalare), diges-tivA (deglutitie), sanguinA (hematogenA), meningianA.
c) infectia la nastere, in momentul expulziei, la trecerea prin filierea genitalA, prin contaminare directA (aspiratie in tractul respirator/ digestiv).
2. Infectii postnatale:
Sunt dobAndite in sala de travaliu sau in sectia de nou-nAscuti. Contaminarea se face prin mAini, echipamente sau materiale infectate. Cir-cumstante/conditii favorizante pentru infectie:
- travaliu dificil, prelungit;

- umiditatea in echipament/materiale;

- reanimarea: respiratorie/intubatie ET, aspiratia, cateterismul (ombilical si in alte vase), abuzul de antibiotice.
Aceste infectii sunt cel mai frecvent infectii de spital (nozocomi-ale), adesea cu poarta de intrare evidentA.
In concluzie, in infectiile neonatale exlstA o transmitere verticalA/ materno-fetalA (in care putem include transmiterea transplacen-tarA, aspiratia de lichid amniotic si de secretii genitale, infeclia pe cale ascendentA) si o transmitere orizontalA (pentru infectiile postnatale).
Diagnosticul infectlilor bacteriene neonatale se face pe baza unor argumente anamnestice, clinice, biologice, bacteriologice.

Anamneza
1. Anamneza maternA:

a) febra maternA >37,8AC;

b) ITU maternA, cel mai frecvent cu E. coli;
c) leucoreea, mai ales asociatA cu cerclajul colului uterin, este evo-catoare pentru o infectle matemo-fetalA pe cale ascendentA;
d) anomalii ale pungii apelor, lichidului amniotic (feAd, aspect de pireu de mazAre);
e) prezenta de germeni in lichidul amniotic, care defineste conta-minarea (102- 107germeni/mL) si multiplicarea/infectia lichidului (> 107 germeni/mL).
Important lichidul amniotic are o Activitate flziologicA de inhibare a cresterii bacteriene (bacteriostaticA), mai ales fatA de E. coli si SGB; el se poate infecta prin infestare masivA sau prin scAderea activitAtii sale bacteriostatice;
f) fisurarea/ruptura prematurA a pungii apelor: pune in comunicare lichidul amniotic cu rezervorul bacterian vaginal; rupturA > 18-24 h: risc infectios crescut pentru nou-nAscut (elul 19.55).
Semnele clinice de amnionitA: febrA maternA, tahicardie fetalA, pro-liferare bacterianA in lichidul amniotic si in lichidul gastric al nou-nAscutului. Problema pusA de ruptura prematurA a pungii apelor este sA stim dacA aceasta este consecinta unei infectii matemo-fetale sau este cauza unei infectii fetale pe cale ascendentA.
Important amnioscopia/-centeza este un factor de risc pentru infectie fetalA.
2. Anamneza fetalA suferinta fetalA neexplicatA (cu scAderea miscArilor fetale, tulburAri de ritm cardiac fetal, lichid amniotic modificat/colorat) este un argument in favoarea unei infectii fetale.

3. Anamneza privind na$terea:

a) prematuritatea mare (VG < 33 sAptAmAni) neexplicatA: argument pentru suspectarea unei infectii bacteriene neonatale si, in acelasi timp, factor predispozant pentru infectie severA;
b) scorul Apgar scAzut, inexplicabil (fArA alte cauze: asfixia, droguri depresive/mamA, traumatismul, hipovolemia, malformatii congenitale) este, de asemenea, un argument pentru infActie bacterianA;
c) examinarea placentei: cAutarea/evidentierea de abces (listeriozA), leziuni TBC, frotiu placentar colorat Gram.

Semne clinice
In stadiul precoce, diagnosticul clinic este dificil, pentru cA nu existA nici un semn specific de infectie bacterianA neonatalA, chiar in caz de meningitA. Primele semne sunt "bastard", "nelegitime", adicA nespecifice, putAnd fi date si de alte cauze: letargie, copilul suge prost, curbA ponderalA mediocrA, tulburAri vasomotorii. Se instaleazA apoi un numAr de semne (elul 19.56); ansamblul sau totalitatea acestor semne nu se observA, practic, niciodatA la acelasi bolnav.
Scleremul (Sclerema neonatorum). Ca si necroza adipoasA subcu-tanatA, scleremul apare in primele trei luni de viatA; ambele situatii ar fl Variante ale aceleiasi tulburAri de bazA a meolismului lipidelor. Se observA in/la: nou-nAscuti prematuri sau debilitAti, infectii severe (sepsis, pneumonie, gastroenterite), in asociere cu unele malformatii congenitale. Clinic, apare ca o intArire difuzA/crestere a consistentci tesutului subcutan, astfei cA pielea este intinsA/netedA, rece si de con-sistentA dura (de cocA, lemnoasA), pArAnd legatA de structurile subia-cente (nu se poate forma plicA cutanatA); durata este sub 2 sAptAmAni.

Tablourile simptomatice sunt variabile ( si elul 19.57):
- Septicemie neonatalA: majoritatea semnelor descrise sunt prezente; prognostic foarte grav.
- LocalizArile sunt unice sau multiple:
- Meningita: cea mai gravA localizare, convulsiile + FA in tensiune (bombatA) sunt evocatoare pentru diagnostic, dar inconstante; de aici necesitatea PL sistematice.
- ITU, mai ales cu E. coli, cu semne adesea nespecifice: stagnare ponderalA, tulburAri digestive, icter cu BD.
- Pneumopatiile sunt frecvente, cu: detresA respiratorie, semne fizice; semne Rx prezente (precizeazA diagnosticul).
- HepatitA, de regulA asociatA cu sepsis sau ITU: icter cu BD + hepatomegalie A purpurA.
- Osteoartrita septicA apare la un nou-nAscut/sugar cu aspect septicemie (debut precoce dupA nastere, stare gravA, osteoartrita multifocalA observatA in convalescentA/faza de recuperare, cAnd apare o masA/tumefactie + absenta miseArilor spontane) sau la un sugar cu stare relatibunA (debut tardiv, acasA, la un copil care merge bine/creste in greutate).
Import ant:
- DatoritA polimorfismului si nespeeificitAtii semnelor clinice, infectia trebuie suspeetatA la orice nou-nAscut care nu se dezvoltA bine!
- DetresA respiratorie este evocatoare pentru infectie bacterianA neonatalA dacA apare dupA un interval Aber de la nastere, sau dacA o detresA initialA se agraveazA in mod seeundar.

Argumente/semne biologice (indirecte)

1. Hemograma:

- Leucopenie ( 10%) este o modiflcare evocatoare pentru infectia bacterianA; raportul neutrofile imature (nesegmentate)/ total neutrofile >0,2 este cel mai folositor indicator indirect de sepsis la nou-nAscut, deoarece alte conditii noninfectioase ale nou-nAscutului care pot fi asociate cu neutrofilie sau neutropenie nu prezintA un raport elemente imature/total neutrofile crescut.

- Anemie (prin hemolizA): mai rar intAlnitA.

-Trombocitopenie (< 120.000/mm3), izolatA sau asociatA cu o CD1. Deci, in cazurile cele mai tipice: leuconeutropenie cu mielemie + anemie + trombocitopenie.
2. Fibrinemia peste 350 mg/dL: este patologicA in primele zile de viatA; cu tratament eficace, scade din a 3-a zi de viatA. Rezultate fals-negative: atingere hepaticA severA, prezenta CDI.
3. CRP (proteina C-reacAvA): nu este influentatA de vArsta gestaAonalA, este un semn mai precoce si mai fidel de infectie neo-natalA fatA de alte criterii hematologice si fatA de VSH; concentratia >20 mg/L in primele 12 h de viatA este evocatoare pentru o infectie bacterianA precoce (alA-turi de leuconetropenie); in plus proteina C-reactivA este cel mai bun test pentru septicemia cu debut tardiv; evolutia permite aprecierea efi-cacitAtii terapeuAce (concentratia ei scade mai rapid decAt VSH dacA existA un rAspuns terapeutic si este persistent crescutA dacA starea pacientului nu se amelioreazA).
4. pH-ul sanguin: acidoza meolicA este si ea evocatoare pentru infectie bacterianA severA, dacA este inexplicatA (de alte cauze) sau recidivantA.
5. EDcduarea nivelelor unor cAokine poate fi o metodA alternativa utilA pentru diagnoslicul de sepsis. Interleukina-6 este sintetizatA si eliberatA ca rAspuns la stimulii inflamatori de cAtre monocite, celule endoteliale si fibroblasti. Sensibilitatea interleukinei-6 la nou-nAscutii proteino-C-negativi, cu hemoculturi pozitive si cu semne clinice de sepsis la internare, a fost de 100%. Interleukina-6 s-a arAtat a fi un predictor mai sensibil al infectiei decAt proteina-C-reactivA, nivelele ei fiind in mod partlcular crescute la sugarii cu sepsis bacterian si enteritA ulcero-necroticA si (ca si la adult) corelate cu mortalitatea.

Argumente bacteriologice
1. Hemocultura, examenul citobacteriologic al urinii, PL cu examenul LCR /inclusiculturA) sunt cele trei examene indispensabile pentru diagnostic.
Alte culturi (in afarA de sAnge, urinA, LCR): din abcese, tesuturi moi, empiem etc.
2. PrelevArile perijerice, din cavitAtile naturale, ombilic, lichid gastric au valoare numai dacA sunt fAcute in primele 12 ore de viatA (prelevArile din urechi si din stomac, in primele 12 ore, permit/reprezintA o culturA de lichid amniotic!); prelevArile mai tardive sunt de mic interes, datoritA prezentei de germeni saprofiti care colonizeazA rapid nou-nAscutul. Important:
- prelevArile sA fie fAcute inainte de antibioterapie;
- rezultate rapide se pot obtine prin examinarea placentei;
- PL trebuie fAcutA sistematic la un nou-nAscut in cazul suspectArii unei infectii bacteriene sau dacA sunt prezente semne neurologice.
3. CAutarea de antigene bacteriene solubile (teste de aglutinare a particulelor de latex) in urinA, sAnge, LCR poate ajuta la diagnosticul precoce al infectiilor cu SGB, E. coli K,, pneumococ, Hib (H. influen-zae-tipul b), meningococ.
Criterii diagnostice de laborator in septicemia neonatalA:

1. Definiti- culturA pozitivA din: sAnge, LCR, urinA.

2. Foarie probabil - demonstrarea antigenelor bacteriene in: sAnge, LCR, urinA.
3. Probabil - granulocitopenie (neutropenie) absoluta, raportul neutrofile tinere (nesegmentate)/total neutrofile ("band/PMN ratio") crescut, prezenta/cresterea proteinei C-reactive, VSH crescutA, trombocitopenie.
4. Posibil - infiltrate pulmonare la Rx torace, cresterea proteinei C-reactive sau a VSH.

Date necesare pentru diagnostic si/sau tratament:

1. Anamneza si examenul fizic.
2. Hemograma completA cu formulA leucocitarA, raportul band (elemente tinere)/total neutrofile, numAr trombocite.
3. Culturi: sAnge, LCR urinA; leziuni cutanate, tesuturi moi, osteoar-ticulare, empiem etc.
4. Examen LCR: frotiu colorat Gram, proteine, glucozA, numAr celule si formula leucocitarA.
5. Rx. torace.
6. Chimie: sAnge: electroliti (ionogramA), glucozA, calciu, biliru-binA (totalA si fractionatA).
7. Astrup (pH, gaze sanguine).

8. Studii de coagulare.

9. Aspirat gastric.

10. Grup sanguin (ABO) si Rh.

Tratament Antibioterapia

1. Alegerea antibioticelor. In perioada neonatalA, antibioticele trebuie sA satisfacA, cel putin teoretic, mai multe exigente.
a) SA aibA actiune bactericidA fatA de germenul cauzal; dar, frecvent, germenul nu este incA izolat cAnd se incepe antibioterapia si atunci data debutului infectiei joacA un rol fundamental:
- o infectie precoce, in primele 3-5 zile de viatA, evocA posibili-tatea etiologiei cu SGB, E. coli, Listeria;
- in caz de infectie tardivA, antibioterapia de primA intentie va fi adaptatA la epidemiologla localA.
b) Viteza actiunii bactericide trebuie sA fle maxlmA, ceea ce se rea-llzeazA cel mai bine, pentru cei trei germeni mal sus amintiti, prin asociere de antibiotice.
c) Trebuie sA aibA un pasaj meninglan, chiar dacA LCR este , mal la inceputul tratametului (sA treacA si prin meningele neiiu mat); antibioticele utilizate de obicei in infectiile precoce: ampicilina, amoxicilina, cefotaxim au pasaj meningian satisfAcAtor, evitAndu-se astfei injectiile intratecale sau intraventriculare de aminozide, in caz de meningitA.
d) Trebuie sA fie cAt mai pufin toxice.
2. Necesitatea asocierii de antibiotice este justificatA de: sinergia asocierilor, lArgirea spectrului, posibilitatea selectiei de mutant! rezis-tenti la monoantibioterapie, cresterea vitezei de bactericidie, posibila scAdere a unor doze.
3. Spectrul de actiune al antibioticelor folosite este important de cunoscut pentru strategia tratamentului initial, cAnd germenele nu este cunoscut ( si modulul 20).
a) Ampicilina/amoxicilina sunt active pe SGB si Listeria, dar 20-30% din E.coli sunt ampicilino-rezistenti. Amoxicilina-clavu-lanat rezolvA partial problema E. coli ampicilino-rezistenti.
b) Ureido-penicilinele: mezlocilina, azlocilina, piperacilina, au spectrul asemAnAtor cu ampicilina; unele tulpini de A. coli sunt rezistente la ureido-peniciline.
c) Cefalosporinele de generatia a 3-a (CG3): cefotaxim, ceftriaxonA, ceftazidim, latamoxef sunt active pe enterobacterii (inclusiE. coli] si inactive pe Listeria; latamoxef este inactifatA de SGB.
d) Aminozidele: gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina sunt active pe enterobacterii + Pseudomonas, amelioreazA viteza de bactericidie in asociere cu A-lactaminele (mai ales amikacina), au pasaj meningian insuficient.
Nici una dintre asocierile preconizate actualmente: aminozid + A-lactaminA (ampicilina), aminozid + cefotaxim, aminozid + ureido-peniciline, nu poate asigura o eficacitate certA cAnd germenul n-a fost identificat initial. In caz de indoialA si cAnd simptomatologia clinicA este severA, se propune o asociere triplA: ampicilina + cefotaxim + amikacina (gentamicinA/tobramicinA).
N.B.: Dintre CG3, la nou-nAscut (mai ales in prezenta icterului) se preferA cefotaxim.

4. Administrarea antibioticelor:

a) TinAnd seama de caracteristicile de maturare ale functiilor renale cu VG si de vArsta postnatalA, posologia antibioticelor la nou-nAscut nu este uniformA ( modulul 20).
b) In infectiile severe ale nou-nAscutului, antibioticele se adminis-treazA pe cale IV.

In concluzie:

- cel mai frecvent, se incepe cu douA antibiotice bactericide, siner-gice, administrate pe cale IV; de exemplu: ampicilina + gentamicina; in caz de infectii severe se asociazA chiar 3 antibiotice;
- dacA germenul este identificat si este sensibil la un antibiotic cu bunA difuziune (pasaj meningian!!), se poate folosi monoterapie; de exemplu: meningitA cu SGB = ampicilina.
Reanimare, alte tratamente
1. Stare de soc: PEV de macromolecule; in general: aport/nutritie parenteral(A).
2. DetresA respiratorie: 02, ventilatie artificialA.
3. CDI/tulburAri hemostazA: plasmA proaspAtA/congelatA, 10-20 mL/kg; exsanguino-transfuzie (pentru CDI).
4. Administrarea de imunoglobuline IV (alAturi de plasma proaspAtA/ congelatA) este folositA in speranta cresterii factorilor imuni humorali; doza de Ig de 500 mg/kg se asociazA cu o scAdere semnificativA a pro-teinei C-reactive si cresterea IgG totale, a subclaselor de IgG, IgA si a componentelor complementului. Sugarii care au primit doze repetate de Ig-IV (500 mg/kg) au avut rate mai scAzute de bacteriemie si complicata, respectio rata semnificaAmai bunA de supravietuire decAt cei care au primit numai antibioterapie.

5. Transfuzia de leucocite, In leuconeutropenii severe.

6. Administrarea de GCSF (granulocyte colony-stimulating factor). Neutropenia, datoratA unui stoc scAzut de celule progenitoare ale granu-locitelor (colony-forming unit granulocyte-macrophage) si unui pool scAzut de neutrofile, este comunA la copin cu sepsis, indeosebi la cei cu prognostic sumbru (forme grave!); In mod particular prematurii, com-paraticu nou-nAscutii la terrnen, au nivele scAzute de GCSF, iar ani-malele nAscute prematur nu-si pot creste exprimarea GCSF-ARNm dupA infectie. De aceea, administrarea de GCSF este o optiune terapeu-ticA posibila pentru copin cu risc crescut, ducAnd la neutrofilie semnificativA si la cresterea stocului de neutrofile si de celule progenitoare in mAduva osoasA.
Prognosticul in infectiile bacteriene neonatale este rezervat. Factori de pronostic grav: prematuritatea, meningitA, tratamentul tardiv; depistarea rapidA si tratamentul prompt si adaptat amelioreazA pronosticul.

Prevenire

1. Profilaxia in mediul obstetrical.
2. Ingrijirea/manipularea asepticA a nou-nAscutilor, indeosebi a prematurilor.
3. Screening-ul antenatal si tratamentul profilactic imediat inainte de nastere n-au eradicat infectia neonatalA cu SGB, fie din cauza defi-cientelor protocolului uAlizat/nedepistArii prin Screening a mamei, sau a nerespectArii acestuia. Penicilina G este o alegere mai bunA decAt ampicilina pentru profilaxia SGB; ambele medicamente traverseazA usor placenta, ating concentratii bactericide in tesutul fetal in timpul sarcinii precoce si la termen, dar ampicilina (cu un spectru de acAvitate mai larg decAt penicilina) are un potential mai mare pentru selectarea de microorganisme resistente.
4. SepAcemia cu microorganisme Gram-pozitive asociatA cu cateter venAs central, intAlnitA mai frecvent la nou-nAscuUi cu greutate micA la nastere, poate fi scAzutA (in frecvenfA) prin administrarea de vanco-micinA in dozA continuA, micA (25 g/mL), in alimentatia parenteralA; folosirea pe scarA largA a acestei metode ar putea duce la aparitia de bacterii vancomicino-rezistente.
5. Profilaxia Ig-IV pare ineficace in seAderea ineidentei infectiei, inclusia infectiilor nozocomiale.