Caractere generale
Etapa sistemica are o tripla patogeneza in socul infectios si anume :
ca urmare a localizarilor mono- si poli viscerale ale procesului infectios de baza (ca focare primare sau metastatice);
prin toxemia infectioasa (in functie de farmacodinamia toxinelor implicate);
prin circuitele de autoamplificare, ce cuprind din aproape in aproape noi structuri si functii.
Datorita sumarii acestor mecanisme, ajuns pe treapta alterarilor sistemice, socul infectios se afla cu un pas mai aproape de ireversibilitate decit socurile neinfectioase.
Ca si celelalte forme etiologice, sistemul circulator este acela care asimileaza primul tulburarile acumulate in etapele anterioare, intrucit structurile sculocapilare sint cele mai reactogene la modificarile informationale, energoprive si substantiale. Dar in vreme ce socurile primar hipovolemice survin pe o periferie relativ conserta, in socul infectios, scaderea perfuziei tisulare gaseste o periferie profund afectata de asfixia celulara si de proteoliza primar indusa de toxine, care au difuzat in primele ore de la infectie. Asa se explica faptul ca socul infectios precoce devine frecvent ireversibil deoarece suferintele viscerale pierd etapizarile legate de sensibilitatea diferentiata la hipoxie si se intrepatrund.

Circulatia
Modificarile hemodinamice din socul infectios decurg dupa modelul general al socului circulator, fara insa a fi vorba de o identitate. Principala modificare este reprezentata de disvolemia intersectoriala (Suteu et al, 1973) ca reactie hemodinamica de readaptare (reajustare), hipovolemia si hipotensiunea sistemica fiind principalii inductori ai acesteia. Continutul sau adaptativ este refacerea volumului sanguin circulant efectiv. Eestruc-turarea circulatiei este insa imperfecta si apta de un echilibru labil, intrucit sint sacrificate teritorii si tesuturi intinse prin oligoperfuzie. Cu cit situatia disvolemica nou creata este mai persistenta, cu atit noile conditii devin mai nocive. Astfel, desi spasmul microcirculatiei este o reactie de compensare, agraveaza in final conditia celulara, prin omisiunile determinate de circulatia suntata, generind si intretinind hipoxia celulara.In principiu, se admite ca prin restructurarea circulatiei, vor fi (un timp) bine perfuzate miocardul si substanta cerebrala, dar vor fi subper-fuzate : plaminul, tubul digestiv, rinichiul si ariile musculo-tegumentare.

Eeactia princeps prin care hipoxia tisulara este asimilata ca suferinta celulara este reprezentata de convertirea pirutului in lactat, concomitenta cu oxidarea NADH2-ului (Beyne, 1977).
Obsertii clasice (Duncan, 1966), au aratat ca, in situatia in care tesutul este lipsit de aportul necesar de oxigen (de pilda in cazul scaderii perfuziei tisulare), acidul piruvic rezultat din degradarea glucozei accepta hidrogenul de la NADH2 sub actiunea lactatdehidrogenazei si se transforma in acid lactic. O data produsa aceasta alterare meolica, reactiile ulterioare se succed ineviil, in lant : blocul oxidativ, acidoza lactica, proteoliza, inhibitia functiilor si proceselor energodependente. Prin acest mecanism tulburarea circulatorie devine inductoare pentru suferinta poli-viscerala (pulmon, rinichi, ficat, intestin).
Acest model general poate fi transpus in dinamica socului infectios, doar cu urmatoarele precizari:
a). Hipoxia tisulara, in calitate de factor dezorganizant al functiilor, nu depaseste ca importanta si precocitate inhibitia acuta a respiratiei tisulare prin actiunea dismeolica a toxinelor agentilor infectiosi (caracterul energopriv primar). Urmatoarele argumente pledeaza in aceast sens :
Severitatea evoluti a socului infectios se coreleaza mai bine cu parametrii biochimici decit cu cei hemodinamici (Busila si Dragomirescu, 1973 ; Suteu et al, 1973).
Pe modele experimentale, modificarile ce tradeaza alterarea respiratiei tisulare apar intr-o etapa in care alti factori (deficitul aportului de oxigen la tesuturi prin tulburari de circulatie, hematoza, coagulare) nu ajung sa determine aceasta alterare (Amstutz si Dupont, 1967; Beisel et al, 1967 ; Busila si Dragomirescu, 1973 ; Lamanna si Carr, 1967 ; Mellamby si Van Heyningen, 1966; Patel si Bao, 1965; Bhoden et al, 1969). Din investigatiile noastre biochimice efectuate la ciini dupa inocularea deendo-toxina in doze letale, rezulta ca raportul L/P apare crescut inainte de pozi-tirea testului euglobulinic si a testului polipeptidazic (Busila et al, 1969 ; Busila et al, 1970b, 1970c, 1974). Pe de alta parte, administrarea de adrenalina exogena, in doze care silesc o adrenalinemie similara cu cea din soc, nu creste prin sine raportul L/P la nivelul celui constatat in socul experimental endotoxinic (Busila si Dragomirescu, 1973).
Pe modele experimentale care elimina interventia oricaror efectori sculari (sectiuni de organe, celule izolate, organite celulare izolate) (Amstutz si Dupont, 1967 ; H6non et al, 1968 ; Hodes, 1969), toxinele miero-biene se comporta ca agenti inhibanti ai oxidatiei biologice sau decuti ai fosforilarii oxidative, in vreme ce amestecul toxina-antitoxina previne acest efect.
in cercetarile efectuate de Matsuzama si Wilson (1965), lG>g de endotoxina de 8. typhi produc in 15 minute de la inoculare la soareci conventionali sau ,,germ-free" o diminuare a consumului de oxigen in muschi si ficat. Se pare ca exista un grad de rezistenta a meolismului tisular la scaderea oxigenului arterial (Takeshita, 1962), in schimb blocarea lantului respirator este corelabila cu severitatea starii toxice (Ehoden et al, 1969). Dealtfel, continutul in oxigen al tesutului intoxicat nu poate fi crescut semnificativ prin administrarea hiperbara de oxigen (Irwing et al, 1968; Freysz et al, 1978).
b) Structura chimica si farmacodinamia particulara a toxinelor microbiene imprima un context caracteristic alterarilor hemodinamice. Aceasta notiune se concretizeaza in deosebirile existente intre etiologia gram-poziti sau gram-negati a septicemiilor.

Miocardul in socul infectios. Majoritatea datelor actuale sustin faptul ca miocardul nu este alterat in socurile infectioase in masura in care sa participe nemijlocit la alterarea hemodinamica, evident cu exceptia cazurilor in care cardita face parte din contextul lezional al bolii, recunoscuta semiologic si prin tulburari de ritm sau de repolarizare ventriculara (dif-terie, infectie tifica, unele septicemii, infectie streptococica, febre exante-mice) (Amstutz si Dupont, 1967 ; jTranke et al, 1965). Dupa Eodes, debitul cardiac poate fi normal, crescut sau scazut, fara ca aceasta sa reprezinte un element diferential (Hodes, 1969) sau corelabil cu lactacidemia. Dupa Litton (1969), Rosenberg si Rush (1968) si Vaughn et al (1967), deficitul volemic de cauza centrala nu e caracteristic socurilor infectioase. in scopul studierii actiunii endotoxinelor asupra inimii, Priano si colab. (1970) utilizeaza preparatia Starling cord-pulmon. Rezultatele arata ca, daca se lucreaza fara anestezie, nu se constata nici un efect miocardodepresor. Experimentul nu este totusi fara repros, deoarece actiunea endotoxiaei prin intermediul unor efectori in vivo este posibila si aceasta notiune se concretizeaza recent in datele care au identificat factorul depresor miocardic (FMD) in unele infectii severe (Suteu et al, 1973).
Rezistenta miocardului la agresiunile socogene se explica probabil prin unele particularitati functional-meolice :
microcirculatia coronariana nu are a-receptori fiind evitata de soconstrictia initiala;
meolismul miocardic e mai usor adapil la conditii hipoxice (utilizeaza lactatul ca sursa energetica, glicogenul hidrolizeaza mai rapid in soc, LDH cardiaca e mai acti in reactia de convertire a lactatului in pirut, utilizeaza AGL ca sursa energetica etc.) (Suteu et al, 1973). Totusi, la un nivel critic, acidoza sistemica, hipovolemia si hipoxia produc depletia potasica, tulburari de depolarizare si epuizare a fibrei miocardice. in stadiile ansate ale socului indus de B. coli patogen se identifica micro-tromboze si leziuni miodistrofice in miocard (Hoffmann et al, 1973). Aceasta cedare functionala, posibila dar inconstanta, explica ^probabil rezultatele discordante privind participarea cardiaca in genere si modificarile debitului cardiac in socul infeetios.In difteria toxica si hipertoxica, forma clinica asimilabila la socul cu germeni producatori de exotoxina, participarea miocardica este constanta (Amstutz si Dupont, 1967 ; Wiester et al, 1973). Exotoxina difterica inhiba biosinteza proteica in miocard prin inactirea enzimei peptid-translocatoare (aminoaciltransferaza II) concomitent cu inhibitia NAD. Aceste modificari, asociate cu alterarea reticulului endoplasmic, cu depletia potasica si energetica, sint proportionale cu reducerea functiei contractile energodependente. Concomitent patul coronarian devine refractar la efectele reglatoare (prin perfuzie) (Wiester et al, 1973).
Insuficienta miocardica din socul infeetios si din formele toxice ale bolilor infectioase are patogeneza esential energopri (Amstutz si Dupont, 1967 ; Busila si Dragomirescu, 1973). in acest sens sint cunoscute doua modele (Fleckenstein, 1976) :
a) Insuficienta miocardica prin carenta compusilor fosfatici macro-ergici. Contractilitatea se prabuseste cindCP-ul si ATP-ul miocardic scad cu 30

40%, ceea ce se intimpla in hipoxie, ischemie, sub influenta toxicilor pasteurieni (cianuri, fluoroacetat, 24 dinitrofenol); endotoxinele germenilor gram-negativi au fost asimilate la actiunea toxicilor pasteurieni (H(5non si Delaunay, 1967). Epuizarea rezervelor de CP se insoteste de transformarea ATP-ului in produsi inutilizabili pe energetic (inozina, xantina, hipoxantina). Recuperarea fortei contractile devine imposibila la o diminuare cu mai mult de 50% a adeninnucleotizilor. Corectarea implica oxigenoterapie, reechilibrare energetica si glucozizi cardiotonici.
b) Insuficienta miocardica prin neutilizarea compusilor fosfatici macroergici : fibrele miocardice nu pot transforma in traliu mecanic energia chimica a OP si ATP-ului. Blocul electromecanic deri din absenta ATP-azei calcidependente. Este cazul spolierii in Ca++ sau al anta-gonistilor calcici, efect contracarat prin beta-stimulante (izoproterenol), saruri de calciu si glucozici cardiotonici. Izoproterenolul s-a dovedit eficient in miocardita difterica (Ainstutz si Dupont, 1967).
Presiimea arteriala. Absolutizarea modificarilor tensionale in contextul definitor al socurilor a stat la baza multor confuzii. Astazi este clar ca nu mai poate fi admisa asimilarea socului cu hipotensiunea, fie ea chiar brutala. Nici hipotensiunea kininica (ca atare) si nici cea febrila nu realizeaza o corelatie liniara cu alterarea fluxului capilar sau cu aci-doza lactica (Busila si Dragomirescu, 1973; Suteu et al., 1973).
tn socurile infectioase, dinamica tensionala are aspecte diferite, in raport cu etiologia. Ea este bifazica in socurile de etiologic gram-poziti realizind succesiunea.: crestere^-scadere si trifazica in cele de etiologie gram-negati: scadere brmca->crestere (revenire)-^scadere (lenta.) Momentele hipotensive s-au explicat (in special in socul endotoxinic):
prin actiunea unui factor hipotenaor, mediat de complementul .seric (sistemul complementului fiind efector polilent in soc);
prin descarcarea de kinine soactive, producind sodilatatie si soplegie;
prin sechestrarea singelui in capilare (in conditiile spasmului generalizat al microcireulatiei) si prin captarea lui in microcoaguli.
Momentele hipertensive (sau de redresare tensionala) s-au explicat prin reactia simpatoadrenergica, cu eliberare de catecolamine sau alte substante somimetice cu actiune similara.In clinica se poate cu greu delimita dinamica tensionala in ansamblul sau ("pattern" tensional), dar alternati cea mai frecventa este aceea-de a gasi hipotensiune sub 80 mm Hg cu pensarea diferentialei (cresterea rezistentei periferice). O presiune normala nu exclude insa eticheta de soc infectios, mai ales cind se intrica restructurarile spontane cu cele induse terapeutic. Cercetarile efectuate pe primate de Canagh si Smith (1966) demonstreaza ca, in socul endotoxinic experimental, se pot produce modificari profunde eu implicatii in patogeneza socului inainte de scaderea tensionala. Prabusirea tensionala pastreaza in socul endotoxinic doua semnificatii certe:
una diagnostica (in contextul general clinico-evolutiv);
. una patogenetica (in calitate de inductor al redistributiei lichi-dieue segmentare); totodata o hipotensiune brutala implica o exacerbare a endotoxineiniei (Mee, 1969).
Volemia. Litton (1969) subliniaza ca in majoritatea socurilor infectioase volumul sauguin nu e modificat, nefiind justificata asimilarea acestora la socul hipovolemic. Problema insa se pune altfel daca vom diferentia VTS (volumul sanguin total, care poate fi nemodificat) de VSCE (voliunul sanguin circulator efectiv) care este diminuat (prin : sechestrarea singelui la periferie, scaderea reintoarcerii venoase, reducerea minut-volumului cardiac). Volumul total scade in socurile infectioase cu pierderi lichidiene prin diaree, rsaturi. in infectiile cu germeni gram-pozitivi VSCE scade prin extrazarea fluidelor din microcirculatia dilatata, in cele cu germeni gram-negativi prin redistributia in sectoare. in principiu alterarea VSCE se instaleaza mai tirziu in socul infectios fata de socurile primar hipovolemiee.
Tulburarile microcireulatiei. Un context de cercetari (mai ales experimentale) au dus la elaborarea unui model in doua etape, al alterarii inicrocirculatiei in starile de soc :
a) in prima etapa se produce soconstrictia microcireulatiei, indusa prioritar de catecolamine, sospasmul desvoltindu-se electiv pe structurile prezute cu receptori a-adrenergici (rinichi, piele, intestinul subtire, masele musculare). Coroborata cu cresterea mecanismelor tisulare de utilizare a oxigenului, aceasta reactie are o semnificatie adapta-ti, "transfuzind" singele in teritorii "vitale" (domeniul coronarian, cerebral, corticosuprarenal).
b) in etapa a doua, odata cu generalizarea acidozei, sfincterele pre-eapilare se redeschid, dar capatul venos fiind greu permeabil se produce o sechestrare masi capilara, care agraveaza criza volemica, generind "pooling"-ul si anoxie de staza. Prin aceasta VSCE este substituit de o stagnare nefunctionala.
Acest model nu poate fi transpus integral in domeniul socului in-fectios. Este evident faptul ca perfuzia tisulara este mai constant diminuata in socul de etiologie gram-negati, fiind deseori normala in acele cu etiologie gram-poziti. E necesar de a reconsidera deci afirmatia dupa care scaderea pH-ului si cresterea lactatului sint indicatoare pentru hipoxia prin scaderea perfuziei tisulare (Kwaam Hau Ming si Weil, 1969).
Adrenalinemia creste dupa numeroase agresiuni infectioase, dar endotoxinemia este responsabila de raspunsul hiperergic la catecolamine. Thomas si Brockman (1968) au demonstrat ca adrenalina cauzeaza necroza hemoragica a pielii la iepuri care au primit in prealabil o administrare i.v. de endotoxina. Amestecul adrenalina + endotoxina cauzeaza, injectat in piele, aceleasi leziuni. Zweifach et al (1956) arata ca doze mici de endotoxina amplifica actiunea soconstrictoare a adrenalinei; efectul apare chiar la doze care in mod normal nu au actiune asupra selor. in acest context, soconstrictia intereseaza metaarteriolele. inchiderea sfincterelor pre- si postcapilare, constringe singele de a imprumuta calea anastomozelor arteriovenoase, ceea ce priveaza de irigatie patul scular (circulatia nutriti). in cazul dozelor mari de endotoxina reactia se inverseaza : sele expuse la actiunea adrenalinei se dilata. La rindul sau Lillehei si colab. (1963) arata ca dozele subletale de endotoxine sint potentate si devin letale prin administrare de mctaraminol.
Eliminarea aminelor soactive din tratamentul socului infectios, a fost preurata din 1947 de Busila si colab.
Problema fluxurilor si presiunilor regionale diferentiate nu a fost definitiv elucidata in socurile infectioase. Cercetarile experimentale nu pot aduce clarificari, intrucit fiecare specie animala reactioneaza diferit. Astfel la ciine, dupa administrarea de endotoxina, sechestrarea singelui se face in domeniul shnicomezenteric, ca urmare a soconstrictiei venelor suprahepatice. La maimute scade precoce debitul renal si apare hipertensiune in aria pulmonara, iepurele raspunde prin sospasm si apoi plegie pulmonara etc (Brabmann si Jacobson, 1970; Vaughn et al, 1967).
Perfuzia tisulara este diminuata si de cresterea viscozitatii plasmei; acidoza scade disocierea albuminelor, micsorind presiunea oncotica. Singele acid pierde astfel mai multa apa si mai multi electroliti prin interstitii (Suteu et al, 1973).

Modificari calitative si cantitative ale citemiei.

Hematiile. Patul hematie activ este un participant esential in pato-geneza socului infectios prin intermediul a cel putin trei mecanisme :
a) hemoliza mjectioasa in vivo. structura npoproteica a membranei nematiilor include macromolecule in compozitia carora intra cefalme, lecitine si sfingomielina, ale caror catene carbonice sint fixate, prin intermediul fosfatului, de serina, colina sau de eatene polipeptidice. Energia necesara pentru mentinerea repartitiei selective a ionilor deri din glicoliza anaeroba si din oxidatia suntanta a glucozei pe calea pento-zomonofosfatilor. Eezistenta la factori hemolizanti depinde de conserrea glicolizei si de integritatea legaturilor lipoproteice. Hemoliza de senescenta e precedata de scaderea functiei defensive : scaderea cantitatii de fosfo-lipide din structura membranei, aglomerarea de material proteic la marginea celulei (corpii Heinz) de scaderea productiei de NAD (cit. de Busila si Dragomirescu, 1973).
Hemoliza infectioasa este probabil de tip enzimatic (Moberly et al, 1958). Mecanismul lecitinazic a fost cel mai des incriminat, dar este posibil sa intervina si o clire a legaturilor dintre sfingomielina si proteine.
Hemolizinele microbiene (de pilda lecitinaza C elaborata de CI. perfringens, echilenta cu a-toxina) labilizeaza membrana eritrocitara prin fragmentarea moleculei de leeitina:

Ca urmare masa eritrocitara este implicata intr-o perturbare complexa cu rol agrant al socului infectios (in special in septicemiile posta-bortum), la baza careia sta hipoxia anemica, in care hemoglobina deficitara scade masiv volumul de oxigen cedat tesuturilor (diferenta AV).
Acest mecanism reprezinta substratul severitatii intr-o buna parte din septicemiile posortum (Kozlov si Ispolatovskaja, 1972).
Chiar in absenta mecanismului lecitinazic, hemoliza (la un nivel mai redus) este prezenta in majoritatea socurilor infectioase (prin hemo-lizine bacteriene nelecitinazice, hemoliza osmotica, hemoliza de sechestrare).
b) Coagularea intrasculara. Formarea de fisicuri eritrocitare ("slud-ge" rosu) este considerata drept profaza bioaindromului CID ; agregarea hematica in sectorul venular al microcirculatiei si in sinusoide este evident dependenta de cresterea ambiantei acide (cu depolarizare a membranelor). Deblocarea glicolizei prin dihidroxiacetona este echilenta cu un efect antisludge. Tulburarile microcirculatiei si CID maresc hipoxia anemica prin inactirea unei mase eritrocitare importante in microeirculatia de "pooling", blocata in patul venular si in ariile de coagulare.

Leucocitele participa la patogeneza socului endotoxinic inca de. la primul contact cu endotoxinele ; la 10 minute de la inoculare, acestea apar pe suprafata polinuclearelor si a trombocitelor (Hodes, 1969 ; Rubensteiu et al, 1962). Reactia leucocitara la endotoxina este bifazica. La inceput numarul de leucocite scade, dar creste activitatea fagocitara (Ollodart et al, 1967); leucopenia incipienta se transforma in leucocitoza dupa maximum o zi (Hinshaw et al, 1970). Aceeasi evolutie bifazica se constata si in cazul administrarii i.v. de enterotoxina staiilococica B la maimute (Beisel et al, 1967). in cazul socului aparut in septicemii, leucocitoza se poate insoti de deviatie intensa la stinga, cu aparitia de leucocite imature, cu granulatii toxice si cuolizari. Leucocitoza este corelabila cu mobilizarea apararii nespecifice, prin eliberarea de opsonine si prin functia fagocitara (Alexander si Meakins, 1971). S-a constatat astfel ca, un extras leucocitar crud, capabil de a inhiba cresterea la Salmonella typhi mur imn, poarte de asemenea sa detoxifice lipopolizabaridul (endotoxina) extras din tulpinile "smooth" (Chedid et al, 1970).
Experimental, dupa injectarea de endotoxina la animale, s-a constatat cresterea de 50100 ori a nivelului CSF ("clone-stimulating factor") in urmatoarele trei ore, urmata de stimularea granulopoiezei pentru o perioada de 624 ore. Concomitent s-a evidentiat eliberarea unui factor de eliberare a neutrofilelor ("neutrophil-releasing factor"), care antreneaza cresterea leucocitozei dupa 4080 minute de la injectarea lipopoli-zaharidului (Hollard et al, 1975).
Integritatea mecanismelor granulopoiezei a fost implicata in producerea fenomenului Shwartzman generalizat, care nu se poate instala in granulopeniile induse (Leng-Levi et al, 1968 ; Smith, 1968). Modificarile ciclice ale leucocitelor obserte in fenomenul Shwartzman generalizat sint probabil legate de liza polinuclearelor dupa fiecare din inocularile de endotoxina, urmata de punerea in libertate a enzimelor lizozomale. Stimulul chimiotactic produs prin interactiunea dintre produsii de origine bacteriana si elemente ale sistemului complementar determina acumularea leucocitelor la locul agresiunii si initierea procesului de fago-citoza. Modificarile caracteristice ale fenomenului Shwartzman generalizat : scaderea bifazica a trombocitelor si leucocitelor, diminuarea fi-brinogenului, aparitia de produsi circulanti de degradare ai fibrinogenu-lui, modificarea complementului hemolitic sint mult mai reduse sau absente daca se inhiba interactiunea dintre trombocite, leucocite si endoto-xine cu ajutorul unui agent anticomplementar ("cobra venom factor") (Fong si Good, 1971). Sub actiunea endotoxinelor inglobate endocelular are loc o puternica stimulare a meolismului glicolitic si a shuntului pentozic urmate intr-o faza ulterioara de inhibitia reactiilor prin epuizarea substratului cu acumularea de NADH2, scaderea pH-ului intracelular, labilizarea peretilor lizozomali si punerea in libertate a bidrolazelor acide. Tulburarile echilibrului coagulolitic. Dezorganizarea coagularii poate deveni o veriga importanta in etapa sistemica a socului infectios. Poli-morfismid alterarilor biosistemului coagtilolitic, intensitatea riabila a afectarii sale, intricarea mecanismelor inductoare, face necesara individualizarea principalelor alternative.

Coagularea diseminata intrasculara se defineste ca o coagulare acuta ce apare in singele circulant, cu expresie clinica riabila, urmata de constituirea de tromboze si arii de necroza in teritoriile afectate. Dole prioritare ale existentei OID se bazeaza pe : manifestari semiologice caracteristice, pe modificarile biologice ale mecauismuhii hemostatic si pe demonstrarea trombozelor fibrinoplachetare in ficat, splina, rinichi, tractul gastrointestinal, glandele suprarenale si pancreas, atit in socul experimental cit si in clinica la om.
Fibrinoliza acuta apare rar ca fenomen initial in cursul dezorganizarii homeostaziei coagulolitice ; cel mai des urmeaza unui episod de CID, ca o reactie, de repermeabilizare a selor obstruate. in cazul iu care amploarea sa depaseste o anumita intensitate, hemoragiile prin hiperfibri-noliza pot domina loul clinic.
Fenomenul Shwartzman generalizat a fost delimitat ca notiune experimentala la iepure ; dupa administrarea a doua injectii consecutive de endotoxina la interl de 24 ore, se produce scaderea trifazica a plachetelor, leucoeitelor apoi a fibrinogenului si ai altor factori ai coagularii, urmata de necroza corticala renala prin microtromboze provocate de CID. Blocarea SRE constituie, un factor patogenetic esential. in patologia umana acest mecanism a fost incriminat in necroza corticala renala din sindromul malign al bolilor infectioase.
Afectarea hepatica prin agresiunea directa meolica si hipoxica indirecta este responsabila de scaderea capacitatii hepatice de productie a factorilor de coagulare II, VII, VIII si X. Izolata sau asociata cu alte tulburari de coagulare, hipocoagulabilitatea de productie insoteste socurile cu evolutie gra si prelungita.
Circumstantele de aparitie ale CID sint foarte riate. in principiu ele pot fi legate de triada lui Wirchow care sistematizeaza factorii trom-bogeni in functie de alterarea sculara, a continutului si a raportului dintre continator si continut (hemodinamica).

Trebuie precizat ca modificarile homeostaziei coagulolitice nu conduc obligatoriu la CID in cursul socului infectios. Pe de alta parte, este frecvent subliniata atit inconstanta OID cit si absenta unei corelatii intre prezenta microtrombozelor si ireversibilitatea socului (Busila si Dragomirescu, 1973 ; Dragomirescu et al, 1976; Skansberg, 1972). Frecventa cu care CID complica evolutia socului este cuprinsa intre 2550%.

a) Actirea coagularii prin factori sculari

Celulele parietale sculare sint acoperite de o pelicula de fibrina care se restructureaza in permanenta datorita unui proces continuu de coagulare-fibrinoliza, ce se desfasoara cu intensitate redusa de-a lungul intregului arbore scular. Sarcina electrica de acelasi sens a elementelor urate sanguine si a peretilor sculari, integritatea celulelor parietale si a filmului de fibrina marginal asigura circulatia nestinjenita a fluidului sanguin.
Mecanismele principale ale alterarilor capilare sint legate de :
localizarea in peretele scular a unor agenti infectiosi (virusuri, rickettsii) care determina distragerea epitelralui, necrobioza mediei, procese distructiv-proliferative locale, urmate de cresterea permeabilitatii capilare si transformarea membranei intr-o suprafata rugoasa; actirea factorului de contact (Hageman) si aglutinarea trombocitelor la nivelul zonelor degradate succed la scurt interl aceste modificari;
actiunea directa a endotoxinelor asupra celulelor endoteliale sculare care sufera procese de degenerescenta mitocondriala si a reticolului endoplasmic; ele se cuolizeaza si prin membrana lor devin aderente pentru elementele urate sanguine;
actiunea hormonilor sistemici (adrenalina) si a hormonilor tisulari (histamina, serotonina, kininele si prostaglandinele), care modifica reactivitatea sculara si favorizeaza instalarea leziunilor celulare.
Alterarea celulelor endoteliale determina doua efecte importante : aparitia de zone reactive in care peretele scular actioneaza ca o "suprafata straina" si eliberarea de tromboplastine tisulare.
b) Actirea coagularii prin modificari la nivelul masei sanguine Prin afectarea plachetelor, leucocitelor si hematiilor in cursul infectiilor grave are loc eliberarea de substante tromboplastice endocelulare. in unele circumstante patologice exista un tropism direct al agentului infectios asupra unui sistem celular (bemoliza infectioasa). Sub actiunea substantelor tromboplastice celulare al caror meolism este deteriorat in urma impactului infectios, se produce o stare de hipercoagulabijitate determinata in principal de :

actirea factorului Hageman ;

eliberarea factorilor trombocitari;

eliberarea tromboplastinei tisulare;

actirea enzimelor proteolitice leueocitare, din celulele endoteliale ale SEE, hepatice, splenice, pancreatice etc.
Trombocitele circulante reprezinta numai o treime din cantitatea totala produsa de megacoriocite, restul fiind stocate in splina si plamini. Celule cu o morfologie rau definita, plachetele sint inconjurate de o membrana dublu permeabila. in interiorul lor se disting doua zone : hialomerul care contine factorii 2, 4 si trombostenina si granulomerul in interiorul caruia se gasesc mitocondrii, glicogen si factorul 3 trombocitar. La periferia membranei se gaseste o zona de intensa activitate fiziologica denumita atmosfera plasmatica periplachetara, care contine factorii plasmatici ai coagularii adsorbiti pe suprafata membranei.In procesul hemostazei trombocitele actioneaza prin intermediul factorilor trombocitari (dintre care factorul 3 participa la formarea tromboplastinei plasamatice active) si prin proprietatile lor fizice de adezivitate, agregare si metamorfoza viseoasa. Agregarea plachetara prin ADP este mecanismul principal al formarii dopului hemostatic.In urma inocularii de endotoxina, trombocitele, leucocitele, celulele parietale sculare si celulele SEE (structuri celulare de tip A) sufera modificari meolice rapide si intense. Plachetele isi asigura energia necesara proceselor meolice fundamentale in principal gratie reactiilor glicolitice si mai putin prin ciclul citric, relati saracie a celulei in mito-condrii fiind o doda in acest sens. Stimularea glicolizei sub efectul endo-toxinelor este urmata rapid de epuizarea substratului glicogenic, inhibitia meolismului energetic, depolarizarea suprafetei plachetare, eliberarea de Ca++ si ADP, factori cu o puternica actiune de stimulare a agregarii (Gaetauo et al, 1971; Howig, 1969).
Tulburarea meolismului plachetar este favorizata de hipoxie, acidoza si in special de hiperlactacidemie (Laborit 1966). Urmeaza o faza care corespunde metamorfozei viseoase. Degranularea are ca efect eliberarea enzimelor lizozomale, facilitata de scaderea pH-ului intracelular.

Sub actiunea hidrolazelor acide plachetele se dezintegreaza punind in libertate factorii trombocitari ai coagularii, factorii atmosferei plasmatice periplachetare, serotonina, adrenalina si fibrinogen.

Succesiunea modificarilor plachetare in cursul irombogenezei se desfasoara in 4 .stadii si anume :

Acumularea trombocitelor in capilare ;

Agregarea plachet ara ; in acest stadiu membrana celulara este inca pastrata. Intervine ADP-ul ca un puternic agent agregant (probabil si serotonina);
Degranularea trombocitelor. Procesul incepe la periferie si progreseaza spre central agregatului. Acest stadiu corespunde metamorfozei viscoase in care toti factorii trombocitari sint actiti.
Aparitia primelor filamente de fibrina care se depun pe marginea trombocitelor granulate.
Modificarile leucocitare obserte in infectiile grave si in socul endotoxinic experimental sint o urmare a interferentei meolismului leucocitar de catre produsii microbieni (endo- si exotoxine). Modificarile fazice de stimulare-inhibitie ale meolismului glieolitic, caracteristice pentru toate structurile de tip A sub efectul endotoxinelor antreneaza degradarea leucocitelor si eliberarea in circulatie a enzimelor lizozomale.In cursul socului endotoxinic s-a identificat prin microscopie intra-vitala tendinta la hiperagregabilitate hematiea favorizata de modificarile hemodinamice si de aportul de fibrinogen si dextrani cu greutate moleculara mare (Neuhof si Laseh, 1970; Seaman et al., 1967; Seaman, 1970). Agregarea hematiilor, leucocitelor si a trombocitelor are ca rezultat producerea fenomemtlui "sludge", dependent in principal de intensitatea tulburarilor circulatorii.
Modificarile formei si marirea volumului hematiilor, obserte in diferite tipuri de soc par sa reprezinte pentru pasajul din sele mici un obstacol circulator mai important decit hiperagregarea, deoarece in cursul unei cresteri medii a volumului eritrocitar cu numai 6% s-a constatat o sporire a rezistentei periferice medii cu 90% (Neuhof si Lasch, 1970). Depasirea volumului critic al hematiilor produce hemoliza in urma careia o serie de substante cu efect tromboplastic sint eliberate in circulatie (Abildgaard, 1969).
Formarea tromboplastinei active este rezultatul interactiunii mai multor factori cu actiune lenta sau rapida. Actirea primilor (care se manifesta in interl de cite mimite) duce la amorsarea sistemului intrinsec prin intermediul factorului Hageman sau a factorului lipoid trom-bocitar 3. in urma eliberarii tromboplastinelor tisulare se activeaza sistemul extrinsec care genereaza tromboplastina acti intr-un interl mult mai scurt. Mecanismul comun de declansare a coagularii este actirea factorului Hageman din endoteliul scular lezat. in conditii normale factorul XII este inactiv datorita prezentei a doi inhibitori, din care unul il leaga in conditiile unui echilibru hemostatic neperturbat, iar al doilea il degradeaza dupa declansarea sistemului intrinsec. Factorul Hageman participa la actirea sistemului kininic si a reactiei fibrinolitice.
Holul trombocitelor in amorsarea coagularii a fost dovedit prin incubarea de endotoxine cu plasma bogata in tromboeite, care a fost urmata de agregarea acestora si eliberarea factorului 3 in mediu (McKay et al. 1971). Pe de alta parte s-a constatat scaderea factorului 3 in trombo-citele iepurilor cu reactie Shwartzman generalizata (McKay si Muller, 1971). Eliberarea enzimelor proteolitice din lizozomi exercita un efect tromboplastinic care se poate manifesta precoce in agresiunile infectioase.

c) Actirea coagularii prin factori hemodinamici
Tulburarile circulatorii care insotesc socul infectios : soconstrictia si sodilatatia fazica periferica si stagnarea singelui in periferie, determina cresterea viscozitatii sanguine, tendinta la acidoza, autoagregarea leuco-citelor, hematiilor si plachetelor in arealul microcirculatiei. Acest ultim fenomen ("sludge") este determinat de modificarea silitatii sanguine, prin tulburarea relatiilor cantitative si calitative dintre plasma si elementele urate, dintre coloizii cu greutate moleculara mare (fibrinogen, globuliue) si cei cu greutate moleculara mica (albumine), prin modificarea stratului plasmatic care se interpune intre peretele scular si curentul axial eritrocitar (Brinzeu si Ignat, 1969). Se poate vorbi insa de o pre-coagulare plasmatica, trombozele fiind induse esential de factori sculari sau/si trombocitari (Horowitz, 1969).
Consecintele actirii sistemului coagulolitic. Aparitia trombozelor in conditiile actirii fenomenelor de coagulare este dependenta de intensitatea activitatii trombinice, de scaderea proceselor fibrinolitice fata de actirea trombinica si de diminuarea capacitatii de clearance a SEE. Ca urmare a stimularii activitati tromboplastinice are loc conversiunea protrombinei in trombina, enziua proteolitica ce actioneaza asupra fibrinogenului prin formarea unui complex trombina-fibrinogen, din care apoi se desprinde impreuna cu fibrinopeptidele, pe care le pune in libertate. Trombina activeaza FSF (factorul XIII), determina agregarea ireversibila a trombocitelor si isi autocatalizeaza actiunea prin feed-back pozitiv. Daca procesul de formare al fibrinei este lent, exista posibilitatea ca dopletia factorilor precursori sa nu fie evidenta, datorita turnoverului lor rapid si sintezei crescute care urmeaza unui episod acut de CU) (Abild-gaard, 1969; Papilian, 1969).
Monomerii de fibrina rezultati prin indepartarea fibrinopeptidelor se polimerizeaza raminind fibrina solida. Trombii formati polivisceral 8Int de constitutie fibrinoasa sau mixta, inglobind plachete, hematii si leucocite degradate. Formarea intravitala a trombozelor este demonstrata de existenta unor arii focale de necroza si infiltrat polimorfonuclear.

Difuziunea si extensia trombozelor este foarte riabila, dar plaminii, ficatul, riniclin, glandele suprarenale si tubul digestiv prezinta afectarea cea mai intensa. Tropismul visceral al leziunilor, in mare masura o caracteristica de specie, se exprima zgomotos mai ales in aria pulmonara, locul de confluenta al tulburarilor meolice, circulatorii si respiratorii. in infectiile grave insotite de soc si CID, existenta ruierotrombozelor, infarctelor si rersatelor hemoragice pulmonare este frecventa.
In afara de actirea mecanismelor de coagulare, instalarea CID este favorizata de alterarea functiei SEE, care nu mai poate asigura ciearance-ul factorilor de coagulare in exces si al produsilor bacterieni inductori. Dupa inocularea de endotoxina are loc stimularea SKB, captarea lipopolizaharidului, mai ales in ficat si splina si detoxifierea acestuia prin activitatea hidrolitica a aparatului lizozomal. in cazul in care doza ino culata este mare, depasind capacitatea detoxifianta, trecerea in circulatie a enzimelor Iizozomice poate fi obserta dupa cite minute, intrind in actiune mecanismul detoxifiant esterazic. Sub efectul endotoxinelor se produce stimularea caii glicolitiee, ceea ce reprezinta suportul functional al hiperreactivitatii reticulo-endoteliale. Microscopia electronica evidentiaza in celulele Kupffer, epuizarea progresi a glicogenului si dilatarea retieolului endoplasmic, la 120 minute de la inocularea endotoxinei.
Interlul de timp dintre contactul cu endotoxina si declansarea manifestarilor caracteristice de Cil) e greu de precizat. Hardaway (1966) evidentiaza scaderea importanta a trombocitelor, la ciitie dupa 5 minute de la injectarea lipopolizaharidului, urmata dupa 12 ore de scaderea factorilor V si VII.
Alte date insa delimiteaza un interl de 13 ore, in conditii experimentale, pina la formarea depozitelor de fibrina (Hot'f et al, 1967 ; MeOath si Stewart, 1969 ; Remmele si Harms, 1968; Schaendorf et al, 1971). O tentati de etapizare a coagulopatiei infectioase permite diferentierea a trei etape :
Prima etapa, de durata scurta, se caracterizeaza prin instalarea unei hipercoagulabilitati de intensitate creseinda, releta cronometric sau structural (Ilaby, 1970), insotita de hiperplachetoza, hiperadezivitate tromboeitara, cresterea fibrinogenemiei. Pe fondul de hipercoagulabilitatc indus de formarea produsilor intermediari, se poate evidentia uneori diminuarea factorilor de coagulare. Acest aspect, surprins in cursul investigratiilor dinamice (Dragomirescu, 1973), sugereaza consumul intrascular al factorilor coagularii, desi nu se insoteste de modificari clinice de tip hemoragie. Evidentierea unui potential hipercoagulant (prin excesul factorilor, cu timpi scurtati ai coagularii si modificari cronometrice ale iromboclastogramei) indica existenta unor restructurari permanente ale echilibrului eoagulolitic si interventia unor factori endogeni de reglare (Stimulare a SRE, cresterea antieoagulantilor naturali), fenomenele fiind uneori nespecifice, reversibile spontan si fara consecinte asupra homeostaziei coagularii.
A doua etapa se manifesta prin aparitia sindromului hemoragie cutanat, mucos sau visceral. Substratul sau, exprimat prin asocierea hipo-coagulabilitatii si a trombozelor, este generat de scaderea factorilor V, VII, VIII si IX, a fibrinogenului si a trombocitelor, care participa la formarea trombilor ce obstrueaza microcirculatia (Hardaway, 1966; Hardaway si McKay, 1963 ; Xeuhof si Lasch, 1970 ; Papilian, 1968 ; 1969 ; Eaby, 1970). Fenomenele se pot autoamplifica progresiv pina la epuizarea tuturor factorilor de coagulare (Hardaway, 1966). in aceasta etapa, scaderea brutala a trombocitelor este deosebit de semnificati pentru diagnosticul Cil) (Horowitz, 1969; Mineulescu et al, 1974a: 1974 b ; Popa, 1976; Kaby, 1970).
.4 treia etapa, posibila dar neobligatorie, este aceea in care coagularea este profund dezorganizata, prin consumul factorilor in cursul micro-trombozarii extensive si prin instalarea fibrinolizei reactionale indusa de existenta numeroaselor depozite de fibrina in se.
Intensitatea fibrinolizei riaza in limite foarte largi. La copilul mic si sugar se ajunge rar in etapa fibrinolitica; la antipod se afla avortul sept ic, unde dezlipirea preamatura a placentei, reteutia de fat mort intrauterin, embolia cu lichid amniotic si continutul bogat al tesutului uterin in actitori tisulari, explica intensitatea, brutalitatea si precocitatea fibrinolizei (Marinescu, el al 1973).
Testele ce pot delimita in clinica tipul coagulopatiei sint prezentate sintetic in elul nr. 14 (Nalbandian et al, 1971a, 1971 b).

Evidentierea la examenul morfopatologic a unor tromboze de diferite virste sugereaza ca in cazurile letale depunerile de fibrina s-au produs prin pusee de CID (Horowitz, 1969). Un model experimental de acest tip poate fi considerat fenomenul Shwarlzman generalizat, unde modificarile au caracter ciclic.
In socul septic s-au obsert oscilatii ciclice ale indicilor de coagulare care neajunse la nivel critic nu induc obligator tromboze poliviscerale. In investigatia noastra la 79 sugari (Buzinschi, 1978), cu stare de soc infectios de cauza enterala, am evidentiat restructurari ciclice ale trombo-citelor, care s-au amortizat rapid (in 4872 ore), 69,6% din cazuri si lent (in mai mult de 72 ore) la 19% ; numai 11% din sugari au prezentat o scadere constanta a trombocitelor, la care context ui de ansamblu a fost evocator pentru CID.

Aceste date pledeaza pentru existenta unor modificari postagresive ciclice ale homeostaziei coagularii, care se incadreaza in sfera larga a restructurarilor oscilante homeostatice (Raby, 1978), reglate prin mecanisme de feed-back, cum sint oscilatiile tensiunii arteriale, ale glicemiei, secretiilor hormonale etc. Prin aceste modificari, GID se manifesta ca o oscilatie disarmonica, produsa fie de intensitatea deosebit de mare a agresiunii asupra mecanismului de coagulare, fie de disfunctia factorilor care asigura reglarea homeostaziei coagulolitice (SRE, sistem fibrinolitic, echilibrul mediatorilor).
Una din problemele esentiale privind patogeneza coagulopatiei de soc infectios e reprezentata de relatiile cauzale dintre tulburarile meolice si cele de coagulare. Alterarea informationala produsa de toxinele micro-biene la nivel molecular induce un complex de modificari cu caracter constant: stimularea glicolizei, inhibitia ciclului citric, scaderea randamentului fosforilarii oxidative, aeidoza lactica, inhibitia biosintezei de substrat si in genere a proceselor enorgodependente. Aceste modificari nu omit structurile implicate in homeostazia coagularii (celule SRE, leucocite, trombocite, celule parietale sculare). Acidoza, hipoxia, hiper-lactacidemia, depletia ATP-ului cu acumulare de ADP, pot initia si intretine CED ; aceasta la rindul sau, prin izolarea unor teritorii din circuitul scular accentueaza tulburarile meolice esentiale ale socului. Din acest motiv, CID devine un moment critic in evolutia socului pe care il intretine si agraveaza, relansindu-l patogenetie (Suteu et al, 1973). Interlul minim de 13 ore care separa constituirea socului endotoxinic de aparitia depozitelor intrasculare de fibrina, atesta faptul ca tulburarile homeostaziei coagularii reprezinta una din consecintele alterarii respiratiei tisulare (Hoff et al, 1967 ; McGrath si Stewart, 1969 ; Remmele si Harms, 1968; Schaendorf et al. 1971).In investigatiile noastre am recurs la modelul socului endotoxinic experimental la iepure, utilizind endotoxina de E. coli OmB4, pentru a delimita succesiunea tulburarilor meolice si a celor de coagulare. Datele obtinute sint prezentate in elul nr. 15.

Se constata deci ca :

in stadiul incipient al socului endotoxinic experimental se evidentiaza o frecventa mai mare a acidozei lactice fata de alterarea testelor care exprima coagulopatia, obtinindu-se [urmatqarea gradatie : [hiperlaot-acidemie > deficit energetic > trombocitopenic < hipercoagulabilitate; j
in stadiul tardiv (la 24 de ore), dupa ce 11 animale au sucombat prin soc endotoxinic ireversibil, profilul biologic al supravietuitorilor este esential diferit, obtinindu-se gradatia: trombocitopenie > hipocoagula-bilitate > deficit energetic.
Astfel, acidoza lactica este mai frecventa si mai precoce decit coagulopatia in socul endotoxinic experimental la iepure, ceea ce se coreleaza cu datele recente (Buzinschi, 1978), care incrimineaza cel putin 4 mecanisme prin care acidoza lactica poate acti sistemul coagularii :