Mai mult decat in orice alta boala, tratamentul pacientilor cu infectie HIV este complex si de o mare dirsitate. in principal, se disting doua obiecti terapeutice:

1. tratamentul etiologic al infectiei HIV;

2. tratamentul manifestarilor oportuniste (infectii, cancere, neuropatii).

I. Tratamentul etiologic antiretroviral

A. Preparate antiretrovirale

Precizam inca de la inceput ca aceasta terapie etiologica este pana in prezent nerezolvata; in conditia celor mai bune scheme terapeutice nu s-a reusit decat:
- ameliorarea calitatii vietii pacientului, cu prelungirea fazei de evolutie asimptomatica;
- scaderea frecntei si seritatii infectiilor oportuniste si a altor manifestari secundare;
- dupa majoritatea autorilor - chiar prelungirea supravietuirii persoanelor infectate.
Tratamentul nu a putut insa rezolva o serie de multe alte aspecte:
- pe individual. in ciuda asteptarilor, chiar la pacientii la care litrul virusului circulant a atins cote nedetecile si cu respectarea cu rigurozitate a terapiei, nu s-a reusit eradicarea infectiei, aceasta reaprinzandu-se la intreruperea tratamentului;
- nici cele mai indraznete formule terapeutice nu pot mentine pacientii intr-un stop evolutiv - cum pareau sa preconizeze rezultatele initiale ale terapiei combinate, din cauza instalarii - mai devreme sau mai tarziu, a unor incidente sau accidente terapeutice (efecte adrse si intoleranta medicamentoasa, selectia de mutante rezistente etc.);
- chiar sub tratament aparent eficient, pacientul isi pastreaza infectiozttatea, deci poate transmite infectia. Tratamentul nu poate controla si procesul epidemic;
- tratamentul infectiei la copii a fost mult mai putin studiat decat la adulti, astfel ca schemele pediatrice sunt de cele mai multe ori adaptari ale schemelor de la adult, cu rezultate discuile. Abia acum (sept. 1997) au loc dezbateri pe aceasta tema, organizate de factorii responsabili din SUA.
Se va intelege astfel mai usor amploarea eforturilor pentru:
- descoperirea de noi preparate, mai putin toxice, mai bine tolerate;
- gasirea celor mai bune formule de asocieri medicamentoase (cu eficienta sporita, toleranta mai buna in conditiile administrarii de lunga durata >si fara risc de inducere a
rezistentei). Toate preparatele antiretrovirale cunoscute si folosite pana in prezent realizeaza blocarea replicarii virale intr-o anume etapa a ciclului de multiplicare intracelulara ( elul nr. 67). Unele sunt in dirse faze de cercetare, in timp ce altele au intrat deja in patrimoniul terapeutic. Majoritatea se confrunta cu inconnientul unei tolerante deficitare - mai ales in administrarea indelungata, ducand la aparitia unor efecte adrse reduile sau la instalarea rezistentei virale.

Primul preparat descoperit si intrat in 1987 in terapeutica a fost ZIDOVUDINA (cunoscuta si ca AZT, Azidoumidina sau Retrovir), urmat la scurt timp si de alte preparate cu actiune similara din categoria analogilor de nucleotide (DDI si DDC. apoi - mai recent - 3TC si D.4.T si - ultimul - AFTC), iar din 1996 au aparut si inhibitorii de proteaze virale.
Continua insa cercetarea cu asiduitate a unor noi clase de produse, inclusiv a unor mijloace de actiune biologica care sa poata deplasa locul actiunii de la "campul de lupta" intracelular la etapele predecesoare penetrarii virusului si chiar de crestere a rezistentei la infectie.
Perspectile acestor posibilitati terapeutice azi in curs de cercetare sunt enuntate in elul nr. 68.
Zidovudina ramane si azi principalul inhibitor de rerstranscriptaza, avand - fata de celelalte preparate, o serie de avantaje:
- toleranta superioara pe termen lung;
- difuziune mai buna in tesuturi (penetreaza si in SNC in proportie
de 60%);

- induce rezistenta in masura relativ mai mica decat alte

preparate similare.
Efectele terapeutice se sprijina pe scaderea antigenemiei p (si, probabil, si a numarului de copii virale) concomitent cu cresterea consecutiva a numarului de celule CD.4/mmc. ceea ce duce la:
- prelungirea perioadei de evolutie asimptomatica;

- scaderea frecntei infectiilor oportuniste;

- ameliorarea calitatii vietii pacientilor in faza de SIDA - fara insa a prelungi semnificativ durata de supravietuire a acestora;
- scaderea riscului de infectie materno-fetala si - posibil - si a riscului de infectie post-accident la personalul sanitar.
Doza activa si schema de administrare = 200 mg de 3 ori pe zi (la adult) - in dirse formule de terapie asociata (tripla sau dubla), doza minim activa fiind de 300 mg/zi (in cazul copiilor). Nu se va administra niciodata in monoterapie.

Efectele adrse sunt multiple:

- hematologice (cele mai frecnte) - leucopenie. anemie - obligand la intreruperea administrarii la pragul de 1.500 leuc./mmc sau de 750 neutrofile/mmc si de 7,5 g hemoglobina %;

- neurologice - inclusiv polimiozita;

- pigmentarea unghiilor.

Indicatiile administrarii:

- terapeutic - tuturor persoanelor infectate HIV, indiferent de faza evolutiva, in discutie fiind inca doar posibilitatea retinerii de la terapie la persoanele cu peste 500 celule CD.4/mmc si cu un numar foarte mic de copii RNA/ml - sub 1000/ml ( si elul nr. 68)
- profilactic - pentru protectia nou-nascutilor din mame seropoziti, cand se va administra gravidelor respecti in ultimul trimestru de sarcina;
- posibil - postaccident de inoculare la personalul sanitar (eficienta inca nedodita) in administrare de 6 luni.
Didanozina (Di-deoxi-inosina, D.D.I., Videx) este tot un inhibitor analog nucleozidic de rerstranscriptaza cu efecte similare, dar inferior Zidovudinei prin:
- difuziune in tesaturi mai slaba (in SNC patrunde doar 20%);

- resorbtie slaba din tubul digestiv (30-40%);

- toxicitate pancreatica si nervoasa (32%) si intoleranta gastro-intestinala relativ rapida;
Doza activa recomandata = 100-300 mg de 2 ori pe zi; Schema de administrare - niciodata singura, se asociaza cu alt preparat - cel mai frecnt cu AZT.
Zalciina (Di-deoxi-citidina, D.D.C., Hivid) - inhibitor de rerstranscriptaza de tip analog de nucleozid, cu o pozitie intermediara intre DDI si AZT, avand o mai buna resorbtie, dar difuziune in tesuturi la fel de redusa ca si DDI (in SNC doar 20%). Pe langa intoleranta digestiva, poate determina stomatite si - inca si mai frecnt (30-35%), neuropatii periferice care obliga la intreruperea administrarii.

Doza activa = 75 mg de 3 ori pe zi;

Indicata in asocieri - mai ales cu AZT in scheme de biterapie sau triterapie la adulti - asociatie preferata de unii autori. Nu se administreaza in monoterapie si nici la copin sub 13 ani.
Lamivudina (3TC, Apivir) - in aceeasi categorie de inhibitor analog nucleozidic de rerstranscriptaza (di-deoxi-thio-cytidina), are activitate antivirala si fata de virusul hepatitic B. Sufera de aceeasi limite (difuzare slaba tisulara - doar 10% in SNC, efecte adrse pancreatice si intoleranta digestiva).
Doza activa recomandata este de 150 mg de 2 ori pe zi.
Indicata in asocieri. Pana la ora actuala nu exista experienta terapeutica suficienta pentru a se trage concluziile corespunzatoare. Cateva studii controlate recomanda asocierea ca biterapie cu AZT sau in tripla asociere si cu un inhibitor de proteaza.
Este considerat ca preparat de rezerva, util in situatii de ineficienta sau intoleranta a altor preparate similare.
Stavudina (d4T, Zerit, di-deoxitimidina) - inhibitor analog nucleozidic de rerstranscriptaza, introdus recent in terapie, are o pozitie inca in studiu, asemanatoare precedentului. Difuzeaza tisular mai bine (in SNC pana la 40%).
Doza activa este in functie de greutatea corporala: de 2 ori/zi cate 30 mg (sub 60 kg) sau 40 mg (la peste 60 kg). Poate da intoleranta digestiva si neuropatie periferica (desi mai rar, la 15-20% dintre bolnavi).
Indicatii- preparat de rezerva, se recomanda in cazuri de ineficienta sau intoleranta la alte asocieri.

B. Inhibitori nonnucleozidici de rerstranscriptaza sunt inferiori analogilor nucleozidici, avand si o eficienta mai redusa si un potential toxic mai mare. Formeaza obiectul unor cercetari asidue privind dirsele formule de asocieri terapeutice alternati, mai ales in fazele avansate de evolutie a bolii.
UT. Inhibitori de proteaze au intrat in terapeutica dupa 1996. Experienta este inca redusa, astfel ca recomandarea unuia sau altuia dintre preparate este inca supusa unei doze de relativitate. Toate sunt recomandate ca parteneri de tripla sau quadrupla asociere, impreuna cu 2(3) inhibitori de rerstranscriptaza.

Aceste preparate sunt:

Saquinavir (Invirase), in doze de 600 mg de 3 ori/zi, are o resorbtie slaba din tubul digestiv (doar 4%) si o difuziune slaba in SNC; da intoleranta digestiva si relativ putine efecte adrse. Nu este recomandat copiilor sub 13 ani.
Nelflnavir pare preparatul cel mai bine primit de copii (sub forma de pudra poate fi amestecat in alimente), desi sub varsta de 2 ani nici unul dintre aceste preparate nu este recomandat. Nu s-a precizat inca doza optima eficienta.
Ritonavir (Norvir) in aceeasi doza de 600 mg de 3 ori /zi, cu o resorbtie intestinala mult mai buna (pana la 90%), dar la fel de slab difuzibil tisular. Nu pare superior precedentului. Poate fi administrat la copii sub forma lichida, ca prima alternativa in cazul ineficientei nelfinavirului.
Indinavir (Crixavtr, Crixivan) se administreaza cate 800 mg de 3 ori pe zi - cu resorbtie buna din tubul digestiv (70%), dar are aceeasi difuziune tisulara slaba. Desi poate determina intoleranta digestiva si unele efecte adrse, toleranta in administrari de durata pare mai buna decat a precedentelor. Nu este acceptat in terapia pediatrica, decat ca alternativa de rezerva la copii mari.
W. Alte posibilitati terapeutice actuale si de perspectiva Cele mai multe cercetari actuale tintesc ameliorarea si perfectarea unor noi cai de abordare a lantului de transformari proprii replicarii virale in nucleul celulei gazda. in acelasi timp, se cauta cu asiduitate noi posibilitati de control biologic al procesului infectios, inclusiv elaborarea de vaccinuri

Directii de cercetare in abordarea procesului infectios HIV

- Scaderea infectiozitatii virusului, prin inhibarea in celula a

glicozilarii gp. 120 si gp. 41

- Inhibarea eliberarii virionilor noi din celula infectata (prin

Interferon-a, antithiolati)

- Blocarea receptorilor si coreceptorilor virali (Prin
b-chemokine naturale eliberate in organism sub actiunea unor citokine naturale proinflamatorii - Interleukinele 1 si 2, TNF-a si IFNy, ca si a unor lipopolizaharide bacteriene, sau prin folosirea directa a unor chemokine sintetice, a unor substante ce leaga competitiv receptorii virali, a anticorpilor specifici monoclonali solubili etc.)
- Reechilibrarea citokinica- stiind ca dezechilibrul ("shift") indus
de HIV (care infecteaza predominant celulele T.h.2 in detrimentul T.h. 1) este adancit de infectiile intercurente oportuniste. Reechilibrarea acestui raport ar impiedica extensia infectiei virale. Se incearca:
- citokine naturale tip T.h. 1;

- citokine sintetice tip T.h. 1;

- preparate cu rol modulator (Thalidomida, pentoxifilina, rolipram, peptidaT);
- Terapia de prenire a apoptozei (mortii celulare programate):
- Blocarea replicarii HIV prin folosirea terapeutica a CAF
(LimfocitT.8 Cell Antiviral Factor) care inhiba procesele de transcriptie a acidului nucleic.
- Imunoprqfilaxia infectiei - prin vaccinuri:
-vaccin cu HIV viu atenuat (cercetari avansate; prezinta riscul de aparitie in celula de mutante agresi);
- vaccin cu HTV integrat, omorat - cu imunogenitate slaba;
- vaccin preparat din proteinele de inlis ale HIV - slab imunogen;
- vaccin cu polipeptide sau subunitati sintetice similare celor din anlopa HIV(in faze avansate de lucru - cu rezultate bune);
-vaccin din proteine interne ale nucleului HIV (p24, pl8 si subunitatea HPG. 30) experimentat in SUA si Anglia;
- vaccin recombinat prin recurgerea la ctori (virusuri nevirulente);
- vaccin DNA-recombinant (folosirea unei plasmide extrase din E. Coli).

Strategia terapeutica si schemele recomandate

Desi literatura abunda in informatii terapeutice, inca nu s-a ajuns la un consens deplin privind tratamentul infectiei HIV, in ciuda acceptiunii generale ca tratamentul trebuie inceput cat mai devreme.
Argumentele in favoarea acestei orientari terapeutice modeme pornesc de la date teoretice (odata cu descoperirea ca virusul nu parcurge o perioada initiala de latenta, cum se credea pana de curand, situatie in care o terapie precoce ar fi parut sortita esecului in absenta unor procese de replicare virala) si practice, pe studii tot mai numeroase pe grupuri mari de pacienti tratati cu dirse scheme terapeutice.
Astfel, sunt inca puse in balanta avantajele unei terapii precoce.

Avantajele ar fi:

- tratamentul precoce surprinde o populatie virala mult mai
omogena:
- nu au aparut inca mutantele spontan rezistente la terapia
antiretrovirala (situatie ce caracterizeaza stadiul de SIDA):
- preparatele antiretrovirale nu induc, ci selecteaza tulpinile rezistente deja aparute, deci o terapie precoce poate evita sau intarzia acest fenomen, mai ales in cazul asocierilor

medicamentoase;

- posibilitatea realizarii unui sinergism de actiune antivirala cu sistemul imun propriu inca potent, cu sanse de eficienta

terapeutica mai mari;

- nilul celulelor CD.4 poate fi controlat mai usor in conditii de tratament precoce, inaintea distrugerii arhitectonicii

ganglionilor limfatici.

Dezavantajele - sau dificultatile tratamentului precoce tin de

mai multi factori:

- din cauza riscului de efecte adrse posibile in cazul terapiilor prelungite, se poate ajunge la situatia de epuizare a arsenalului terapeutic tocmai in perioada cea mai necesar a fi tratata (faza simptomatica a bolii);
- costurile mari si foarte mari, direct proportionale cu numarul asocierilor si durata administrarii (a nu se uita ca se adauga si terapia manifestarilor secundare, oportuniste). Schema de tripla asociere depaseste in prezent costul de 12.000 dolari SUA/an;
- cooperarea redusa a unor pacienti privind respectarea riguroasa a indicatiilor terapeutice (greu de suportat in conditiile de sanatate aparenta a fazei asimptomatice). fapt ce atrage scaderea eficientei (terapii intermitente), aparitia rezistentei si chiar a efectelor adrse, toate depreciind calitatea schemei terapeutice.
Deziderate - din dorinta gasirii celor mai bune solutii terapeutice s-a' ajuns la recomandarea ca tratamentul anti-retroviral sa fie;
- obligatoriu asociat (se interzice monoterapia);
- in asociere sa intre cel putin doua preparate inhibitoare de rerstranscriptaza - cazul biterapici. preferabil triterapie. si cu un preparat antiproteaza virala;
- schema sa fie adaptata evolutiei biologice, in conditii de monitorizare a nilului celulelor CD.4 si (in masura posibilului) a numarului de copii replicati ARN viral ( elul nr. 69);
- in cazul instalarii unor efecte adrse sau a intolerantei la unul dintre preparatele asociate nu se va intrerupe terapia, ci se recomanda inlocuirea celor folosite si compromise cu altele de rezerva.

Formulele de asociere cel mai des recomandate pana in prezent sunt:
a biterapia initiala AZT cu DDI sau AZT cu DDC
(asocierea AZT cu 3TC pare suboptimala, permitand selectia rapida a rezistentei - in circa 3-4 luni)
a Triterapia AZT cu DDI (sau DDC) plus Indinavir (Saquinavir, Ritonavir) la adulti, Nelfinavir la copii.

Terapia initiala poate fi modificata:

a inlocuirea de necesitate a unor parteneri de asociere in caz de:
- ineficienta clinica sau biologica (cresterea numarului de copii ARN, scaderea CD.4/mmc);
- toxicitate (hematologica, pancreatica sau nervoasa);
- intoleranta.In aceste situatii se tatoneaza toleranta altor preparate - mai ales a inhibitorilor nonnucleozidici de rerstranscriptaza);
a restrangerea terapiei in cazurile fericite in care s-a reusit scaderea pana aproape de pragul detecil a numarului de copii replicati a HIV si remisiunea numarului CD.4) - cu continuarea monitorizarii acestora la intervale de 3-6 luni si, mai ales. renirea la terapii complexe in cazul unor suprainfectii.In Romania au luat fiinta. in derea unei mai bune coordonari pe national a luptei anti-SIDA:
- un organism de supraghere a SIDA pe langa MS (Comisia Nationala SIDA) cu atributii de for auxiliar de supraghere epidemiologica, coordonare si control;
- un grup de specialisti (in principal de cadre unirsitare din specialitatea de boli infectioase si epidemiologice) cu atributii de for metodologic, de orientare terapeutica - in conformitate cu recomandarile si cercetarile actuale internationale.