inca din secolul trecut se inregistreaza primele forme de lupta antibacteriana. prin masurile de asepsie si antisepsie la nasteri si in cazul unor interntii operatorii. Putem vorbi insa de o adevarata terapie si profilaxie antibacteriana doar dupa descoperirea. in anii '20-30 ai secolului nostru, a primelor preparate antibacteriene - sulfonami-dele, de catre scoala de chimie germana.
Primul antibiotic. Penicilina, a fost descoperit de catre Fleming, bacteriolog de geniu care, prin anii 1929-l930, a observat efectul i nhibitor al coloniilor de mucegai asupra dezvoltarii culturilor de germeni, A reusit insa izolarea, purificarea si lansarea in terapeutica a penicilinei abia in 1941.
De atunci au fost descoperite zeci si zeci de noi antibiotice (elul nr. 2), preocupare resimtita din plin si in zilele noastre, intr-o adevarata competitie cu flora bacteriana care. in aceeasi masura, s-a adaptat continuu sa supravietuiasca. in aceasta dirsitate si bogatie de informatie se impun anumite criterii de sistematizare si de ordonare, in functie de:

a mecanismul de actiune al antibioticelor;

a structura si poprietatile biologice ale preparatelor:

a aspectrul antibacterian;

a modul de difuziune in organism si capacitatea de penetrare in tesuturi;

a reguli de administrare in practica curenta

Mecanismul de actiune

Dupa originea lor. preparatele antibacteriene au fost initial impartite in:
- chimioterapice (obtinute prin sinteza chimica);
- antibiotice (extrase naturale, biologice, produse de organisme vii dirse - mucegaiuri, bacterii etc).
Aceasta impartire a fost abandonata pentru ca introducea un element artificial si lipsit de importanta si pentru ca o mare parte dintre antibioticele naturale au putut fi ulterior sintetizate integral sau partial.
Antibioticele se deosebesc esential de toate produsele antiseptice si dezinfectante prin mecanismul lor de actiune: toate penetreaza intrabacterian si reusesc o actiune antimeolica prin atasarea de un anumit substrat - specific fiecarui preparat la nilul caruia realizeaza o blocare enzimatica esentiala supravietuirii imediate sau mai indepartate a bacteriei respecti, in timp ce antisepticele si dezinfectantele actioneaza exterior, atacand uniform, egal pentru toate bacteriile expuse, conditiile necesare supravietuirii.
Astfel, actiunea antibioticelor in vitro - in contact direct cu o cultura de germeni - presupune doua etape esentiale:

a penetrarea intracelulara (bacteriana);

a actiunea specifica enzimatica sau de alt tip.
a. in functie de intensitatea si viteza de penetrare, se diferentiaza mai multe grupe de antibiotice:
-penetrarea limitata (proces constant si rapid, indiferent de concentratia antibioticului in mediu) - cazul penicilinei care ramane imediat sub peretele rigid in contact cu membrana citoplasmica. unde blocheaza o enzima (transpeptidaza). La fel se comporta toate cefalosporinele. cu exceptia cefaloridinei.

- penetrare libera, fara nici un mecanism de reglare - cazul cloramfenicolului, novobiocinei, tetraciclinelor si aminoglicozidelor, mai ales streptomicina si cefaloridina.
- penetrare progresiva, cu acumulare, chiar la concentratii foarte slabe de antibiotic (spiramicina si carbomicina din clasa macrolidelor).
- penetrare facilitata de prezenta sterolilor in peretele bacteriei -cazul antifungicelor poliene.
Penetrarea se poate diminua in unele conditii (asocieri incompatibile intre antibiotice, ca in cazul stafilococului ce devine impenetrabil la eritromicina dupa un contact prealabil cu spiramicina) sau poate spori (cel mai frecnt) printr-un efect de facilitare in cazul asocierilor sinergice de antibiotice (cazul streptomicinei care penetreaza mult mai bine in asociere cu penicilina, in unele tulpini de streptococ).
Incapacitatea de penetrare atrage rezistenta germenului fata de antibioticul respectiv. Foarte rar se intampla ca penetrarea sa nu aiba alte consecinte, antibioticul neintalnind intracelular substratul necesar actiunii specifice (cazul spiramicinei fata de bacilii Gram negativi).
b. Etapa urmatoare de actiune este strict specifica, antimeolica. in functie de locul acestei actiuni, antibioticele se grupeaza (elul nr. 3) in categorii distincte, de foarte mare importanta in cazul asocierilor de mai multe preparate, stiind ca nu pot fi administrate concomitent doua sau mai multe antibiotice care lucreaza pe acelasi substrat!
Pentru intelegerea mai buna a acestor specificitati de actiune, reamintim succint etapele esentiale ale reproducerii bacteriillor (moment de cea mai mare vulnerabilitate prin intensitatea necesara a proceselor enzimatice anabolice si formatoare de substanta proprie).

Bacteriile parcurg urmatoarele etape:
1. sinteza ADN sub actiunea ADN-polimerazei; desfacerea moleculei ADN-fiice de pe matrice-mama; rasucirea lantului ADN sub actiunea girasei.
2. sinteza ARN sub actiunea enzimei ADN-ARN-polimerazei: constituirea ARN in trei elemente functionale:

- ARN mesager:

- ARN de transport:

- ARN ribozomal.

3. Toate aceste fractiuni asigura impreuna sinteza progresiva, pas cu pas a proteinelor structurale: ARN mesager transmite comanda (preluata de pe ADN). ARN de transport culege aminoacizii si ii leaga in peptide si polipeptide, conform codului genetic al ARN mesager, pe suportul material (ca pe o matrice de lucru) al ARN-ului ribosomal. Acesta are doua fractiuni (30 S si 50 S, altele decat ARN-ul celulei umane).
4. Biosinteza peretelui bacterian, tinta celor mai multe antibiotice-bacteriile poseda o membrana citoplasmica, cu rolurile cunoscute
de permeabilitate selectiva, si un perete rigid protector. Integritatea si functiile membranei pot fi perturbate specific de unele antibiotice, cum sunt polimixinele care. ca niste detergenti cationici, dizolva lipidele si denatureaza proteinele membranei anuland bariera osmotica, ca si de preparatele antifungice asupra germenilor ce contin steroli in structura peretelui. Peretele rigid este atacat de peniciline, cefalosporine si de alte preparate.
5. Unele antibiotice actioneaza prin analogie cu unele constituente bacteriene: sulfamidele si P.A.S.-ul, prin analogie cu acidul paraami-nobenzoic (PABA), vor inlocui constituentul natural in lantul de asamblare al nucleotizilor viitorului ADN si vor stopa sinteza.
Repercusiunile actiunii antibioticelor conduc in final fie la stoparea procesului meolic de multiplicare (preparatele bacteriostatice), fie la omorarea bacteriei in cauza (preparatele bactericide). Uneori, efectul este corelat cu doza sau cu momentul de actiune al antibioticului, creandu-se, din acest punct de dere, mai multe grupe (elul nr. 4):
a bactericide atat in faza de inmultire logaritmica, cat si in starea de repaos;
a bactericide doar in faza de inmultire;
a bacteriostatice la doze mici si bactericide la concentratii mari;
a bacteriostatice la orice doza.
Actiunea in vivo a antibioticelor este dependenta si de alti factori ce definesc farmacocinetica si biodisponibilitatea preparatului:
- rezistenta la sucurile digesti;

- gradul absorbtiei intestinale;

- gradul de legare de proteinele plasmatice:
- permeabilitatea membranelor biologice, de care depinde difuziunea si concentratia preparatelor in tesuturi;
- durata de supravietuire in circulatie.
Aceasta clasificare introduce ca elemente de referinta structura chimica de baza in primul rand, in al doilea rand structura modificata a nucleului {cazul penicilinelor) si in ultimul rand elementele de actiune antibacteriana. Ea nu modifica in mod esential cunostintele noastre anterioare despre aceste antibiotice.


Penicilinele naturale. Spectrul de actiune antibacteriana a penicilinei este dictat de capacitatea de penetrare in celula bacteriei, inegala de la o specie la alta. Principial, penetreaza usor prin peretele mai simplu al cocilor Gram pozitivi si Gram negativi si greu (uneori deloc) prin peretele bacililor Gram, cu o structura mai complicata, in care membrana externa poate fi trarsata doar daca prezinta niste proteine de facilitare (porine). Acestea se comporta ca niste canale apoase ce trarseaza structura impenetrabila a membranei, constituita din lipopolizaharide, fosfolipide si proteine (. nr. 2).
Ajunsa in cinatatea membranei citoplasmatice a bacteriei, penicilina se cupleaza specific cu "Penicillin Binding Protein" (P.B.P.) (proteine specifice de legatura, de mai multe tipuri - 1. 2. 3 etc).
Abia in acest moment, penicilina poate sa-si exercite actiunea inhibitorie asupra Transpeptidazei. care controleaza sinteza constituentului principal al peretelui rigid, Peplidoglicanul. Sub actiunea penicilinei, peretele devine permeabil la apa, ce patrunde osmotic si balonizeaza celula (sferoplasti) cu moartea consecutiva.
Bacteriile Gram negati rezista actiunii penicilinei prin 3 mecanisme principale:
- impermeabilitatea membranei externe (in absenta porinei);
- modificarea proteinelor de legare (PBP). descrisa la gonococi, piocianic si haemophilus influenzae;
- prin actiunea distructiva a betalactamazelor de origine cromozomica sau plasmicida (pana in prezent sunt identificate 6 tipuri), care desfac legatura lactam din inelul de baza betalactamic.
Spectrul primar (initial) al penicilinei naturale s-a modificat in confruntarea cu germenii, o parte dintre bacteriile initial sensibile denind astazi rezistente.
Penicilina este activa in vitro pe:
a coci Gram pozitivi (streptococi, mai rar unii stafilococi, pneumococi si unii streptococi anaerobi);
a coci Gram negativi (meningococi, genococi - cu multe tulpini rezistente, branhamella etc):

a bacili Gram pozitivi:

Germenii initial sensibili care au denit cu timpul rezistenti la
penicilina sunt stafilococii (patogeni - aurii, dar si citrini sau albi -epidermidis etc), pneumococii (pana la 50% din tulpinile cercetate in unele tari - Africa de Sud, Spania, Ungaria etc.) si gonococii (peste 1.500 tulpini inalt rezistente publicate), iar in ultimul timp meningococii. Penicilina G este inactivata de alcool si acizi, neputand fi administrata decat parenteral, in doza de 50.000 pana la 250.000 u/kg corp/zi. Doza totala trebuie administrata fractionat la intervale de (4) - 6 - 8 ore, deoarece are o eliminare rapida. De la locul inocularii se resoarbe rapid, atinge concentratia maxima la 30-60', se leaga de proteinele serice injur de 50-60% si se elimina renal sub forma activa printr-un dublu mecanism:
- filtrare glomerulara (in proportie directa cu concentratia serica);
- secretie activa tubulara, prin mecanism de transport enzimatic comun si cu alte substante (streptomicina, PAS, probenecid).
Difuziunea in tesuturi este inegala: nu patrunde deloc in oase si articulatii. in ochi, saliva si limfa; patrunde slab prin meningele sanatos si pana la 30% prin meningele inflamat; patrunde bine in aparatul respirator, faringe si amigdale, sinusuri, ureche medie, aparatul excretor, viscere si - mai putin - in seroase.
Nu este toxica (fapt care a stimulat cercetarile catre imbunatatirea performantelor ei), dar poate duce la unele accidente:

- actiune irilativa locala

a musculara (dureri, chiar necroza);
a nervoasa (in cazul administrarii direct intratecale daca nu se respecta doza - max. 20.000 u - si dilutia - 2000 u/ml ser fiziologic);
- accidente embolice arteriale sau noase la inoculare i.m.;
- accidente alergice (de tip urticarian) sau mai sere (de tip eritrodermie descuamativa) si de tip anafilactic (pana la soc cu risc letal rapid).
Penicilina a servit ca baza pentru o suma de ameliorari in diferite directii:
- rezistenta la acizi, cu posibilitate de administrare orala;
- prelungirea existentei sale in circulatie;
- recastigarea actiunii asupra stafilococilor secretori de penicilinaze;
- largirea spectrului de actiune si asupra germenilor rezistenti in mod natural.

Penicilinele orale
Poseda acelasi spectru si acelasi caracter de biodisponibilitate si farmacocinetica, inclusiv intensitatea de actiune asupra germenilor (masurata prin valoarea CMI in vitro), ca si penicilina G, dar se deosebesc de aceasta prin rezistenta la acizi, permitand astfel administrarea orala. Aceste forme sunt:
- Penicilina V - comercializata cel mai larg, inclusiv in tara noastra;
- Feneticilina, Propicilina (si derivatele Izo - si Levopropicilina);
- Fenpenicilina si Clometocilina.
Pentru absorbtia integrala, penicilina V trebuie administrata pe stomacul gol si fara ingestie de alimente in urmatoarele 60-90 min.
Sunt sensibile la alcool, astfel ca pacientul trebuie sa respecte, ca si pentru preparatele parenterale, abstinenta la bauturi alcoolice pe toata durata tratamentului.

Penicilinele cu actiune prelungita folosite la noi sunt:

- Procain-penicilina;

- Dibenzatin-penicilina.
a. Procain-penicilina este o forma ce cristalizeaza intens la locul de inoculare, cu resorbtie lenta si prelungita, permitand administrarea la 12-l4 ore. Pentru a acoperi si intervalul initial (primele 3-4 ore de la inoculare) in preparatul comercial "Efitard" se gasesc atat procain-penicilina (3/4), cat si 1/4 penicilina G. Se asigura astfel, conform urii nr. 6, o curba de penicilinemie prelungita si eficienta.
b. Diberizatin-penicilina poseda o molecula mare, compusa prin legarea a doua molecule de penicilina de cate un inel benzenic, cu doua consecinte importante:
- legarea intensa de proteinele plasmatice (90%), realizand o rezerva de durata penLru componenta libera;
- eliminarea renala inceata, prin anularea componentei de filtrare. O singura administrare asigura un titru eficient de penicilina
pentru 7-l4 zile (si mai mult pentru alte preparate similare). Preparatul produs si comercializat la noi in tara poarta numele de MOLDAMIN.

Penicilinele rezistente la penicilinaza stafilococica suni cunoscute in literatura de specialitate ca peniciline de tip M de la numele primului preparat (Meticilina).
Stafilococii patogeni, initial sensibili la penicilina, au denit rezistenti prin sinteza si eliberarea in mediu a unor enzime ce desfac legatura lactam a inelului betalactamic. denumite betalactamaze sau penicilinaze.
MeLicilma a fost primul preparat realizat, astazi abandonat din cauza ca a indus o a doua forma de rezistenta a stafilococilor la metilcilina, transmisibila prin episomi si cu un patern comun si fata de alte preparate antistafilococice uzuale. ingreunand mult tratamentul acestor infectii.
Izoxazolil-penicilinele au ca prototip OXACiLINA. impreuna cu Cloxacilina, Dicloxacilina. Floxacilina. Flucloxacilina etc. Sunt cel mai larg folosite, in doza de 50-l00 mg/kg/zi, administrate la interval de 6 ore. Se administreaza oral si parcnteral. avand o legare intensa de proteine (93-97%), cu o difuziune tisulara relativ slaba (nu patrund in oase-articulatii. in LCR, in bila, in ochi). Sunt inactivate de alcool.
Toxicitatea pare mai mare decat a penicilinei, descriindu-se icter nuclear in administrare la nou-nascuti si prenatal gravidelor. La doze mai mari de 6 g/zi, pot determina cresteri ale transaminazelor.
NAFCILINA, comercializata in Europa, poate antrena leucopenie.
CICLACILINA prezinta rezistenta la penicilinaze si un spectru largit de tip ampicilinic, dar, avand o legare de 20% de proteine plasmatice si o eliminare rapida, necesita administrari frecnte, cu intoleranta digestiva si manifestari cutanate alergice, fiind putin folosita.
Penicilinele cu spectru largit. Toate grupele din aceasta categorie sunt modificate prin semisinteza chimica, denind acti pe germeni initial rezistenti la penicilina - (bacili Gram negativi), dar nu rezista actiunii distructi a penicilinazelor stafilococice.
a) AminobenzUpenicilinele se deosebesc de penicilina G prin:
- legare slaba de proteinele plasmatice (20%) cu o difuziune superioara prin membrane, inclusiv in LCR;
- au o actiune primara mai slaba (pe spectrul initial al penicilinei G sunt de circa 10 ori mai slabe !);
- sensibilizeaza mai repede, determinand frecnt eruptii alergice;
- spectrul de activitate se extinde asupra cnterobacteriaceelor uzuale (Salmonella, Shigella, E. coli, Klebsiella, Bordelella pertusis. Haemophilus influenzae etc). toate nesecretoare de penicilinaze (deci numai o parte dintre tulpinile genurilor respecti).
AMPICILINA se administreaza oral si parenteral, in doza de 50-l00 mg/kg/zi. Alimentele intarzie resorbtia din tubul digestiv (sa se administreze pe stomacul gol). Difuzeaza foarte bine in tesuturi, inclusiv in cel hepato biliar. Se elimina urinar sub forma activa in titru terapeutic, chiar la cei cu insuficienta renala.
Esterii ampicilinei (Bac-ampicilina, Tal-ampieilina. Piv-ampicilina si Met-ampicilina) hidrolizeaza in organism, eliberand ampicilina activa. Nu aduc nimic in plus.
AMOXICILINA are o resorbtie mai rapida si mai buna, neinfluentata de ingestia de alimente, si obtine concentratii serice superioare (de 2-2.5 ori mai mari decat ampicilina la aceleasi doze). Aceasta a permis scaderea dozelor pentru acelasi efect: 20-40 mg/kg/zi la copii, iar ia adulti 250-500 mg de 4 ori pe zi.
b) Carboxipenicilinele. Capul de serie este CARBENICILINA, activa si pe Pseudomonas aeruginosa. pe unele tulpini de proteus (indolpozitivc), Enlerobacter, Morganella si Providencia, dar mai slaba pe alti bacili Gram negativi si inactiva pe Klebsiella.
Are doua particularitati terapeutice:
- se concentreaza urinar, realizand in urina titruri de 10-50 ori mai mari decat cele serice, permitand astfel tratamentul infectiilor urinare cu doze mici (2 g la adulti/zi. ativ cu 25-30 g/zi pentru infectii sistematice);
- sensibilizeaza intens si rapid, fiind evitata in multe servicii din cauza accidentelor alergice.
CARJNDACILINA (Indanyl-carbenicilina) si CARFECILINA sunt esteri ai carbenicilinei, se administreaza per os, si au absorbtie sporita in perioadele digesti. Hidrolizeaza dupa absorbtie, eliberand carbenicilina.
Indicatiile actuale sunt restranse aproape in exclusivitate pentru tratamentul infectiilor urinare.
TICARCILINA are spectru asemanator, dar mai activa pe pseudomo-nas. Dozele necesare variaza intre 50 mg/kg/zi pentru infectii urinare si 200-300 mg/kg/zi pentru infectiile sistemice. Este si mai putin toxica (nu da hemoragii, trombopenie si hipokaliemie ca celelalte produse din grupa). inrudite cu ticarcilina mai sunt in comert:
- SULBENICILINA (de circa 4 ori mai activa decat carbenicilina

pe piocianic);

- TEMOCILINA, desi mai slaba ca celelalte, are o semiviata mai lunga, permitand administrarea la intervale mai mari. Si-a pierdut insa total eficienta primara pe germenii Gram pozitivi.

c) Acil - ureido - penicilinele

Preparatul reprezentativ este AZLOCILINA. Aceasta are un spectru mai slab pe germenii Gram pozitivi si pe enterobacteriacee, dar este eficienta pe proteus, piocianic, enterobacter, acinetobacter, serratia marcescens (de 10-l5 ori mai puternica decat carbenicilina) precum si pe unii bacili Gram negativi anaerobi (Bacteroides fragilis sifuso-bacterium). Prezinta o particularitate unica pentru peniciline: odata cu cresterea dozelor (de la 1 la 5 g o data) creste si semiviata in circulatie, de la 0,9 la 1,5 ore, permitand administrarea mai rara.
Nu se acumuleaza, chiar in insuficienta renala (ca ticarcilina sau carbenicilina) ci doar se intarzie eliminarea. Doza recomandata este de 12-l6 g/zi la adult, in prize la 6 ore.
FURAZLOCILINA si MEZLOCILINA sunt asemanatoare si nu prezinta decat avantajul unei bune concentrari urinare, astfel ca pentru tratamentul acestor infectii se recomanda doar 50 mg/kg/zi, in loc de 200-350 mg/kg/zi in cazul infectiilor sistemice.
PIPERACILINA este la fel de activa pe piocianic, proteus etc. ca si azlocilina, prezinta o activitate connabila si pe restul bacililor Gram negativi (de tipul ampicilinei). Gram pozitivi si germenilor anaerobi si este mai putin toxica, ceea ce explica alegerea sa pentru asocierea cu inhibitorul de betalactamaza Tazobactam (cu care va forma TAZOCILINA). La o legare medie de proteinele plasmatice (22-50%), dozele recomandate variaza intre 50-l00 mg/kg/zi pentru infectiile urinare si intre 200-350 mg/kg/zi pentru infectii sistematice.
d) Najitridin-penicilinele sunt foarte asemanatoare precedentelor, avand ca reprezentanta APALCILINA. Sunt putin folosite.
e) Amidino-penicilinele au fost descoperite relativ recent (1982) -MECUJNAM si PIVMECILINAM. iar in S.UA s-a lansat AMDINOPENICILINA Asemanatoare ureidopenicilinelor. au un spectru ingust pe bacilii Gram negativi de obicei rezistenti la ampicilina (E. colt Klebsiella, Enterobacter. Proteus mirabUis). Nu sunt acti pe spectrul primar penicilinic si nici pe piocianic. Au avantajul ca penetrarea intrabacteriana este facilitata de un alt tip de PBP (de tip 2).
Pot fi administrate parenteral (Mecilinam) si oral (Pivmecilinam) in doze de 200-600 mg de 3 ori zi pe adult.
j) Penicilinele asociate cu inhibitori naturali de betalactamaze (ce vor fi prezentati ulterior) fac parte din categoria preparatelor cu spectru largit (Amoxicilina, Ampicilina, Ticarcilina si Piperacilina). care castiga prin aceasta asociere o buna eficienta antistafilococica:
- AUGMENTIN (Amoxicilina cu acid clavulanic);

- TIMENTIN (Ticarcilina cu acid clavulanic);

- UNASIN (Sultamicina) - ampicilina cu Sulbactam;

- TAZOCILINA (Piperacilina cu tazobactam).

Acidul clavulanic este primul inhibitor descoperit, extras din Streptomyces clavurigerus. Este lipsit de actiune antibacteriana, dar s-a impus atentiei prin afinitatea sa deosebit de pronuntata fata de betalactamazele stafilococice, pe care le blocheaza. in asocierea cu peniciline se sacrifica, salvand molecula de antibiotic de actiunea penicilinazei.
Avand o farmacocinetica foarte apropiata de Arnoxocilina si de Ticacilina, in masura sa nu le stanjeneasca efectul in organism, nu este toxic si nu sensibilizeaza, astfel ca nu sporeste riscul efectelor adrse in preparatele asociate.
Augmentinul contine doua parti amoxicilina si o parte clavulanat si este indicat in tratamentul otitelor cu Haemophilus influenzae si cu Branhamalla catarhalis, al sinuzitelor si anginelor cu anaerobi (Bacteroides melaninogenicus), al infectiilor respiratorii cu germeni rezistenti si al infectiilor pielii si plagilor, inclusiv in cangrenele diabetice. Se administreaza oral si parenteral in doze identice cu Amoxicilina.
Timentinul este, ativ, si mai activ in infectiile genito-abdomino-pelviene in special cu bacili Gram negativi, in pneumonii sere cu aceiasi germeni sau ca tratament de prima intentie in infectii sere cu germeni neidenificati. Doza uzuala este de 3,1 g la 4-6 ore, cu scadere proportionala in cazul insuficientei renale ("clearence" la creatinina sub 30 ml/min).
Sulbactamul este un derivat sulferic al acidului penicilanic, cu efect inhibitor mai larg, dar mai slab decat acidul clavulanic asupra penicilinazelor de dirse tipuri.In asociere cu ampicilina (Sultamicina, Unasin. Primaxin) - aleasa pentru asemanari de farmacocinetica si biodisponibilitate - demonstreaza aceleasi indicatii si eficienta cu augmentinul (se administreaza la 4-6 ore, se elimina activ urinar si penetreaza mai putin biliar si aproape deloc in spatiul subarahnoidian).

Sulbactamul nu are efecte adrse.In ultimii ani a fost comercializat si de sine statator, lasand libertate de asociere cu orice preparat sensibil la betalactamaze.
Tazobactamul este tot o sulfena a acidului penicilanic. Este foarte bine tolerat si difuzeaza excelent tisular, inclusiv in LCR. Este la fel de activ ca acidul clavulanic si la fel de larg ca si sulbactamul, insumand astfel calitatile celorlalte.
Se asociaza cu piperacilina (in proportia o parte tazobactam la 8 parti antibiotic), castigand o semiviata mai lunga (1 ora) si putand fi administrat si in insuficiente renale (pana la 7 ore timp de injumatatire!). Nu are efecte toxice.

g) Carbapenemele

Primul reprezentant al acestei clase, Tienamicina, a fost descoperit in 1976. Pana in prezent sunt in cercetare peste 40 de preparate, toate naturale, extrase din dirse microorganisme, cu structura apropiata betalactaminelor.
Tienamicina, extrasa din Slreptomyces cathleya, se dodeste extrem de activa in vitro fata de o mare dirsitate de germeni aerobi si anaerobi, fiind rezistenta la betalactamaze - pe care le inhiba irersibil, bactericida chiar si pe germenii dormanzi. Este inactiva doar pe stafilococii meticilino-rezistentl si pe unele specii de pseudomo-nas. In vivo este insa imediat inactivata la trecerea prin rinichi, sub actiunea unei hridrolaze secretata renal. A putut intra in terapeutica doar sub o forma de asociere cu cilastatina (ce inhiba hidrolaza respectiva), sub numele de TIENAM (sau pur si simplu de IMIPENEM - CILASTATIN).
Se administreaza doar parenteral (fiind inactivat in stomac), i.v. in perfuzii scurte de 20-30 min., si are o difuziune foarte buna tisular (biliar, urinar si prin menigele inflamat) dezvoltand concentratii bacte-ricide aproape in toate tesuturile (mai putin traheobronsic si pulmonar). Poate fi administrat in monoterapie in infectiile sistemice sere (inclusiv meningite si pneumonii) si in profilaxia infectiilor la neutropenici, dar poate fi asociat si cu alte preparate. Dozele recomandate se situeaza la copii intre 15-25 mg pe kg/zi (fractionat la 6 ore) si la adulti, intre 0,5-l g de 4 ori pe zi, cu o reducere corespunzatoare in caz de insuficienta renala.In aceeasi clasa a fost lansat de curand un al doilea preparat, cu numele de MEROPENEM. Acesta este rezistent la actiunea hidrolazei renale, mult mai sil in organism si mai eficient decat precedentul asupra unor germeni (Klebsiella, Salmonella si E. coli) Si chiar asupra unor specii de pseudomonas, avand o penetrare inlrabacteriana mai rapida si mai intensa. Pe germenii Gram pozitivi pare mai putin activ.
Prezinta toleranta mai buna, fiind lipsit de risc de efecte adrse, chiar la insuficientii renali.

In Japonia este in curs de lansare BIOPENEM-ul, al treilea preparat comercializat. in dirse laboratoare s-a ajuns la cateva mii de produsi de semisinteza, unele cu mari sanse de lansare in terapeutica: epitienamicina A si F (cunoscute si sub numele de acizi olivanici), carpetimicina A. aspareomicina A, pluracidomicina A si preparatul P.S.-5. Este. deasemenea, anuntat preparatul PANIPENEM.
B. Cefemele sunt incadrate, ca si pencmii, penemele, carbapenemele si inhibitorii naturali de betalactamaze, intre belalactamine, ca dibactami. Au fost descoperite inca din 1940, cand profesorul Brotzu din Cagliari a identificat fungul CephalosporumacremoniiMn, cu care a reusit sa inhibe dirse culturi bacteriene folosind empiric extrasele totale in tratamentul unor infectii cutanate, al febrei tifoide si al brucelozei.
Identificarea substantei acti a fost reusita insa in 1948 in laboratoarele regale din Oxford, cu care a colaborat. Au fost extrase:
a cephalosporina P - activa mai ales pe bacteriile Gram poziti;
a cephalosporina N - activa indeosebi pe germenii Gram negativi;
a cephalosporina C - desi mai slaba antibacterian, s-a dodit mai sila si rezistenta la penicilinaze. Ea a servit in continuare cercetarilor care au dus la preparatele de astazi.
Cefemele sunt mai bine cunoscute sub denumirea comerciala de cefalosporine. Evolutia fructuoasa a cercetarilor din dirsele laboratoare, cu lansarea a zeci de preparate, a impus o clasificare a lor, cea mai folosita fiind pana de curand aceea pe generatii (I, a Ii-a, a Ill-a si chiar a IV-a). Ca urmare a lucrarilor Congresului International de la Stockholm din 1993, s-a propus o noua clasificare (. nx. 7) care prezinta unele avantaje - diferentiaza de la inceput preparatele dupa calea de administrare (parenterale si orale), in a doua etapa, prezinta produsele dupa chea impartire pe generatii, iar pentru unele o orientare suplimentara dupa spectrul de activitate antibacteriana. Toate produsele au un nucleu comun - nucleu cephem - apropiat nucleului penicilanic. ambele posedand o legatura betalactam ce confera acestor produse principala actiune anubacteriana prin acelasi mecanism celular de blocare a sintezei peptldogycanului din structura peretelui rigid. Proteinele de legare difera, au afinitati dirse de la un produs la altul, ceea ce explica diferentele existente intre cephalosporinele actuale.

Cefalosporinele din prima generatie

Primele preparate comercializate au fost Cephalotina si Cephaloridina. in generatia I au fost lansate pana in prezent urmatoarele produse:

a. de administrare parenterala b. de administrare orala

Cefalotina Cefalexina

Cefaloridina Cefadroxil

Cefazolina Cefaloglicina

Cefapidina Cefroxadina

Cefradina Cefradina

Cefacetril Cefatrizina

Cefanona

Cefazedona

Cefazoflur

Toate produsele din generatia I au un spectru antibacterian primar pe germeni Gram pozitivi - inclusiv pe stafilococul secretor de penicilinaza si pe unii germeni Gram negativi aerobi - inclusiv pe branhamella catarhcdis, unele tulpini de E. coli, proteus indol negativ, klebsieUa etc. si pe unii anaerobi Gram pozitivi (coci si bacili). Acest spectru se suprapune cu activitatea antibacteriana a penicilinei, oxacilinei si ampicilinei impreuna. Doar Cefazolina are un spectru mai larg pe enterobacteriacee.
- distributia si difuzarea este buna, cu exceptia spatiului subarahnoidian, unde nu penetreaza deloc;
- perioada de injumatatire este in general scurta (sub 1 ora), cu exceptia Cefazolinei care poate fi aministrata la 8 ore;
- legarea de proteine este medie spre mare (50-75%), avand o eliminare urinara rapida sub forma activa;
- sensibilitatea la cefalosporinaze este mare (betalactamazc specifice, asemanatoare penicilinazelor);
- toleranta este foarte buna, rareori putand determina accidente prin sensibilizare (uneori incrucisate cu penicilinele). Doar Cefaloridina este nefrotoxica si este scoasa din uz;
- absorbtia digestiva a preparatelor orale este buna - mai ales cand sunt administrate pe stomacul gol (cu 45 min. inainte sau dupa mese).

Ca deficiente sunt consemnate urmatoarele:

a ineficienta pe enterococi, listeria monocitogenes si pe stafilococi meticilino-rezistenti:
a activitatea antibacteriana relativ slaba (ativ cu celelalte generatii) de aceea nu se recomanda ca tratamente de prima intentie in monoterapie (inainte de precizarea etiologiei si a sensibilitatii germenului in cauza).
Avantajele: a pret de cost accesibil:

a toleranta si maniabilitate foarte bune;

a ideale pentru tratamentul infectiilor usoare si medii;
a pot fi folosite si in profilaxia infectiilor post-operatorii (Cefazolina).
Cefalosporinele din generatia a Ii-aIn aceasta categorie se diferentiaza, dupa structura, doua grupuri de antibiotice:

- cefalosporinele adevarate;

- cefamicinele (cefoxitina, cefotetan si cefmetazole). Cefalosporinele adevarate sunt:
a. de administrare parenterala: b. de administrare orala:
Cefamandola Cefaclor
Cefonicid Cefuroxime-axetyl
Cefuroxime Cefprozyl
Cetofiam
Ceftazol

Ceforanid

In atie cu preparatele din prima generatie, aceste cefalosporine au o activitate intrinseca antibacteriana mai puternica fata de stafilococii patogeni, streptococi, cu exceptia enterococului, si pe unii bacili Gram negativi (haemophilus) si coci Gram negativi (neisseriij. Pot exista unele diferente intre preparate privind actiunea pe enterobacteriaceele uzuale.
Cefamicinele difera prin spectrul mai larg, extins si asupra unor germeni mai rari sau cu rezistenta la preparatele din generatia 1 (enterobacteriacee, Bacteroides fragilis etc).
- se administreaza in general la 8 ore, doar Cefonicidul putand fi administrat o data pe zi (are eliminare intarziata prin legarea foarte inalta de proteinele plasmatice - 98%);
- rezistenta la actiunea betalactamazelor este superioara celor din generatia I, mai ales Cefuroxima (care are si avantajul penetrarii in LCR). care se impune in terapia infectiilor medii si sere;
- actiunea pe stafilococi este in general superioara, in special la Cefamandole, Ceforanide, Cefaclor;
- actiune pe germenii Gram negativi este mai buna in cazul Cefuroximei, Cefprozilului, Cefadroxilului si al Cefamicinelor.
Avantajele lor sunt:

a actiune mai puternica, pe un spectru ceva mai larg;

a silitate mai buna la actiunea betalactamazelor;
a sensibilizare mai mica, cu risc redus de efecte adrse. La dezavantaje ureaza:
a pretul de cost mare:
a necesitatea administrarii in asociere pentru infectiile sere; in monoterapie sunt ideale pentru infectiile de seritate medie sau contractate extraspitalicesc (cu germeni sensibili, neselectati).