Posibilitatile de combatere a infectiei potentiale, ca efect profilactic, sau declarate, ca efect terapeutic, se extind si in afara ariei medicamentoase, prin valorificarea mijloacelor biologice de aparare ale organismului, in aceasta directie se contureaza trei tipuri de posibilitati:

- terapia imunomodulatoare care intervine asupra propriilor capacitati de aparare ale organismului, cel mai des in sens stimulator, recurgand fie la preparate medicamentoase, fie la preparate biologice:
- terapia imuna propriu-zisa, prin care organismul este suplimentat cu anticorpi preformati (terapie pasiva) sau ii este stimulata aparitia propriilor anticorpi specifici (terapia activa):
- terapia imunosupresoare. prin care este deprimata temporar, uneori total, reactia imuna a organismului - cu aplicare in patologia autoimuna, dar si in stari de hipersensibilizare sau de anafilaxie.

Tratamentul imuno-modulator
Termenul "imunomodulare" nu este poate corect in totalitate, avand in dere posibilitatile limitate de actiune, dar subliniaza modalitatea indirecta de actiune, prin interpunerea - ca element efeclor a reactiei imune de aparare; sensul adecvat al termenului ar fi de imunostimulare. cu rezerva ca reactia organismului este diferentiata dupa stare prealabila interntiei:
- stimuleaza cu precadere capacitatea scazuta de raspuns imun;
- efectul este cu atat mai mic cu cat capacitatea imuna a organismului este mai putin afectata;
- nu deprima reactiile hiperergice (aceasta apartine categoriei de preparate imunosupresoare).
A.S. Fauci a definit imunomodulatorii ca "substante biologice sau nonbiologice, care influenteaza direct o functie imuna specifica sau modifica una sau mai multe componente ale sistemului imun-regulator, pentru a obtine un efect indirect asupra unei functii imune specifice".
Imunomodulatorii se pot imparti in 5 grupe:
a produse biologice naturale - ca citokine, interferoni, factori de stimulare a colonizarii si hormonii timici:
a anticorpii monoclonali sau anlagonistii de receptori care blocheaza actiunea citokinelor inflamatorii:
a imunoglobuline, mai putin ca substituent la pacientii deficienti, cat mai ales ca regulator in plus sau in minus al raspunsului imun;
a corticosteroizii - la doze superioare celor substituti:

a compusii sintetici iniunomodulatori.

Sunt deosebit de numeroase preparatele in studiu de laborator in viiro. in uiuope animal, fara ca acestea sa treaca in patrimoniul terapeutic uman (inca).
Pentru folosinta in clinia umana, sunt comercializate urmatoarele:

Preparate biologice:

1. Factorul stimidalor al colonizarii granulocitelor (G-CSF) este o glicoproteina acida cu 174 aminoacizi. produs recombinant si comercializat sub dirse denumiri (Ncupogen. Amgen s.a.). destinat pacientilor granulopenici - in special in urma unor chemoterapii antitumorale sau prin efect idiosincrazic medicamentos.
2. Factorul de stimulare al colonizarii granulocitelor si macrojagelor (GM-CFS) are 127 aminoacizi, fiind obtinut de asemenea ca produs recombinant sub numele de Sagramoslin (Leukine. Prokine); este destinat profilaxiei infectiei la pacientii supusi transtului de maduva osoasa.
3. Factorul de stimulare a macrojagelor (M-CSF) - lansat tot ca produs recombinant, este destinat terapiei infectiilor la pacientii cu transt de maduva. Se semnaleaza posibila inducere a trombocitopeniei.
4. Interleukina 3 a fost cunoscuta anterior ca factor de multistimulare coloniala, deoarece stimuleaza mai multe linii celulare la pacientii cu depresie umana avansata (SIDA). Este in studiu un produs hibrid, asociat, de IL.3 si GM-CSF sub numele codificat de PIXY.321.
5. EritropoieUiia (EPO) se comercializeaza ca produs recombinant sub numele de Epoetin - alfa si este destinat pacientilor cu anemie secundara din insuficienta renala cronica, sau medicamentoasa (cazul bolnavilor de SIDA tratati cu AZT).
6. Inteiferonii- prezentati deja pentru actiunea antivirala sunt considerati si imunomodulatori. Indicatiile principale in clinica umana sunt:
a) interferonul cc2a - in tratamentul sarcomului Kaposi la

bolnavii de SIDA (Roferon -A);

b) Interferonul a2b - (Intron -A) de asemenea in sarcomul
Kaposi, in hepatitele cronice cu virus B si C si in Condihma acuminatum:
c) Interferonul ocn3 - in terapia infectiilor cu virusul Papiloma

(Condiloma acuminatum):

d) interferonul y - preparat recombinant (Actimune) folosit in
boala granulomatoasa cronica, in cazul infectiilor stafilococice. dar si in alte cazuri de infectie sera: - plagi sere traumatice infectate, infectii sere cu microorganisme intracelulare (leishmanioza viscerala, lepra, infectii cu Mycobacterium avium complex - in toate cazurile ca terapie asociata antibioticelor).
7. Interleukina l (IL. 1) - sunt in studiu posibilitatile de atenuare a rolului ei in procesul inflamator din infectiile sistemice si ca terapie adjuvanta nespecifica in dirse infestari bacteriene.
8. Interleukina 2 (IL.2) este administrata in tratamentul metastazelor de carcinom renal (sub numele generic de Aldesleukin- Proleukin). dar si in alte forme de cancer, deseori impreuna cu limfocite killer activate; datorita stimularii secundare a productiei de TNF (casectina) creste riscul accidentelor infectioase, mai ales stafilococice, si obliga la o terapie asociata cu Dexametazona (care scade productia de TNF).
9. Imunoglobuline de uz i.v. au foarte multe indicatii terapeutice:
- deficiente primare de imunoglobuline (X-linked agammaglobu-linemia, dirse deficite partiale sau complexe sere, X-linked deficienta cu hiepergammaglobulinemie M, sindromul Wiskott-Aldrich si ataxia-telangiectazia);
- deficitele globale la copin prematuri;

- SIDA la copii si tineret;

- la copin cu leucoza limfatica cronica:

- la pacientii dupa transt de maduva osoasa;

- in asociere cu Gancyclovir la pacientii dupa transt de organ;

- in asociere cu aspirina la pacientii cu boala Kawasaki;

- purpura trombocitopenica imuna.
10. Glucocorticoizii sunt imunsupresori, se folosesc la doze suplimentare celor antiinflamatoare si deseori sunt folositi in terapia de necesitate a unor complicatii.
11. Blocantii de citokine sunt in faze experimentale avansate, existand perspectiva abordarii lor in clinica umana. Acestia sunt:

- anticorpi monoclonali anti- endotoxina:

- anticorpi monoclonali anti-TNF;

- receptori solubili pentru IL-l;

- receptori solubili pentru TNF;

- antagonisti de receptori IL-l etc.

Preparate medicametoase

1. Pentoxifillina este un derivat de metil-xantina cu actiune in vitro de scadere a eliberarii de TNF de catre macrofagele stimulate de catre endotoxina si prezinta concomitent unele actiuni de diminuare a efectelor inflamatoare ale TNF si ale unor citokine asupra neutrofilelor. A fost testata pe voluntari cu efecte similare, astfel ca este indicata in:
- prenirea insuficientei renale la pacientii cu transt de maduva, care primesc Amfotericina B si Ciclosporina;
- prenirea toxicitatii de transt;
- tratamentul preumoniei idiopatice la pacientii cu transt de maduva osoasa.
2. Cimetidina a dodit o actiune de diminuare a activitatii limfocitelor T supresoare la pacienti cu herpes Zoster (la care a grabit vindecarea si remisiunea durerilor), ca si la persoanele imunodeprimate cu herpes simplex; la bolnavii cu SIDA amelioreaza curba ponderala, febra si diareea.
3. Hormonii tunici (Thimosinele). Substantele extrase din timus demonstreaza o serie de efecte ca:
- induc formarea de IL. 1, IL.2, IFNa si IFNy.
- timosina 1 sporeste eficienta vaccinurilor antigripal si antihepatitic B la cei cu insuficienta renala cronica hemodializati;
- amelioreaza evolutia pacientilor cu hepatita cronica tip B;
- sunt in studiu asocierile cu IFN in terapia hepatitelor cronice cu virus C, cu interferon si Zidovudina la bolnavii cu SIDA ca si cu Zidovudina si IL.2 in SIDA;
- Timopentina (pentapeptid din structura thipoetinei naturale) stimuleaza IL.2 si activitatea macrofagelor.
4. Ditiocarb este un compus cu actiune chelatoare si antioxidanta incercat in studiu dublu orb in SIDA. dar fara efecte convingatoare.
5. Rodilemid - produs original romanesc, care contine EDTA si un complex vitaminic B. cu efect chelator. Se discuta rolul oligoelementelor in imunomodularf dar aplicarea in terapie nu da rezultatele scontate.
6. Linomide, cunoscuta si sub numele codificat LS-2616. a fost studiata pe un lot de pacienti cu transt de maduva; s-a observat: creste numarul si activitatea celulelor NK. numarul macrofagelor. ca si productia de TNF, IFNa si IL. 1. La sobolani anuleaza efectul protector al ciclosporinei. de prenire a rejetului de grefa.
7. LF.1695 este un produs de sinteza cu molecula mica, in curs de experimentare clinica in SIDA. La animalele cu ablatie de maduva osoasa grabeste recuperarea, diferentierea LT. proliferarea limfocitelor si sporeste eliberarea de IL.2 de catre limfocitele activate, ca si a productiei de lcucotriene B.8 de catre macrofage in vilro.
Alte preparate ca Levamisol, Isoprinosine sunt recomandate cu insistenta de casele producatoare, mai ales in infectii virale respirat orii, dar nu beneficiaza de un studiu real de eficienta clinica.
Levamisolul pare a fi eficient in tratamentul poliartritei reumatoide In doze de 150 mg zilnic timp de 1-3 luni sau intermitent, cate 150 mg/zi la 3 zile, la interval de 1-2 saptamani timp de 3-6 luni.
8. Extractele bacteriene nespecifice (Polidin, Aerodin, Bronhodin Imunostimulator bacterian cu Candida, Vaccinul polimicrobian Delbet, Imunostimulentul Sre Cornebacterium Parvum, Orostim. Cantastm -produse autohtone, ca si Bronhovaxom si Urovaxon etc.) nu sunt decat mijloace de declansare nespecifica a reactiei de aparare prin activarea macrofagelor si eliberare de IL. 1 si TNF. Sunt indicate in terapia infectiilor cronice torpidizate (infectii cronice de focar - sinusale, genitale, orofaringiene, etc), ca si pentru profilaxia infectiilor iterati respiratorii la persoane cu deficit de aparare locala.
Toate aceste preparate sau produse biologice sunt administrate ca terapie adjuvanta, in asociere cu terapia antibacteriana (respectiv antifungica sau antivirala) intregind raspunsul terapeutic.

Terapia imuna propriuzisa
Terapia imuna propriu-zisa se deosebeste esential de cele prezentate, prin doua caractere definitorii:
- demonstreaza specificitate stricta de actiune, de tip anti-gen-anticorp;
- pot rezolva de sine statator o infectie potentiala sau actuala, fara interntia (uneori imposibila) a antibioticelor.
Practic, este vorba de seruri si vaccinuri.
I. Serurile terapeutice contin anticorpi specifici preformati. cu actiune imediata dupa administrare. Dupa specia animala de origine sunt:
- seruri homologe (umane) - serul de convalescent (abandonat):
- imunoglobulinele specifice hiperimunc (antitetanice, antirabice etc.) si, intr-o oarecare masura, si gamaglobulinele standard in concentratie de 10 sau 16%.
- seruri heterologe (recoltate de la alte specii animale) - cele mai chi, si in mare masura inlocuite cu imunoglobulinele hiperimune, sau in curs de prelucrare inalta pana la despecificare, din cauza riscului de accidente anafilactice la administrare.
Serurile heterologe actuale (elul nr. 13) sunt recoltate de la animale hiperimunizale activ, astfel ca plasma acestora poseda un grad mare de protectie prin anticorpi specifici. Dupa recoltare su it supuse unor prelucrari de desalbuminizare si concentrare (prin care se elimina componentele inutile din ser si se pastreaza doar imunoglubulinele M si G care suporta anticorpii), iar prin proceduri de rafinare suplimentara se debaraseaza de o suma de fractiuni antigenice secundare, foarte aproape de stadiul ideal de despecificare. Toate aceste prelucrari confera serurilor actuale: -o mai mare posibilitate de pastrare indelungata (unele sunt furnizate in stare liofilizata, cu solubilizare extemporance, cu ser fiziologic. inaintea administrarii);
- un risc mai mic de accidente la administrare (de tip anafilactic) in functie de urgenta putand fi administrate i.v., i.m. (cel mai frecnt) sau subcutanat.

Indicatiile sunt: - profilactice; - terapeutice.

Profilactic, se administreaza post-accident in cazul plagilor cu risc tetanigen si rabigen mare, al plagilor provocate de muscatura serpilor ninosi sau scorpionului etc., situatii in care protectia trebuie sa fie imediata si totala, neputandu-se astepta aparitia propriilor anticorpi post vaccinare. Dozele sunt variabile in functie de preparat si de calitatea serului - (prezentate la modulele respecti), iar administrarea se face o singura data. Locul administrarii poate varia, multi autori recomandand ca 1/3 din cantitatea necesara sa fie administrata perilezional, ca un baraj imun in calea difuziunii toxinelor, iar restul i.m.

Curativ, se administreaza in boala declarata, cu cat mai devreme cu atat sansele de succes fiind mai mari (in difterie. tetanos, botulism si in mai mica masura in cangrena gazoasa si antrax). Dozele terapeutice sunt. de obicei, cu mult mai mari decat cele profilactice.
Durata protectiei conferite, intre 7 si 16 zile, este limitata de rata inactivarii (prin complexe imune) si eliminarii lor din organism (proces accelerat la persoanele ce au mai nit in contact cu seruri heterologice in antecedente). Din aceasta cauza, imediat dupa ser va incepe si vaccinarea bolnavului, astfel ca anticorpii proprii sa-i inlocuiasca rapid pe cei de imprumut, fara risc pentru bolnav.
Din cauza riscului de accident prin sensibilizare prealabila sau la primul contact (soc la proteina straina), se recomanda ca administrarea serurilor heterologe sa fie facuta dupa o prealabila desensibilizare.

Desensibilizarea. Judecand prin prisma mecanismului biologic, nu este o reala desensibilizare, ci doar un artificiu biologic de moment. in masura sa impiedice evolutia catre un accident imunologic major.
Desensibilizarea adevarata realizeaza, prin administrari in cantitati foarte mici dar repetate (la intervale de 24-48 de ore), aparitia in organism a unor anticorpi de up Ig. M sau chiar Ig.G fata de substanta pentru care persoana in cauza prezinta sensibilizare. Acesti anticorpi indusi vor reusi blocarea receptorilor specifici, astfel incat sa nu mai fie posibila legarea de Ig.E - care o data fixate pe receptori, altereaza membranele mastocitelor cu degranularea lor si eliberarea brutala si masiva de amine vasoacti (histamina, serotonina, kinine s.a.) cu evolutie dramatica spre soc. Prin aceasta tehnica, pacientul redevine tolerant la substanta in cauza pe o perioada indelungata, chiar pe viata.In cazul nostru, termenul de desensibilizare este sugerat de modalitatea asemanatoare de lucru, prin administrarea repetata de cantitati foarte mici si progresi din serul heterolog, dar la intervale foarte scurte (15-20-30 min.) se induce un gen de "toleranta imunologica" tranzitorie.

Sunt posibile doua scheme, in functie de rezultatul testului de toleranta. Acesta se face prin inocularea i.d. pe fata anterioara a antebratului a unei doze de 0.1-0.2 ml din dilutia 1 /1000 de ser cu citire rapida (la 30 min.). Nu se citeste mai devreme, fiind necesar un timp inaintea stingerii reactiei fiziologice de tip reflex de axon, ce apare in cazul oricarui traumatism cutanat. in cazul existentei anticorpilor circulanti, (anti-proteina din ser, cel mai des proteina de cal), la locul respectiv se produce hiperemie, tumefactie edematoasa sau chiar infiltrat de tip inflamator. Un test de toleranta pozitiv obliga la o schema de desensibilizare larga, desfasurata pe durata a 10-l2 de ore si la administrarea cu precautii suplimentare; testul negativ permite administrarea doar pe o schema redusa, de tip Bezredka, obligatorie pentru a elimina orice nesansa de accident, la persoane cu reactivitate ceva mai atenuata sau intarziata la testul de toleranta.
Schema Bezredka continua testul de toleranta prin repetarea inocularilor pe fata anterioara a antebratului (piele fina, permitand vizualizarea facila a reactiei imune), din 30 in 30 de min., a cate 0,1 ml din dilutii de ser din ce in ce mai mici (initial 1/1000, apoi 1/100, 1/10, 1/1). La dilutia de 1/100 se vor face inoculari subcutanate (nu intradermice, din cauza factorului de iritatie propriu al serului, ceea ce ar duce la interpretari de reactie fals pozitiva).
Se continua cu administrarea de ser 1/1 (ser nativ) i.m. 0,5 ml si apoi se administreaza, dupa 3o min.. intreaga cantitate necesara. Aceasta se va efectua in coapsa sau deltoid si nu in fesa, pentru a fi posibil, in caz de soc anafilactic, sa se aplice un garou deasupra locului respectiv, in derea intarzieii absorbtiei si asigurarii timpului de actiune a masurilor de desocare.
Schema largita de desensibilizare se impune dupa un test de toleranta pozitiv. Consta in administrarea repetata, din 15-20 min. in 15-20 min.. id. sau se. pe fata anterioara a antebratului, a unor doze progresi (0,1.0,2,0,3.0.5 ml) din fiecare treapta de dflutie, incepand cu 1 /100.000 sau 1/1.000.000. Fiecare noua inoculare se face dupa citirea reactiei la inocularea precedenta si numai in caz de raspuns negativ. Orice reactie inflamatorie obliga la reluarea administrarilor de la cea mai mare dilutie. Daca procedura se desfasoara fara incidente pana la dilutia 1 /1, se vor administra 0.5 ml i.m. din serul nediluat (1 /1) iar inainte de administrarea intregii cantitati, pentru o mai mare siguranta se va administra i.m. o fiola de Romergan - si i.v. in perfuzie timp de o ora. 200 mg hidrocortizon hemisuccinat.
Aceasta "desensibilizare" nu induce toleranta decat pentru momentul imediat administrarii si nu pentru mai tarziu: prin introducerea repetata a acelor cantitati foarte mici de proteina straina - cu rol de anti-gen, ativ cu cantitatea foarte mare de anticorpi circulanti, se dirijeaza formarea de complexe imune "blocate" (in locul echivalentei moleculare 1 la 1 intre Ag. si anticorp, se formeaza la o molecula de Ag complexe in exces de anticorp - 3-4 molecule cu mascarea sau blocarea situsurilor de fixare pe membrana mastocitelor).

Prin repetare se realizeaza consumul de moment al anticorpilor existenti in circulatie, sub forma complexelor blocate, astfel ca mai tarziu, introducerea unei foarte mari cantitati de Ag pe terenul "curatat" de anticorpi, se vor mai forma poate complexe imune, dar tot inechivalenle, in exces de antigen - tot blocate si fara risc de alterare a membranelor mastocitare si reactie anafilactica.
Dupa administrarea serului, pacientul isi va relua starea de intoleranta pentru viitor.

Dezavantajele serurilor imune heterologe

Pe langa inconnientele legate de riscul reactiei anafilactice, serurile mai comporta si riscul unei reactii celulare de tip intarziat, sub forma "bolii serului". Aceasta reactie este de obicei localizata, sub forma unor placarde urticariene aparute la 6-8 zile dupa administrare in locurile de injectii (in principal unde a fost introdusa cantitatea de ser nediluat, dar frecnt si pe antebrate, unde s-au facut injectiile de desensibilizare). Mai rar, reactia este generalizata, cu exantem urticarian, febra, alterarea importanta a starii generale, chiar cu afectare viscerala (insuficienta renala), afectarea inflamatorie a articulatiilor de tip reumatoid, manifestari nervoase, nevrite periferice sau chiar encefalita). Corespunde unui lou de boala acuta de complexe imune. Persoanele sensibilizate anterior au toate sansele de a face mai frecnt aceasta reactie, uneori accelerata (la 3-5 zile) si sera.
Acest accident - adevarata complicatie - poate fi partial prenit prin antihistaminice administrate dupa 48 de ore de la inocularea serului (se reuseste atenuarea fenomenelor) si tratat cu antihistaminice si corticoterapie. timp de 5-7 zile. Exista si cazuri letale.
Un alt mare dezavantaj este durata scurta de protectie conferita de serurile heterologe, in general de 12-l6 zile, de multe ori scurtata la 7-8 zile. fapt ce obliga la imunizarea activa si accelerata a bolnavului.

Serurile imune homologe nu mai exista ca atare, ci sub o forma evoluata, prezentandu-se doar componenta de imunoglobuline ce suporta anticorpii specifici (serurile de convalescent, pe langa risul de transmitere a unor virusuri hepatice. HIV s.a.. erau si dificil de asigurat, necesitand un volum mare, cu respectarea compatibilitatilor de grup sangvin etc).
Gamaglobulinele se recolteaza de la populatia adulta, donatori de sange, si uneori de la parturiente, din sangele pierdut la nastere.
Sunt comercializate sub mai multe forme:
a gamaglobulinele standard, cu concentratie de 10% sau 16%, ce cuprind un mozaic de anticorpi la diferite concentratii: sunt utilizate destul de rar, in profilaxia rujeolei (la copii nevaccinati), rar a hepatitei A si frecnt in profilaxia nedirijata a infectiilor respiratorii la copii; a gamaglobulinele hiperimune specifice, cu un continut ridicat de anticorpi specifici, recoltate de la persoanele hiperimunizate activ (niciodata de la fosti bolnavi): ele vor fi folosite specific in bolile respecti.In tara noastra se comercializeaza mai multe tipuri de imunoglobuline specifice hiperimune:
a antitetanice;

a antirabice;

a antirujeoloase;

a antizosteriene;

a antirubeola (din import);

a antiurliene;

a antivariola;

a antipertusis;

a anti HBs (din import);

a anti Rh.O.

Prezinta avantajele: - un volum mic si o eficienta superioara (datorita concentrarii ridicate);

- durata mare in organism, in jur de 20-40 zile;

- toleranta perfecta, fara risc de accidente anafilactice sau de boala a serului;
- posibilitatea de pastrare indelungata (peste 6 luni) iara risc de degradare (la rece).
a gamaglobulinele de uz intranos sunt lipsite de specificitate de actiune. Prin tehnicile lor de preparare sunt jumatati de Ig.G care pastreaza doar fragmentul Fab, avand unele actiuni particulare:

- activitate antiinfectioasa nespecifica, de spectru larg;

- stimuleaza complementul si alte mijloace de aparare nespecifica;

- actiune opsonizanta.

Au o foarte scurta durata in organism, eliminandu-se in 24 de ore.
Sunt folosite ca terapie adjuvanta in infectii sistemice sere, in boala Kawasaki. in cazurile de SIDA la copii etc. Sunt contraindicate la persoanele cu anticorpi anti-Ig.A, castigati dupa administrari repetate, subsli-tuti pentru deficiente de Ig.A.