LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

I. Introducere

Leucemia mieloida cronica (LMC) apartine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezinta o proliferare monoclonala datorata unei mutatii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate pastreaza capacitatea de diferentiere si maturare cat si capacitatea functionala (cel putin partial), dar au o capacitate proliferativa crescuta, predominant pe linia granulocitara. Rezulta cresterea numarului lor in maduva si trecerea lor in sangele periferic. Boala se caracterizeaza prin cresterea importanta a seriei granulocitare, in toate stadiile de maturatie.

II. Cromozomul Philadelphia

LMC reprezinta o anomalie dobandita care implica celula stem hematopoietica, caracterizata printr-o anomalie citogenetica - translocatia reciproca intre bratele lungi ale cromozomilor 22 si 9; t(9;22). Translocatia duce la aparitia unui cromozom 22 mai scurt decat perechea sa, fapt semnalat pentru prima data de catre Nowell si Hungerford, denumit ulterior cromozomul Philadelphia (Ph) dupa orasul unde a fost descoperit.

Aceasta translocatie repozitioneaza oncogena denumita abl de pe bratul lung al cromozomului 9 pe bratul lung al cromozomului 22 in regiunea bcr. Rezulta astfel o gena de fuziune bcr-abl care codeaza o proteina himerica cu activitate tirozin kinaza crescuta. Expresia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr-un proces inteles doar partial.

Tabloul I

Tirozin kinazele sunt necesare pentru fosforilarea normala a proteinelor care regleaza proliferarea, diferentierea si supravietuirea celulara. Mutatiile care survin la nivelul tirozin kinazei sau a receptorilor tirozin kinazei determina enzima sa devina tirozin fosforilanta in mod constitutiv, permitand o proliferare celulara scapata de sub control. Proteina BCR-ABL este o tirozin kinaza aberanta rezultata din transcriptia genei de fuziune a cromosomului Philadelphia.

Cromosomul Philadelphia este un marker al LMC dar nu este si patognomonic pentru boala, prezenta lui fiind detectata si in alte boli (leucemii acute mieloblastice, leucemii acute limfoblastice). Prezenta sa la un pacient cu manifestari clinice de LMC are valoare diagnostica.

Cromosomul Philadelphia este pus in evidenta prin analiza citogenetica la aproximativ 90 % din pacientii cu LMC. La restul de aproximativ 10 % din pacienti prezenta sa nu este evidentiata. Dintre acestia jumatate prezinta translocatia BCR-ABL dar care nu poate fi pusa in evidenta decat prin tehnici de biologie moleculara (Ph negativ, BCR-ABL pozitiv). Restul de 5 % nu prezinta translocatia (Ph negativ, BCR-ABL negativ).

III. Epidemiologie

Leucemia mieloida cronica reprezinta 1520 % din cazurile de leucemie la adult. Incidenta LMC est de aproximativ 10-l5 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi. Incidenta creste progresiv cu varsta. Mediana varstei in momentul diagnosticului este intre 50 si 60 de ani (potrivit diverselor serii publicate), dar boala poate apare la orice varsta. Se semnaleaza, in ultimii ani, o crestere a incidentei la varste tinere. Frecventa bolii este aproximativ egala la cele doua sexe, cu un sex ratio de 1,4-2,2 in favoarea sexului masculin.

IV. Etiologia

Factorii cauzali raman necunoscuti in majoritatea cazurilor. Implicarea radiatiilor ionizante ramane stabilita. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate : expunerea la benzen si fumatul, dar studiile extensive nu au reusit s-o confirme.

V. Patogenie

Proteina himerica, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozin-kinazica mult crescuta (net superioara echivalentei sale normale, c-abl) si o capacitate crescuta de autofosforilare. Datorita activitatii sale, este capabila sa fosforileze cateva substrate, activand o serie de cascade de semnale intracelulare ce influenteaza procesul de crestere si diferentiere celulara.

Consecintele prezentei BCR-ABL, prin intermediul afectarii proliferarii si diferentierii celulare cat si a apoptozei vor fi :

proliferare si expansiune anormala si necontrolata a celulelor progenitoare si precursoare posesoare de Ph1 cu inhibitia apoptozei;

expansiunea afecteaza predominant linia mieloida dar, si cu implicarea liniilor eritroida si limfoida ;

eliberarea prematura in circulatie a celulelor precursoare si dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ;

tendinta de a achizitiona, in evolutie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerata si, in final, cea blastica.

VI. Diagnostic pozitiv

Evolutia spontana a bolii, in absenta tratamentului, este progresiva cu o mediana de supravietuire de 3-5 ani. Evolutia bolii cuprinde adesea doua faze, uneori trei :

v      faza cronica, mielocitara, in care hiperactivitatea mielopoietica de la nivelul maduvei osoase si splinei, conduce la o hiperleucocitoza cu mielemie si cu un procent important de polinucleare cu functie conservata. Aceasta faza este in general, controlata de terapia conventionala dar cu mentinerea unui procentaj scazut de celule continand cromosomul Ph. In timp, eficacitatea terapeutica diminua astfel ca dupa un interval de 2 pana la 6 ani evolueaza spre :

v      faza de accelerare caracterizata, adesea, prin semne de insuficienta medulara si o mai mare rezistenta la tratamentul conventional. Aceasta faza nu este obligatorie, fiind urmata, relativ rapid, in 6-l8 luni de :

v      faza de acutizare sau transformare blastica, caracterizata prin semne de insuficienta medulara si semne de sindrom tumoral, cu evolutie letala in 3-6 luni.

1. Faza cronica

a) Prezentare clinica

Modalitati de debut :

Instalarea este adesea insidioasa. Tot mai frecvent (25 37 % din cazuri), descoperirea este intamplatoare, ocazionata de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cand leucocitele depasesc cifra de 30.000/mm³.

Debutul clinic poate fi marcat de semne functionale ca : astenie, anorexie, scadere in greutate, senzatie de jena in hipocondrul stang, senzatia de plenitudine gastrica sau de satietate rapida, balonari, tulburari de tranzit, alterarea starii generale, datorate anemiei, splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat.

Uneori, debutul este marcat direct de complicatii : criza de guta, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze.

Examenul clinic evidentiaza :

Splenomegalie (70 85 %) semn clinic major, adesea monstruoasa, putand fi uneori corelata invers proportional cu durata fazei cronice.

Hepatomegalie este semnalata mai rar, in 20 45 % din cazuri,

Adenopatiile sunt rar semnalate, prezenta lor putand semnifica un prognostic rezervat. Aparitia lor semnifica adesea instalarea fazei accelerate.

Dureri la compresiunea sternului in dreptul spatiului V intercostal (semnul lui Craver), febra, purpura.

Mai rar, la pacientii cu hiperleucocitoza majora pot apare manifestari de hipervascozitate sanguina (leucostaza) cu cefalee, ameteli, vertije, tinitus, tulburari ale starii de constienta cu stare de confuzie, neuropatie centrala si periferica, tulburari de vedere datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar si stazei venoase, gangrena extremitatilor priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficienta cardio-respiratorie, necroza medulara.

b) Investigatii paraclinice :

Hemograma este sugestiva pentru diagnostic. Evidentiaza :

Hiperleucocitoza, cel mai adesea majora, peste 100.000/mm³ in 70% din cazuri, cu 30-40% neutrofile. Analiza frotiului de sange periferic pune in evidenta mielemie importanta cu prezenta precursorilor mieloizi in toate stadiile de maturatie : mieloblasti, promielocite, mielocite, metamielocite si nesegmentate ;

Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai putin de 10 15 % din pacienti au procentaje peste 7 %. Cresterea lor spre 15 20 % survine in faza accelerata.

Eozinofilele sunt crescute, dar in mai mica masura decat basofilele.

Anemie normocroma, normocitara, este adesea discreta pana la moderata.

Trombocitoza 500.000600.000/mm³, rar mai importanta, este semnalata la 35-50% dintre pacienti. Asociaza adesea anomalii functionale, de unde posibilitatea de aparitie a unor manifestari trombotice sau, din contra, hemoragice.

Mielograma : arata o maduva bogata, hiperplazica, cu o celularitate de 7590% si reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitara este net predominanta (80-90%), cu toate etapele de maturatie cu o deviere la stanga a curbei de maturatie mult mai evidenta ca in periferie. Adesea, se remarca o hiperplazie megakariocitara si modificari displazice pe toate liniile celulare. Punctia medulara nu este necesara pentru diagnostic decat pentru realizarea cariotipului care pune in evidenta cromozomul Ph1 in 90% din cazuri (markerul citogenetic al bolii), si este eventual utila pentru diagnosticul diferential.

Biopsia medulara - confirma hiperplazia tesutului hematopoietic si absenta fibrozei mutilante prezenta in osteomielofibroza cu metaplazie mieloida a splinei.

Alte investigatii

fosfataza alcalina leucocitara (FAL) este evident scazuta, chiar absenta, in 90% din cazuri. In caz de infectii, procese inflamatorii, sarcina, evolutia spre faza acutizata, aparitia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutica a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau creste la niveluri patologice.

cresterea importanta a concentratiei serice a vitaminei B12 si a lizozimului seric;

examenul hemostazei indica o trombopatie dobandita cu alungirea TS si scaderea adezivitatii si agregabilitatii plachetare. Este posibila o alungire a Timpului de protrombina (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V;

cresterea uricemiei si uricuriei, cresterea LDH;

cresterea histaminemiei si a metabolitilor sai urinari;

Deteminarea prezentei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL)

Se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasica si de biologie moleculara (tehnica FISH, si PCR)

studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic classic cu punerea in evidenta a cromozomului Ph element diagnostic hotarator sI pentru deizia terapeutica;

studiul in biologie moleculara a cariotipului pentru confirmarea translocatiei la cei Ph+, si evidentierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ hybridization) si PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care foloseste revers transcriptaza si poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ si calitativ. Sunt tehnici mai performante care sunt utile in diagnosticul cazurilor Ph1- in examenul citogenetic clasic, pentru monitorizarea raspunsului terapeutic, depistarea bolii minime reziduale.

Dupa o evolutie in faza cronica, cu o durata mediana de 4 5 ani se instaleaza faza terminala. Aceasta se poate instala rapid, brutal, sau treptat, etalandu-se pe mai multe luni si trecand printr-o faza de accelerare.

Faza accelerata

Faza accelerata este o faza de tranzitie spre transformarea blastica. Durata mediana este de 3 9 luni. Aceasta etapa este destul de imprecis caracterizata. Ea se poate manifesta prin :

Clinic : pacientii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuza febra, alterarea starii generale, scadere in greutate, transpiratii nocturne, dureri osoase, cresterea progresiva de volum a splinei. Semnele si simptomele sunt tot mai greu de controlat de catre tratamentul uzual.

Laborator : hemograma evidentiaza o hiperleucocitoza dificil controlabila de tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiva, trombocitopenie sau trombocitoza), asociind cresterea procentului de eozinofile si bazofile. Procentul de blasti creste in sange si maduva, fara a depasi cifra de 30% in maduva (mieloblasti + promielocite > 30 %, in maduva).

Citogenetica : examenul cariotipului evidentiaza aparitia de anomalii cromosomiale suplimentare la crs Ph. Mai frecvent intalnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph.

Faza de acutizare

Este modul constant de evolutie a bolii dupa 1-l0 ani. Aproximativ 20 40 % din pacienti evolueaza direct fara a trece prin faza de accelerare. Se manifesta prin :

astenie, anorexie, scadere in greutate, febra, transpiratii, prurit ;

instalarea unei insuficiente medulare cu anemie, trombopenie, cu numar variabil de leucocite si celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecinta aparitia de complicatii infectioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrari extramedulare : adenopatii, tegumente, noduli subcutanatI, infiltrarea SNC cu manifestari neurologice.

eozinofilele si mai ales basofilele cresc in sange (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrema se poate asocia cu hiperaciditate si ulcer peptic.

in maduva celulele blastice reprezinta peste 30% din celulele medulare ;

cresterea scorului FAL ;

aparitia de anomalii citogenetice suplimentare aproximativ 70 80 % din cei intrati in faza blastica poseda anomalii citogenetice aditionale cromozomului Ph. Acestea sunt hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %), duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y.

Transformarea blastica poate fi medulara sau extramedulara cu aparitia de tumori localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localizari : vertebrala, ganglionara, pleurala, cutanata Transformarea poate fi mieloblastica (60%), luand toate aspectele clinice si biologice de leucemie acuta mieloblastica, limfoblastica (25%) cu un prognostic si un raspuns terapeutic mai bun si, mai rar, in leucemie nediferentiata (15%).

VII. Complicatii

Sunt datorate proliferarii leucemice sau tratamentului :

anemie, infectii (rare in faza cronica),

hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism),

complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptura splenica,

aparitia de adenopatii (prognostic negativ),

complicatii pulmonare - infarct, infectii,

complicatii osoase - dureri, distructii, hipercalcemie ,

complicatii SNC - leucostaza, hemoragii, tromboze, infiltratii subarahnoide,

complicatii metabolice - crize de guta, litiaza urinara.

VIII. Diagnosticul diferential

a)  Reactiile leucemoide din infectii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redusa, cu forme mai mature, FAL este crescuta, absenta anomaliilor citogenetice.

b)  Osteomielofibroza : debutul este mai tardiv, cu prezenta unei fibroze medulare colagenice mutilante in maduva (biopsie), asociata cu o metaplazie mieloida in splina, splenomegalie enorma, eritremie si eritrocite in lacrima pe frotiul sanguin, absenta Ph1.

c)  Poliglobulie primitiva, trombocitemie esentiala : leucocitoza si mielemia sunt moderate, absenta Ph1.

d)  Leucemii acute : prezenta hiatusului leucemic pe frotiul din sangele periferic, blastoza medulara depaseste 30%, asocierea unei insuficiente medulare cu pancitopenie manifesta.

e)  Leucemia mielo-monocitara cronica : in practica se disting doua forme : sindromul mielo-monocitar cronic apartinand sindroamelor mielodisplazice si leucemia mielo-monocitara cronica apartinand sindroamelor mieloproliferative. In aceast ultim caz, masa tumorala este uneori mai voluminoasa, cu serozite, atingeri cutanate, si asociaza semne de insuficienta medulara (anemie, trombopenie). Hemograma evidentiaza amemie, leucocitoza cu monocitoza si mielemie moderata, trombopenie. Mielograma si biopsia medulara arata asocierea de semne de dismielopoieza si de mieloproliferare. Diferentierea se face, in principal, pe absenta cromosomului Ph.

f) 

Leucocitoza din inflamatiile cronice : infectiile bacteriene severe sau persistente, necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoza reactiva dar, mielemia este redusa (5%), biopsia medulara este normala, fosfataza alcalina leucocitara este crescuta, iar examenul citogenetic arata absenta cromosomului Philadelphia.

g)  Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoza cu polimorfonucleare neutrofile.

IX. Prognosticul

Pacientii afectati de LMC nu constituie o populatie omogena, iar durata fazei cronice este foarte variabila de la un pacient la altul. Durata mediana a fazei cronice este de 5 ani dar ea variaza de la cateva luni pana la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic in LMC a prezentat intotdeauna un interes major atat pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare caz in parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice.

De-a lungul timpului au fost identificati o serie de factori cu valoare prognostica variabila. Avand in vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, in urma unor studii multicentrice, o ecuatie ce permite obtinerea unui indice de risc relativ.

IP Sokal = exp (0.011 (varsta - 43) + 0 .0345 (splina - 7.5 cm) + 0.188 s(trombocite/700)² - 0.563t+ 0.0887 (% blasti in sange - 2.1)

Indicele imparte bolnavii in : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-l,2) sau scazut (<0,8). Scorul Sokal ramane scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravietuire pentru fiecare grup de pacienti ca modularea terapiei.

XI. Tratamentul

Tratamentul eficient al LMC trebuie sa realizeze doua obiective principale. In primul rand, trebuie sa controleze manifestarile hematologice ale bolii (respectiv sa asigure citoreductia pentru a evita complicatiile trombotice care pot rezulta din numarul crescut de neutrofilele circulante) si sa previna progresia bolii in faza blastica, prelungind astfel durata de supravietuire. Al doilea obiectiv important, care poate asigura dezideratele precedente, este de a obtine suprimarea clonei patologice cu Ph+ si trebuie sa reprezinte obiectivul oricarei strategii terapeutice.

Raspunsul terapeutic la pacientii cu LMC se apreciaza la nivel hematologic, citogenetic (definit in functie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat intr-un moment oarecare al tratamentului) si molecular dupa cum urmeaza :

A     Raspuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr < 450.000/mmc, si formula leucocitara corecta farar elemente precursoare) si disparitia splenomegaliei.

A     Raspuns hematologic partial = mentinerea unor anomalii ale hemogramei cu disparitia splenomegaliei sau normalizarea hemogramei cu persistenta splenomegaliei

A     Raspuns citogenetic =

o       major (complet) = absenta Ph1 pe 100 metafaze studiate lpe cariotip

o       partiala - daca se regasesc 1 - 34% metafaze pozitive Ph1

o       minor daca se regasec 35 - 90 % metafaze anormale

A     Raspunsul molecular major (RMMaj) = scaderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR ativ cu valoarea mediana pretratament

A     Raspunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scadere BCR-ABL/BCR cu > 4.5 log

1. Modalitati terapeutice :

A. Tratamentul conventional : pana in 1980, Hidroxiureea si Busulfan-ul au fost agentii cei mai eficaci in tratamentul pacientilor cu LMC. Asigurau un bun control al bolii cu toxicitate minima, la un pret scazut.

Busulfan (BU) - agent alchilant activ pe celulele stem primitive - mecanismul de actiune implica legarea incrucisata a lanturilor de AND, ceea ce poate interfera cu cresterea celulelor normale si neoplazice. Toxicitate mare. Prea putin folosit.

Hidroxiuree (HU) - antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei.

are o actiune mai rapida si toxicitate mai redusa decat precedentul, dar are o actiune de mai scurta durata si necesita adesea un tratament de intretinere.

se incepe cu doze de 50-60 mg/kg/zi cu obtinerea unei remisiuni hematologice in 8-l5 zile apoi se continua prin tatonare cu 10-l5 mg/kg/zi sau 30-80 mg/kg x 2/saptamana.

determina macrocitoza majora.

este foarte bine tolerata de majoritatea pacientilor, avand foarte putine efecte toxice (greata, varsaturi, anorexie).

Ambii agenti antreneaza remisiuni hematologice in 70-80% din cazuri, dar fara raspunsuri citogenetice, astfel incat evolutia generala a bolii nu este influentata. Totusi, studii ative asupra celor doua citostatice au evidentiat superioritatea hidroxiureei in materie de toleranta, toxicitate si, mai ales, durata de supravietuire.

B. Grefa de celule suse hematopoietice :

Grefa allogenica reprezinta la ora actuala singura modalitate terapeutica cu potential curativ al LMC, cu cresterea probabilitatii de supravietuire la 5 ani de 81%. Raman doi factori limitativi importanti : varsta pacientului si existenta unui donator potential.

grefonul poate fi reprezentat de maduva, de celule suse hematopoietice recoltate din sangele periferic prin citafereza dupa stimulare cu factori de crestere (asigura o reconstituire hematologica mai rapida) sau (mai nou) recoltate din sangele cordonului ombilical.

se prefera grefonul provenit de la o ruda compatibila (fratrie) dar in lipsa acestuia, se poate recurge la un donator strain dar compatibil sau o ruda partial compatibila. In ultimile doua situatii morbiditatea si mortalitatea prin complicatii sunt superioare.

rezultatele sunt influentate de varsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic pana la realizarea grefei si tratamentele administrate anterior. Cele mai bune rezultate se obtin la pacientii sub 20 ani, aflati in faza cronica a bolii, in primul an de la diagnostic. In general, grefa este indicata la pacientii sub 40-50 de ani cu donator compatibil. Totusi, ea poate fi folosita si la pacientii intre 50 si 60 ani care nu au alte tare viscerale majore. Rezultatele cele mai bune se obtin cand grefa se practica in primul an de la diagnostic.

supravietuirea pe termen lung este de 5060 % la cei grefati in faza cronica, de 1520 % la cei grefati in faza accelerata si de doar 5 10 % la cei grefati in acutizare.

morbiditatea si mortalitatea legata de grefa se datoreaza in principal reactiei grefa contra gazda, alaturi de toxicitatea terapiei de conditionare si de infectii.

complicatia majora post grefa este reactia grefa contra gazda (graft versus host) care poate fi limitata cu un tratament imunosupresor (metotrexat, ciclosporina). La aceasta se asociaza si un efect pozitiv de grefa contra leucemie (greft versus leukemia) cu rol important in obtinerea distrugerii clonei Pn+.

in perioada postgrefa pot apare recaderi. Rata recaderilor este de 1020 % pentru cei grefati in faza cronica, 25 % pentru cei grefati in faza accelerata si de pana la 60 % din cei grefati in faza blastica. Majoritatea recaderilor apar in primii 23 ani de la grefa. In caz de recadere se poate recurge fie la o noua allogrefa sau doar injectarea de limfocite prelevate de la donator.

C. Interferonul (IFN) - este utilizat din 1982 in tratamentul LMC:

mecanismul de actiune este incomplet inteles. Se pare ca exercita o actiune directa, antiproliferativa cat si indirecta. IFN ar restaura aderenta normala a celulelor hmatopoietice leucemice la celulele stromale cu redistributia celulelor leucemice circulante in maduva. IFN ar actiona ca un reglator diferential al citokinelor implicate in proliferare. In plus, IFN ar stimula mecanisme imune specifice anti-LMC.

IFN poate induce remisiune hematologica completa la 50-70% din pacientii tratati in prima intentie, iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care 1035% remisiuni majore si 1025 % remisiuni complete .

rezultatele sunt superioare cand debutul tratamentului este precoce, antrenand un raspuns net superior in faza cronica fata de cei aflati in faza accelerata chiar si fata de cei in faza cronica tardiva.

calitatea raspunsul terapeutic este dependent de doza administrata. Astfel, IFN se administreaza in doze de 3-5 MU/m²/zi. Doza optima este de 5 MU/m²/zi.

profilul toxic acut al IFN se caracterizeaza in primul rand printr-un sindrom pseudogripal febra, frisoane, curbatura, rinoree, astemie majora, anorexie. Aceste semne si simptome dispar adesea prin tahifilaxie, dupa unadoua saptamani de tratament. Pentru prevenirea lor se recomanda administrarea de Paracetamol 2 cp cu 30 minute inainte, si eventual alte doua cu 30 minute dupa injectia de IFN.

utilizarea pe o durata mai lunga poate antrena toxicitati cronice ca : astenie persistenta, scadere in greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv mergand uneori pana la tendinte de suicid (se recomanda antidepresivele triciclice), insomnie, alopecie, hipoplazie medulara, manifestari de tip colagenotic, anemie sau trombopenie autoimune.

supravegherea raspunsului citogenetic se demareaza la 6 luni de la inceperea tratamentului si se realizeaza la fiecare 3 luni. Dupa 24 luni de tratament supravegherea se face la fiecare 6 luni. Cei care au obtinut o remisiune completa ar trebui tratati cu IFN cat timp se mentine aceasta sau cel putin 5 ani apoi dozele se reduc gradual.

IFN se poate administra singur sau asociat cu hidroxiuree si/sau doze mici de aracitina. Studiile au analizat doua asocieri IFN + Aracytina (Cytosar). Aceste asocieri par a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare de remisiuni hematologice complete, si o durata mai lunga a remisiunilor.

C. Imatinib

Imatinib este un agent terapeutic avand ca actiune specifica inhibarea tirozin kinazei BCR-ABL, si unii din receptorii tirosin kinaza din subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF (platelet-derived growth factor), si receptorul factorului celulelor stem).

In majoritatea studiilor clinice s-au raportat efecte adverse usoare-moderate ca severitate : mielosupresie (dependenta de doza), hepatotoxicitate, edeme (predominant periorbitare), leziuni cutanate (rash maculopapular, rash descuamativ sever), greturi, dureri osoase, articulare, musculare, diaree.

Doza recomandata este de 400 mg/zi la pacientii aflati in faza cronica si de 600 - 800 mg/zi la pacientii aflati in faza accelerata sau de transformare blastica. Doza se administreaza intr-o singura priza, in timpul mesei, asociind ingestia a cel putin 250 ml apa.

La evaluarea dupa trei luni de tratament, in caz de absenta a raspunsului hematologic complet, doza este crescuta la 600 mg/zi iar daca dupa alte 3 luni raspunsul coplet este absent, tratamentul este oprit

In caz de progresie a bolii din faza cronica in cea accelerata sau blastica se va creste doza de la 400 la 600 mg/zi, iar pentru cei la care raspunsul este insuficient se poate tenta cresterea dozei la 800 mg/zi (400 mg x 2).

La demararea tratamentului si, periodic, in timpul tratamentului (saptamanal in prima luna, bilunar in urmatoarele 2 luni, apoi lunar) se vor face bilanturi clinico-biologice : hemograma completa, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalina, gamma-glutamil transpeptidaza), dozele fiind modulate in functie de aparitia toxicitatilor hematologice sau hepatice. Dupa obtinerea raspunsului hematologic se va face examen citogenetic la fiecare 6 luni (monitorizarea raspunsului citogenetic). Dupa obtinerea raspunsului citogenetic complet se va urmari la fiecare 3 luni RT-PCR (monitorizarea raspunsului molecular)

Mentiune : in formele hiperleucocitare se demareaza tratament citoreductor cu Hydrea in dozele standard pana la scaderea numarului de leucocite sub 50.000/mm³.

D. Noi terapii

PEG-interferon este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer de polietilen glicol ceea ce creste timpul de injumatatire seric. Preparatul poate fi administrat saptamanal si nu cotidian, cu toleranta superioara.

Homoharringtonina - este o substanta alkaloida, derivat din Cephalotaxus fortuneii, utilizata pentru prima data de medicii chinezi. Se utilizeaza in doze de 2,5 mg/m²/zi in perfuzie continua, timp de 14 zile ca tratament de inductie, apoi 7 zile pe luna. Se utilizeaza singura sau in asociere cu Cytosar. Studiile au aratat obtinerea a 70 % remisiuni hematologice complete cu 15 % raspunsuri citogenetice majore. Aplicarea a 6 cure urmate de IFN sporeste procentajul la 90 si respectiv 65 %.

Decitabina DAC sau 5-aza-2-deoxycitidina este un analog de cytidina care exercita un puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalenta la ADN metiltransferaza. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaza cu progresia si agresivitatea acesteia. Hipermetilarea a fost semnalata la peste 50 % din pacientii cu LMC astfel incat DAC poate fi util mai ales in fazele tardive ale bolii. Medicamentul este in studiu.

Topotecan, acid trans-retinoic

2. Strategie terapeutic

a) Faza cronica

v      La pacientii sub 50 ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipajul HLA al pacientului si se va demara procesul de cautare al unui donator potential, in primul rand in cadrul fratriei iar in cazul lipsei acestuia se va cauta un donator neinrudit. In paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate pentru o eventuala autogrefa.

La pacientii cu prognostic bun (scor Sokal scazut) se va demara Imatinib in doze de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologica si citogenetica

in caz de raspuns hematologic complet la trei luni si citogenetic major la 12-l8 luni, se continua tratamentul in functie de toleranta clinica si hematologica pana se observa pierderea raspunsului terapeutic care indica instalarea unei rezistente la Imatinib;

in caz de absenta a raspunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui citogenetic la 6-l2 luni sau prezenta unui raspuns citogenetic minor la doi ani se considera un esec si trebuie orientat spre terapie de a doua linie noile molecule inhibitoare de tirozin knaza (Dasatinib, Nilotinib).

La pacientii cu esec si cu donator in fratrie se va recurge la allogrefa medulara. In lipsa unui donator familial se va recurge la un donator neinrudit (in general sub 40 ani). In lipsa acestuia se poate recurge la donator familial partial compatibil sau la autogrefa cu celule recoltate la diagnostic.

La pacientii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) si cu donator compatibil se va recurge rapid la grefa medulara allogenica. In asteptare se va utiliza, de preferinta, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon care va fi oprit cu cel putin trei luni inainte de grefa.

v      La pacientii peste 50 ani se acorda prioritate tratamentului cu Imatinib reprezinta tratamentul de prima linie.

b) Faza de accelerare si transformare :

v      grefa medulara este unica sansa, dar raspunsul este mult inferior celui obtinut prin grefele din faza cronica;

v      pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi si aracitina 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6-mercaptopurina

v      polichimioterapie in functie de tipul de acutizare

vincristina + doxorubicin+dexmetazona in transformarile limfoblastice poate induce o a doua faza cronica la 50% dintre pacienti.

aracitina in doze mari + antraciclina/mitoxantrona in transformarile mieloblastice poate induce o a doua faza cronica la 20-30% dintre pacienti.

v      utilizarea noilor terapii experimentale, in special Decitabina.

Splenectomia are rare indicatii in LMC. Deobicei este indicata in complicatii splenice ca ruptura splenica sau infarctele multiple. Mai poate fi indicata in situatiile de mentinere a splenomegaliei in conditiile unui tratament optim, sau suboptim datorita anemiei si/sau trombopeniei. In aceste ultime situatii pot fi insa, eficace, citeva sedinte de iradiere splenica.

Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complicatiile trombotice sau hemoragice pe care le antreneaza. Ea poate raspunde la tratamentul de baza, utilizat, sau poate necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 saptamini, sau CCNU (Lomustin) in doze de 120 mg (6 cp) o data la 6 saptamani.