Alegerea metodei de tratament la pacientii cu tromboza venoasa profunda (farmacologica sau mecanica) ramane controversata. Tratamentul standard, ales de majoritatea clinicienilor in trombozele venoase profunde, continua sa fie si azi cel cu anticoagulante. Metodele moderne de tratament, recomanda insa ca prima etapa, terapia trombolitica sau trombectomia, care urmaresc inlaturarea trombului din interiorul venei. Studiile clinice, efectuate pe loturi mari de bolna, au demonstrat ca:
a disparitia trombului poate fi obtinuta prin terapie trombolitica,
a permeabilitatea poate fi refacuta prin tehnici chirurgicale, iar
a sechelele posttrombotice pot fi reduse, cand prin una din aceste metode se reuseste inlaturarea trombilor din sistemului venos profund.
Scopul pe termen lung urmarit prin tratamentul trom-bolitic al trombozelor venoase profunde acute, este prezervarea functiei venoase si aceasta inseamna:

1. refacerea permeabilitatii, si

2. mentinerea functiei valvulare.

Tratamentul ideal al unei tromboze venoase profunde va parcurge urmatoarele etape:

1) masuri de terapie intensiva a bolnavului;

2) prevenirea extinderii si embolizarii trombului;

3) refacerea permeabilitatii sistemului venos profund;

4) mentinerea functiei valvelor venelor.

Prin eliminarea trombului se realizeaza ultimele trei deziderate.
Studii clinice efectuate pe loturi mari de bolna au demonstrat superioritatea tratamentului trombolitic ativ cu cel anticoagulant, constatandu-se ca, doar 4% din pacientii tratati cu anticoagulante au prezentat o liza semnificativa sau completa a trombului, iar 14% liza partiala.
Majoritatea, 82% nu au prezentat o clarificare edenta a lumenului venos afectat.
Dintre pacientii care au beneficiat de terapie trombolitica, in 45% din cazuri s-a obtinut o liza semnificativa sau completa a trombului, si in 18% o liza partiala. in 37% din cazuri tratamentul nu a avut efect.
Cea mai importanta intrebare la care se cauta un raspuns este, daca liza trombilor din sistemul venos profund prene sau nu insuficienta valvulara.
Studiile recente au aratat ca, la 5-l0 ani de la tratamentul pentru TVP acuta, pacientii la care s-a obtinut o liza completa sau semnificativa a trombului, au prezentat rezultate functionale bune. Dintre pacientii cu liza completa doar 9% prezinta incompetenta valvulara popliteala, in timp ce dintre pacientii cu liza nereusita, 77% sufera de insuficienta valvulara popliteala.
Alta intrebare la care se cauta un raspuns, este daca tratamentul.cu trombolitice va reduce incidenta TVP recurente.
Cauzele ce conduc la esecul terapiei trombolitice in obtinerea permeabilitatii venelor trombozate, includ:
a o selectie defectuoasa a pacientilor (tromboze vechi, etc);

a raspuns inadecvat fibrinolitic;

a o oprire prematura a tratamentului.

AGENTII FIBRINOLITICI
Activatorii de plasminogen naturali sau sintetici actioneaza prin convertirea directa sau indirecta a plasmino-genului in plasmina, prin clivarea legaturii arginina -valina
Agentul fibrinolitic ideal va fi.

1. usor de administrat;

2. va avea un timp de injumatatim scurt;

3. un pret rezonabil;

4. o curba constanta doza-raspuns;

5. ofera un raspuns fibrinolitic eficient;

6. prezinta biocompatibilitate;

7. minima antigenicitate sau toxicitate.

Agentul fibrinolitic ideal va fi cel care formeaza plas-mina doar pe suprafata trombului, minimalizand astfel efectul sistemic. Din pacate, chiar daca un astfel de agent ar fi identificat, el nu va fi capabil sa distinga un tromb patologic ocluziv, de un tromb fiziologic hemostatic (cum ar fi cel de la locul de intrare al unui cateter, sau de la locul

de punctie).

La ora actuala sunt utilizati in practica medicala un numar de patru agenti trombolitici, o serie de substante fiind inca in stadiu de cercetare. Desi fiecare dintre acesti agenti are avantaje particulare, nici unul nu intruneste calitatile agentului ideal, descrise mai sus.
a) Streptokinaza (SK) a fost descoperita in 1933 cand Tillet si Gardiner au observat ca filtratul de Streptococc-hemolitic de grup C, a fost capabil sa lizeze cheagul uman dintr-un tub de testare.
SK este un activator indirect, nonenzimatic, ce mai intai trebuie sa se combine cu plasminogenul intr-o proportie de
1:1.
Fiind o proteina straina, streptokinaza este antigenica, deoarece plasma umana contine in mod obisnuit anticorpi antistreptococici ca rezultat al unor infectii anterioare cu Streptococi-hemolitici. in momentul administrarii strepto-kinazei, se formeaza un complex antigen anticorp care din punct de vedere biologic este inert.
Astfel este necesara administrarea unei cantitati suficiente de SK pentru neutralizarea anticorpilor inainte de a se obtine activarea fibrinolitica. Neutralizarea acestor anticorpi cu o doza de incarcare de 250.000 sau mai multe unitati, a imbunatatit actitatea litica a acestui agent.
Uneori se remarca aparitia unor reactii alergice minore la SK, dar alte ori aceste reactii pot fi majore (boala de ser), frecventa acestor reactii fiind de 1,7-l8% (5, 6).
Avantantajele SK includ pretul relativ scazut, si timpul scurt de injumatatire a complexului activator SK-plas-minogen (18 minute).
b) Urokinaza (UK) este cel mai utilizat agent trom-bolitic, pentru administrare intraarteriala si intravenoasa. Desi se cunostea de mult timp ca urina are proprietati fibri-nolitice, abia in anul 1946 MacFarlane si Pilling au izolat UK din urina. Mai recent (1967), UK comerciala a fost purificata din culturi celulare renale de embrioni umani.
UK este o molecula cu doua lanturi ce se prezinta in doua forme de baza (cu greutate moleculara 54,000 sau 33,000).

Deoarece UK este o molecula umana, ea este nonanti-genica si cu pirogenicitate scazuta.
Este o proteina enzimatica (trypsin-like) ce converteste direct plasminogenul in plasmina.
UK este un activator direct de plasminogen, capabil de initierea fibrinolizei fara formarea unui complex activator, avand o relatie doza-raspuns mai prezibila decat SK.
Are un timp de injumatatire de 16 minute.
UK necesita o doza initiala crescuta si, asemenea streptokinazei, poseda o afinitate specifica scazuta pentru fibrina.
Nici urokinaza nu face diferenta intre plasminogenul circulant si plasminogenul legat de fibrina.

Dezavantajul major al UK include costul relativ ridicat al lui, si lipsa de specificitate a actiunii asupra fibrinei (nu activeaza plasminogenul selectiv la suprafata trombului). in pofida acestor dezavantaje, siguranta crescuta, si eficacitatea sporita ativ cu SK, face din UK agentul preferat pentru administrare intraarteriala si intra-venoasa.
c) Activatorul de plasminogen tisular (tPA) - este un agent relativ nou, cu actiune limitata. in anul 1947, Astrup si Permin, recunosc prezenta activatorului de plasminogen in tesutul uman. Abia dupa anul 1980 acest agent a fost izolat si purificat, cand a putut fi extras din tesutul uterin. S-a constatat de asemenea ca linia celulara a melanomului Bowes, secreta un activator de plasminogen similar celui din tesut uterin.
Mai recent, tehnologia de recombinare a AND-ului a permis donarea genei activatorului de plasminogen. Astfel, activatorul de plasminogen tisular uman recombinat (rt-PA) pare a fi din punct de vedere biologic identic celui derivat din linia de celule ale melanomului. Cercetarile extensive si dezvoltarea tPA, precum si aspectele tehnice ale productiei au contribuit la costul sau ridicat.
Acest agent este produs intr-o varietate de forme active, cu lant simplu sau dublu, cu greutate moleculara variind intre 60,000 si 75,000.
tPA are cel mai mic timp de injumatatire (6 minute) dintre agentii fibrinolitici obisnuiti. Un avantaj enorm este reprezentat de specificitatea fata de fibrina.In absenta trombului, tPA este un activator de plasminogen relativ inactiv.
tPA circulant are o afinitate scazuta pentru plasminogenul circulant; astfel, in circulatie nu se formeaza plas-mina.

Acest avantaj teoretic conduce la cresterea formarii selective de plasmina, pe suprafata trombului. cu cresterea lizei trombului, si scaderea efectelor sistemice.
Experienta clinica limitata, a confirmat ca, tPA este un agent litic activ si rapid, dar specificitatea teoretica fata de fibrina nu a fost tradusa intr-o scadere a complicatiilor hemoragice sau scadere a complicatiilor sistemice ale infuziei.
d) Complexul activator plasminogen-streptokinaza (APSAC), este cel mai nou agent fibrinolitic aparut in practica clinica. Molecula de APSAC este un complex de plasminogen si SK, cu locurile active blocate prin acilare in tro. Expunerea complexului la fibrina, determina deaci-larea, cu formare de activatori de plasminogen acti. Aceasta modificare conduce la prelungirea timpului de injumatatire a agentului de la 18 minute pentru SK, la 90 minute pentru APSAC, acesta putand fi administrat in doza unica i.v. Desi aceasta prelungire reprezinta un avantaj la administrarea intravenoasa, in cazul administrarii intraar-teriale se prefera un agent cu timp de injumatatire mai scurt. Ca si SK, APSAC este antigenic datorita prezentei anticorpilor antistreptococici. Pana in momentul de fata nu a fost raportata o experienta semnificativa cu acest agenl.
Sunt in curs de desfasurare o serie de cercetari in scopul creerii unor agenti fibrinolitici noi, care sa se apropie mai mult de ideal. Un astfel de agent este scuPA sau pro-UK. Se presupune ca scuPA reprezinta un precursor al moleculei de UK. Este o enzima adevarata, inactiva in plasma umana, necesitand prezenta unui inhibitor competitiv. Daca este prezenta fibrina, aceasta inhibitie este abolita incet, si este initiata activarea plasminogenului, conducand la formarea unei asocieri plasmina-fibrina cu efecte sistemice reduse.
Desi scuPA nu are o actitate fibrinolitica atat de mare ca UK, pare a demonstra proprietati de specificitate fata de fibrina similare tPA. Studii clinice sunt in plina desfasurare, si ele sugereaza beneficii reale ale acestui agent.