Evolutia si tratamentul mielomului multiplu smoldering (asimptomatic) a fost prezentata in modulul anterior si este diferita de a mielomului simptomatic. in continuare vor fi prezentate mijloacele si atitudinea terapeutica doar in cazul mielomului simptomatic.
Pacientii cu mielom multiplu pot deceda precoce prin complicatii sere legate de evolutivitatea bolii sau prin infectii sau complicatii renale. Prin tratamentul citostatic, antitumoral se urmareste pe de o parte limitarea numarului deceselor precoce si pe de alta parte obtinerea unui raspuns maximal pentru un numar mare de pacienti.
Tratamentul antitumoral trebuie completat cu tratamentul simptomatic si tratamentul complicatiilor.

Obiectile tratamentului sunt:

ameliorarea supravietuirii globale (cresterea procentului de

remisiuni complete si partiale)

ameliorarea calitatii vietii (reducerea sau ameliorarea

morbiditatii ososase)

evitarea complicatiilor infectioase

limitarea toxicitatii tratamentului

Tratamentul antitumoral
Mielomul multiplu simptomatic este heterogen la diagnostic in ceea ce priste evolutia si raspunsul la tratament, acestea fiind influentate de stadiul bolii si de unii factori de prognostic.
Supravietuirea mediana a pacientilor cu mielom multiplu nou diagnosticati este de 6-l2 luni in absenta tratamentului si de 2-4 ani cu chimioterapie standard.
Descoperirea si introducerea in clinica a noilor agenti terapeutici (Thalidomida, Lenalidomida, Bortezomibul), care au ca si tinta atat celula mielomatoasa cat si celulele micromediului au dus la obtinerea unui raspuns terapeutic si interval liber de boala (DFS -disease free survival) superioare fata de chile regimuri terapeutice.
Va fi prezentata initial atitudinea terapeutica generala, urmand ca apoi sa fie detaliata fiecare metoda terapeutica in parte.
a Pacientii cu mielom multiplu simptomatic care au sub 65 ani si nu au comorbiditati care sa contraindice transtul medular sunt candidati pentru transt autolog de celule stern. Mai multe studii clinice au demonstrat superioritatea tratamentului cu doze mari de Melphalan (200mg/m2) urmat de transt de celule stem fata de tratamentele conntionale folosite anterior (Melphalan-Prednison, VAD etc.) in ceea ce priste rata de raspuns si intervalul liber de boala (DFS - disease free survival).
Tratamentul citostatic pretranst necesar pentru reducerea volumului tumoral a fost initial polichimioterapia de tip VAD (Vinblastin, Adriblastin, Dexametazon), dar odata cu aparitia agentilor terapeutici noi s-a constatat ca se obtin rezultate mai bune cu combinatiile:

- Thalidomida + Dexametazon,

- Lenalidomida + Dexametazon,
- Bortezomib + Dexametazon A Doxorubicina pegylata liposomala.In functie de factorii de prognostic se realizeaza dublu transt autolog de la inceput (in tandem) sau un singur transt autolog cu efectuarea celui de al doilea in caz de resuta.Intretinerea dupa transt se poate efectua cu:
x Interferon

Prednison

Thalidomida

Thalidomida + Pramidronat,In ultimul timp Bortezomib.

a Pacientii sub 65 ani care prezinta mai multi factori de prognostic nefavorabili pot fi candidati pentru transtul alogenic.
a O alta categorie de pacienti, cea mai numeroasa, o constituie cei cu varsta peste 65 ani, care nu sunt candidati pentru transt. in aceste cazuri tratamentul s-a facut initial cu Melphalan si Prednison, iar in ultimul timp s-au introdus tratamentele noi:

- Thalidomida + Dexametazon,

- Lenalidomida + Dexametazon,
- Bortezomib (Velcade) + Dexametazon

- sau combinatii ale acestor agenti terapeutici.

Tratamentul resutelor, al complicatiilor si tratamentul simptomatic vor fi prezentate ulterior.Inainte de a prezenta detaliat fiecare metoda terapeutica cu avantajele si dezavantajele sale vor fi prezentati factorii de prognostic care se iau in considerare in decizia terapeutica si criteriile de raspuns terapeutic.

Identificarea pacientilor cu prognostic nefavorabil.

Recunoasterea heterogenitatii clinice a mielomului multiplu conduce la identificarea unor caracteristici care confera un risc crescut pentru chimiorezistenta sau resuta precoce.
Principalele grupe de pacienti cu prognostic mai nefavorabil sunt:
Pacientii in varsta > 65 ani, neeligibili pentru autotrans-

t, supravietuirea medie a pacientilor aflati in stadiul II

ISS (sistemul international de stadializare) - sub 65 ani este

de 50 luni fata de 37 luni pentru cei > 65 ani.

Pacientii cu nil crescut al (32 microglobulinei (> 5,5 mg%)

Pacientii cu afectare renala (peste 30% dintre pacienti

prezinta afectare renala la diagnostic si pana la 50% pe

parcursul evolutiei)

Pacientii cu anumite anomalii citogenetice: deletia
cromozomului 13, deletia I7qi3, t(4,i4), t(i4,i6), t(i4,2o),
t(8,20); aproximativ 25% dintre pacienti prezinta anomalii

citogenetice cu prognostic nefavorabil

Indice de proliferare crescut

Dereglarea expresiei genice a genelor de pe cromozomul ip

sauiq

Reducerea expresiei CD27 - se coreleaza cu o agresivitate

crescuta a bolii.
Aproximativ 80% dintre pacientii cu mielom prezinta unul sau mai multi dintre acesti factori cu prognostic nefavorabil.In general acestia raspund mai slab la chimioterapia conntionala si ar fi candidati pentru tratamentele noi.
Criteriile de raspuns la tratament
Odata cu introducerea tratamentelor agresi (transtul medular, agentii terapeutici noi), rata si calitatea remisiunii complete au crescut, asa incat si criteriile de raspuns la tratament au fost revizuite. Cele mai importante criterii de raspuns in ordine cronologica sunt:
- SWOG

- EBMT

- IMMG

Acestea vor fi expuse detaliat.

Criterii de raspuns la tratament SWOG:
remisiune completa - disparitia proteinei M din ser si urina pentru cel mult 6 saptamani
- < 3% plasmocite pe medulograma remisiune: reducerea proteinei M cu > 75% sau a ratei de sinteza la cel putin 2 determinari consecuti la interval de 6 saptamani, si o reducere a proteinei Bence Jones cu > 90% remisiune partiala: reducerea proteinei M > 50% sau a ratei de sinteza a acesteia
boala sila: - reducerea proteinei M > 25% sau a ratei de sinteza
boala progresiva: cresterea proteinei M in ser sau urina, cresterea calcemiei sau leziuni osoase progresi

Criteriile de raspuns EBMT

Au fost initial dezvoltate pentru aprecierea raspunsului pacientilor tratati prin autotranst de celule stem si ulterior a fost folosit in trialurile clinice pentru aprecierea raspunsului la tratament cu noi agenti terapeutici (ex. Velcade)
raspuns complet: necesita indeplinirea tuturor criteriilor:
a absenta proteinei M in ser si urina prin imunofixare mentinandu-se cel putin 6 saptamani
a plasmocitoza medulara < 5% (pe aspirat sau biopsie osteomedulara)
raspuns aproape complet (near complet response: nCR), cu reducerea 100% a proteinei monoclonale in ser si/sau urina, dar cu imunofixare pozitiva sau neefectuata raspuns partial: necesita toate criteriile urmatoare:
a reducerea cu > 50% a proteinei M mentinuta pentru 6 saptamani
a reducerea excretiei lanturilor usoare/24h cu > 90% sau < 20omg mentinuta 6 saptamani
a reducerea plasmocitozei medulare cu > 50% (apreciata pe medulograma sau biopsie osteomedulara mentinuta timp de 6 saptamani pentru pacientii cu mielom nesecretant
a reducerea cu > 50% a volumului plasmocitoamelor extramedulare
a fara aparitia de noi leziuni osteolitice raspuns minim (minimal response, MR) - necesita toate criteriile urmatoare:
a < 50% reducerea proteinei monoclonale mentinuta 6 saptamani
a < 90% reducerea excretiei lanturilor usoare care inca depasesc 200 mg/24h mentinuta 6 saptamani
a reducerea cu < 50% a infiltratului plasmo-citar in maduva osoasa (apreciata prin medulograma sau prin biopsie osteomedulara pentru mielomul nesecretant si mentinuta pentru 6 saptamani
a reducerea < 50% a volumului plasmocitoamelor extramedulare
a fara cresterea in dimensiuni sau numar a leziunilor osteolitice
boala sila: - valori sile, sau care nu indeplinesc conditiile nici de raspuns minim nici de boala progresiva; mentinute pentru o perioada de 3 luni - boala progresiva: - cresterea cu > 25% a:
- proteinei M (> 5 g/l in valoare absoluta)

- lantul usor pe 24h (> 200 mg/24h)

- plasmocitoze medulare
- cresterea in dimensiuni a leziunilor osteolitice existente
- aparitia unor leziuni osteolitice noi sau plasmocitoame noi

- aparitia hipercalcemiei, fara alta cauza

Criteriile IMMG
Reprezinta o dezvoltare si o clasificare a criteriilor EBMT. Ceea ce aduce in plus aceasta evaluare a raspunsului terapeutic este folosirea dozarii lanturilor libere ale Ig (pentru a aprecia mai bine calitatea raspunsului in special pentru tratamentele noi si pentru a putea aprecia raspunsul terapeutic si in cazul mieloamelor nesecretante ( modulul examinari paraclinice)
raspuns complet stringent - necesita toate criteriile de

raspuns complet in plus:

a aport normal al lanturilor usoare in ser
a absenta celulelor clonale in maduva prin imunohistochimie sau imunofluorescenta
raspuns complet: - absenta proteinei M in ser si urina prin imunofluorescenta

- < 5% plasmocite in maduva

disparitia plasmocitoamelor

extramedulare (pentru pacientii cu boala

masurabila, sunt aceleasi criterii ca in
sistemul EBMT) raspuns partial foarte bun: ry good partial response (VGPR) - proteina M in ser si urina detecila prin imunofluorescenta dar nu prin electroforeza, sau reducerea cu > 90% a proteinei M si proteina M urinara < 100 mg/24h
- raspuns partial (PR): pentru pacientii cu boala masurabila, aceleasi criterii ca in clasificarea EBMT
- boala progresiva - ca si in criteriile EBMT pentru pacientii cu boala masurabila
- resuta clinica (clinical relapse) - necesita unul dintre urmatoarele criterii:
a indicatori directi ai progresiei bolii sau a afectarii organice
a dezvoltarea unor plasmocitoame extramedulare noi
a cresterea in dimensiuni a plasmocitoamelor existente sau a leziunilor osteolitice
a hipercalcemie > 11,5 mg/dl sau > 2,65 mmol/1

a scaderea Hb cu > 2 g/dl

a cresterea creatininei > 2 mg/dl (117 mmoli/1) resuta dupa remisiune completa - necesita unul din urmatoarele criterii:
a reaparitia proteinei M in ser sau urina prin imunofixare sau electroforeza
a aparitia > 5% plasmocite in maduva
a aparitia oricarui alt semn de progresie (plasmocitom nou, leziune osteolitica, hipercalcemie)
Avantajele acestei clasificari
permite eliminarea intervalului de 6 saptamani pentru confirmarea obtinerii raspunsului
confirmarea recaderii sau a progresiei bolii nu mai necesita intervalul de timp
- permite determinarea cantitativa a nilului Ig la pacienti la care masurarea proteinei M prin metode clasice nu era posibila (mielomul nesecretant)Introducerea categoriei raspuns complet stringent si raspuns partial foarte bun si eliminarea categoriei de raspuns minim pentru pacientii cu nile masurabile ale proteinei monoclonale, criteriile pentru remisiune completa, remisiune partiala si boala progresiva au ramas neschimbate introducerea notiunii de resuta clinica

Mijloace de tratament antitumoral:

Monochimioterapia
Chimioterapia standard a mielomului multiplu simptomatic ramane asocierea Melphalan - Prednison.
Melphalanul (Alkeran) este un agent alkilant utilizat in terapia mielomului multiplu dinainte de 1960 si ramane si in prezent tratamentul de electie, fie in doze mici asociat cu corticoizi, fie in doze mari asociat cu transt de celule stern.
Exista mai multe modalitati de administrare a Melphalanului:
- intermitent: - fie 9 mg/m2 zilele 1-4 repetat la 4 saptamani asociat cu Prednison 100 mg/zi zilele 1-4

- fie 0,15 mg/kg/zi zilele 1-7 repetat la 6

saptamani asociat cu Prednison 60 mg/zi zilele

1-7 repetat la 6 saptamani

fie continuu 2-8 mg/zi. Unele studii sugereaza ca
tratamentul intermitent este superior. Unele studii au mentionat obtinerea unei rate de raspuns de 20-34% Si o
supravietuire medie de 15-27 luni.
Un alt agent alkilant folosit ca monochimioterapie este Cielofosfamida (Endoxan) care nu are rezistenta incrucisata cu Melphalanul.
Cielofosfamida se administreaza in special intermitent: 250 mg/m2/zi zilele 1-4 sau 100 mg/m2 iv ziua 1, asociat cu corticoizi: Prednison 100 mg/zi zilele 1-4.
Vincristinul are o activitate antimielomatoasa redusa ca monochimioterapie, cu rata redusa de raspuns tranzitor. A mai fost utilizata ca tratament de intretinere dupa Melphalan, cu administrare de 1 mg/m2 bilunar asociat cu Prednison 0,6 mg/kg 7 zile, insa rezultatele obtinute ar putea fi atribuite Prednisonului.
Antraciclinele
Doxorubicina nu a fost utilizata foarte mult ca monochimioterapie ci doar in asociere si in mieloamele refractare are o rata de raspuns de aproximativ 10%.
Mitoxantrona a fost utilizata si ea ca monochimioterapie cu o rata de raspuns de aproximativ 3%.
Idarubicina a fost utilizata si ea ca agent unic in mielomul multiplu refractar.
Etoposide - ca monochimioterapie in resute sau mielom refractar are activitate minima - 200-250 mg/m2 5 zile.
Nitrozureele: CCNU, BCNU: s-au obtinut remisiuni de 42-60% respectiv, rezultatele nefiind superioare celor obtinute cu Melphalan.
Interferonul a fost utilizat in special ca si tratament de intretinere.
Thalidomida - are un efect antimielomatos recunoscut, cu rezultate bune in mieloamele refractare; va fi discutata pe larg mai jos.
Polichimioterapia: folosirea mai multor citostatice pentru a obtine un rezultat sinergie.
Aceste regimuri de polichimioterapie pot fi: a) Bazate pe agenti alchilanti: - VCMP - Melphalan, Ciclofosfamide, Melphalan, Prednison
Vincristin 1 mg/m2 ziua 1
Melphalan 2-5 mg/m2 zilele 2-5 Cielofosfamida 100 mg/m2 zilele 2-5 Prednison 600 mg/m2 zilele 2-5 Se repeta la 4-6 saptamani BCNU, Cielofosfamida, Prednison
- Melphalan, Cielofosfamida, BCNU, Prednison (MCBP) Supravietuirea medie cu aceste regimuri a fost de 25-36 luni
- VCR, BCNU, Melphalan, CFA, PDN (VBMCP) - rata de raspuns 85% cu o supravietuire medie de 38 luni
VMCP nu are avantaj de supravietuire sau ca rata de raspuns fata de Melphalan + Prednison.
- VCR, CCNU, Melphalan, CFA, Prednison (MOCCA) - cu o rata de raspuns de 75% dar fara beneficiu de supravietuire fata de Melphalan si Prednison.
Numeroase trialuri clinice au demonstrat ca nu exista un avantaj in ce priste supravietuirea intre aceste regimuri de polichimioterapie si regimul standard Melphalan+Prednison.
b) Regimuri de chimioterapie care contin antracicline: introducerea regimurilor formate dintr-un agent alkilant asociat cu o antraciclina s-a bazat pe rezultatele terapeutice obtinute cu BCNU+Doxorubicin la pacientii cu mielom multiplu refractar.
Principalele regimuri folosite au fost: Cielofosfamida, Doxorubicin, Prednison Melphalan, Doxorubicin, Prednison Vincristin, Cielofosfamida, Doxorubicin, Prednison
- Vincristin, BCMU, Doxorubicin, Prednison (VBAP) Supravietuirea medie variaza de la 30 la 32 luni.
c) Regimuri continand antracicline si doze mari de corticoizi VAD: Vincristin 0,4 mg/zi zilele 1-4
Doxorubicin 9 mg/m2/zi in perfuzie continua 4 zile Dexametazona 40 mg/zi zilele 1-4,9-l2,17-20 VAMP - Cielofosfamida, Vincristin, Adriamicin, Metilpred-nisolon. Cu aceste regimuri terapeutice rata de raspuns este de 50-84%. Supravietuirea pacientilor tratati initial cu VAD este de aproximativ 36 luni.
MOP: Mitroxantrona (Movantrone), Vincristin (Oncovin) si doze mari de Prednison d) Regimuri care contin Interferon
Interferonul a fost asociat cu schemele Melphalan-Prednison, VMCP, VAD, VBMOP, VBAP etc.
Studiile efectuate au demonstrat o usoara prelungire a raspunsului prin asocierea IFN si o moderata prelungire a duratei de supravietuire.

Transtul autolog
Desi transtul autolog de maduva nu este curativ, permite obtinerea unei cresteri a ratei de raspuns terapeutic si prelungeste supravietuirea mediana in mielom cu aproximativ 12 luni, cu o rata de mortalitate de 1-2%.
Grupul francofon de studiu al mielomului (Intergroupe Francophone du Myelome) a publicat primul trial randomizat care a rezultatele dozelor mari de chimioterapie urmate de transt medular cu chimioterapia standard, studiu efectuat pe un numar de 200 pacienti. Intervalul liber de boala (EFS) la 5 ani a fost 28 fata de 10% iar rata de supravietuire la 5 ani de 52 vs 12%. Rezultatele au demonstrat ca pentru o perioada de urmarire de 7 ani intervalul liber de boala a fost de 28 luni vs 18 luni iar supravietuirea generala medie de 57 luni vs 44 luni.
Grupul spaniol (Spanish Cooperati Group) a raportat un trial prospectiv pe 216 pacienti tratati initial cu 4 cicluiri VBMCP si un regim cu VCR, BCNU, Doxorubicin si Dexametazon. Pacientii au fost randomizati fie cu 8 cicluri de chimioterapie fie cu doze mari de chimioterapie urmate de transt medular. Rata de raspuns complet a fost semnificativ mai mare in bratul cu transt insa supravietuirea generala nu a fost influentata semnificativ. Aceste date au fost similare cu cele publicate de Alexanian si col.
Transtul autolog de celule stern a inclocuit transtul de maduva utilizat anterior, pentru ca refacerea hematologica e mai rapida si contaminarea cu celule mielomatoase e mai redusa.
Celulele stem trebuie colectate inainte de expunere la doze mari de agenti alkilanti pentru ca expunerea prelungita poate dezvolta o rezistenta a celulelor mielomatoase la acestia. Din aceste moti pana nu de mult tratamentul de electie pretranst era schema VAD, care tinde sa fie inlocuita in ultimul timp de agenti terapeutici noi:
Thalidomida - Dexametazon,

Lenalidomida - Dexametazon,

Bortezomib - Dexametazon etc.
Transtul autolog este eficient si pentru pacientii cu boala refractara.
Alexanian si col au raportat o reducere cu 75% a volumului tumoral la 56% dintre pacientii cu mielom multiplu refractar tratati cu autotranst.
Rajkumar si col nu au gasit diferente semnificati intre ratele de raspuns complet si partial la pacientii cu mielom refractar sau resuta.

Transtul in tandem

Rolul transtului in tandem (dublu transt autolog) este controrsat. Pacientilor 1-i se aplica un al doilea transt dupa recuperarea in urma primului. Datele preliminare a mai multor trialuri (IFN: Intergroupe Francophone du Myelome, MAG 95) indica o usoara crestere a ratei de raspuns, dar nu exista un beneficiu clar asupra supravietuirii generale.

Regimul de conditionare

cele mai utilizate sunt cele care contin Melphalan - dozaIntermediara 140 mg/m2 cu iradiere corporala totala

- sau doza mare 200 mg/m2 fara iradiere

Toxicitatea Melphalanului singur este mai mica, decat asociat cu

radioterapie.

au fost folosite si alte regimuri terapeutice care contin
combinatii de Melphalan, Busulfan, Ciclofosfamida,
Idarubicin, Etoposide, Thio-Tepa, dar nu s-a dodit

superioritatea acestor regimuri fata de Melphalan 200

mg/m2.

Rolul purificarii (purjarii) celulelor stem

nu este inca sigur daca aduce beneficii

purificarea celulelor stem se poate realiza cu derivati de

Ciclofosfamida sau anticorpi monoclonali
- trialurile efectuate nu au demonstrat un beneficiu al acestei
purificari

Rolul obtinerii remisiunii complete inainte de autotrans-t

este inca controrsatIn trialul grupului francofon de mielom 90 (Intergroup Francophone du Myelome); primul trial care a at rezultatele autotranstului de celule stern cu chimioterapia conntionala, supravietuirea globala la 5 ani a fost semnificativ mai buna la pacientii la care s-a obtinut remisiune completa sau remisiune partiala foarte buna (ry good partial remission).
Valoarea prognostica a obtinerii remisiunii complete cu doze mari de chimioterapie a fost confirmata si de alte studii.
Remisiunea completa se coreleaza cu o supravietuire mai buna si un interval fara semne de boala mai lung (EFS) si in cazul chimioterapiei conntionale si deasemenea si in cazul mieloamelor refractare.In contextul autotranstului unic de celule stern periferice inca nu sunt date clare care sa ateste valoarea obtinerii remisiunii complete dupa tratamentul de inducere pretranst.In trialurile randomizate care a tratamentul cu Thalidomida + Dexametazon cu tratamentul conntional cu VAD rata mai mare a remisiunilor complete dupa Thalidomida -Dexametazon nu s-a materializat intr-o rata mai mare a remisiunii complete dupa transt.
Pacientii cu factori citogenetici cu prognostic nefavorabil ca t(4,i4) pot obtine remisiunea completa, dar de scurta durata. Din contra, unii pacienti care prezinta remisiuni de lunga durata pot aa o cantitate mica de proteina monoclonala (ca un status de GMSN).
Obtinerea remisiunii complete este un obiectiv al tratamentului in mielomul multiplu dar trebuie definit nilul remisiei complete optime si trebuie gasit tratamentul care sa o mentina.

Transtul alogenic in mielomul multiplu
Acest tip de transt are avantajul efectului grefa contra mielom, insa rezultatele nu sunt asociate de obicei cu o durata mai lunga de supravietuire datorita mortalitatii ridicate pretranst, a complicatiilor legate de reactia grefa contra gazda sau a infectiilor tardi.
Rezultate mai bune s-au obtinut cu tratamentele nonmieloa-blati urmate de autotranst de celule stern (mini-transt).Intr-un trial condus de Boccadoro si colaboratorii care a rezultatele obtinute cu autotranstul in tanderm cu rezultatele obtinute cu transtul autolog urmat de transt alogenic cu conditionare minima, rata remisiunii complete a fost mai mare in grupul Autotranst-Transt alogenic iar mortalitatea legata de transt nu este diferita semnificativ.In alt trial condus de J.L.Harousseau pentru pacientii cu mielom multiplu de novo cu factori de prognostic negativi, supravietuirea generala a fost superioara la pacientii cu autotranst in tandem fata de cei cu transt autolog urmat de transt alogenic cu conditionare minima.
Rolul transtului alogenic cu conditionare minima in mielomul multiplu nu este inca bine silit, aflandu-se in curs de instigare in trialuri clinice.
Noi agenti terapeutici introdusi in tratamentul mielomului multipluIntrucat cu tratamentele conntionale si cele cu doze mari de chimioterapie asociate cu autotranst de celule stern, mielomul multiplu ramane o boala incurabila, supravietuirea medie nedepasind 4 ani, s-au efectuat numeroase studii pentru identificarea unor agenti terapeutici noi.
Au fost studiate in special mecanismele prin care celula mielomatoasa interactioneaza cu micromediul si se ancoreaza in acesta, modul in care aceasta interactiune influenteaza cresterea, supravietuirea si migrarea celulelor mielomatoase. Astfel au fost descoperiti agenti terapeutici noi care actioneaza atat asupra celulei mielomatoase cat si asupra micromediului.
Acesti agenti terapeutici noi sunt: - Thalidomida si analogii acesteia cu un potential imunosti-
mulator crescut (IMIDS) inhibitori ai proteosomilor (Bortezomib), trioxidul de arsen (A2 03 );
alti agenti promitatori fiind inhibitori ai VEGF, anticorpi monoclonali, inhibitori ai HSP (heat-shock protein), 2methoxiestradiol etc.
Principalele mecanisme prin care citokinele declanseaza proliferarea, migrarea, rezistenta la medicamente, mecanismele antiapoptotice, afecteaza ciclul celular si asupra carora actioneaza acesti agenti terapeutici mai noi sunt:
calea MAPK: mitrogen-activated protein kinase prin care interleukina 6 (IU), Insulin-like growth factor - IGF, VEGF: vascular-endotelial growth-factor (factorul de crestere al endoteliului vascular), EU, stimuleaza proliferarea celulelor mielomatoase.
Calea Jak-STAT3 prin care IL& si IL21 mediaza supravietuirea si rezistenta la medicamente a celulelor mielomatoase. Antiapoptoza este mediata si prin calea fosfatidil-inozitol kinaza (PI3 kinaze). Calea Akt cu activarea factorului nuclear NF-KB moduleaza ciclina D si P27 actionand astfel asupra ciclului celular si favorizand progresia celulara Calea fosfatidil inozitol kinazei printr-o protein-kinaza C (PKC), prin care unele citokine (printre care VEGF, TMFqc, ILe, IGF) favorizeaza migrarea celulelor mielomatoase. Thalidomida si IMIDS (imunomodulatori derivati ai Thalidomidei dintre care cea mai importanta este Lenalidomida) inhiba productia de TNFx si angiogeneza prin blocarea factorului de crestere al fibroblastilor si/sau VEGF (vascular endotelial growth factor).
Acesti doi agenti terapeutici (Thalidomida si Lenalidomida) au si activitate antimielomatoasa prin:
efecte proapoptotice asupra celulelor mielomatoaseInhibarea adeziunii celulelor mielomatoase la celulele
stromale medulare
reducerea secretiei factorului de crestere cheie al celulelor
mielomatoase: IL&

stimularea activitatii celulelor NK (imunomodulare)

Mecanismele moleculare prin care se realizeaza aceasta activitate antimielomatoasa nu sunt complet cunoscute, cele mai importante fiind urmatoarele:Inhibarea activitatii MAPK 9 nitrogen activated protein-ki-nase indusa prin IL&, IGFi (insulin-like growth factor) inhibarea activarii factorului nuclear NF-KB si efectele acestuia de stimulare a producerii moleculelor de adeziune dintre celulele mielomatoase si celulele stromale si stimularea secretiei citokinelor prin aceasta legare blocarea caii PKC (protein-kinazei C) prin care unele citokine: VGEF, ILs, IGF etc. favorizeaza migrarea celulelor mielomatoase.
Lenalidomida declanseaza apoptoza prin stimularea caspazei 8, in timp ce Dexametazonul declanseaza apoptoza prin stimularea caspazei 9, la fel cu trioxidul de arsen, deci ar actiona sinergie cu aceste preparate.In continuare vor fi prezentate dozele, indicatiile, efectele adrse ale Thalidomidei si Lenalidomidei, urmand ca apoi sa fie prezentat mecanismul de actiune, indicatiile si efectele adrse ale inhibitorilor proteosomilor (Bortezomib).
Tratamentul cu Thalidomida in mielomul multiplu
Thalidomida are un efect antiangiogenic important si un efect antiapoptotic asupra celulelor mielomatoase, care este intensificat cu ajutorul Dexametazonului, si efect imunomodulator, dupa cum a fost prezentat anterior.
Farmacologie
Thalidomida a fost initial utilizata ca sedativ iar in 1960 a fost retrasa datorita proprietatilor ei teratogene (foromelie).
Datorita insolubilitatii ei in apa, un preparat injecil nu este disponibil.
Farmacocinetica medicamentului variaza in functie de pacient.
Medicamentul este clivat hidroelectrolitic, neenzimatic in numerosi meoliti care sunt eliminati pe cale urinara iar medicamentul neabsorbit se elimina prin fecale. Dupa administrarea a 200 mg de Thalidomida, concentratia maxima se atinge dupa 2 ore si timpul de injumatatire variaza intre 4-9 ore. Dupa administrarea a 800 mg timpul de injumatatire este de aproximativ 8 ore.
Nu s-a silit doza optima pentru pacientii cu insuficienta hepatica sau renala dar pacientii cu insuficienta renala tolereaza doze moderate de Thalidomida.
Doza
Nu s-a putut sili nici doza optima de Thalidomida. Raspunsul terapeutic la doze sub 400 mg/zi a fost similar cu cel obtinut la doze mai mari.In diferite trialuri clinice dozele variaza de la 50 mg/zi la 800 mg/zi, cele mai multe folosind doze cuprinse intre 200-800 mg/zi.

Efecte adrse

Thalidomida este teratogena si este complet contraindicata femeilor gravide
- Are efect sedativ, de aceea este recomandabil sa se administreze seara

Constipatia este alt efect secundar important

Uscaciunea pielii si pruritul sunt frecnte dar pot fi

combatute prin unguente nonalcoolice

Poate apare un rush cutanat macular care necesitaIntreruperea tratamentului pana la disparitia acestuia si apoi

reluarea tratamentului cu doze mai mici

- Alte efecte secundare mai rare sunt - Edeme
- Tremor
- Bradicardie

- Hipotiroidism

- Neutropenie (rar)

- Citoliza hepatica (rar)

Complicatiile tromboembolice reprezinta un efect adrs important. Acestea sunt foarte rare daca Thalidomida se utilizeaza ca singur agent antimielomatos dar frecnta lor creste daca se asociaza Dexametazonul si/sau antraciclinele. In cazul acestor pacienti se administreaza tratament anticoagulant cu warfarina, heparina cu greutate moleculara mica sau aspirina in doze mici, cirrfeet-antiagregant.J Neuropatia periferica este un alt efect secundar, mai rar intalnit decat in cazurile inhibitorilor de proteosomi Regimurile care contin Thalidomida si antraciclina pot determina aparitia complicatiilor tromboembolice la 15-26% dintre pacienti. Timpul mediu de aparitie a unui eniment tromboembolic este de aproximativ 3 luni.
Indicatiile tratamentului cu Thalidomida in mielomul multiplu
Initial Thalidomida a fost utilizata pentru tratamentul pacientilor cu mielom multiplu refractar, ulterior datorita rezultatelor bune obtinute utilizarea ei a fost extinsa si in alte situatii.In prezent Thalidomida asociata cu doze mari de Dexametazon se utilizeaza in mielomul multiplu in urmatoarele situatii:
A) prima linie de tratament la pacientii eligibili pentru transt medular
B) tratament de intretinere posttranst
C) prima linie de tratament pentru pacientii neeligibili pentru transt
D) mielomul multiplu refractar, sau in resute
A) Prima linie de tratament la pacientii eligibili pentru transt
De multi ani, transtul autolog si-a demonstrat eficienta in mielomul multiplu la pacientii < 65 ani. in cazul acestor pacienti eligibili pentru transt este indicata evitarea agentilor alchilanti ca prima linie de tratament, tratamentul de electie (de prima linie) fiind VAD (Vincristin, Adriblastin, Dexametazon); VAD-ul are ca dezavantaj necesitatea montarii unui cateter central care predispune pacientii la infectii si tromboze legate de cateter. Oricum activitatea VAD se datoreaza in primul rand dozelor mari de Dexametazon, de aceea acesta a fost utilizat ca prima linie de tratament.
Thalidomida si Dexametazon (Thal Dex), ativ cu VAD determina o rata mai mare de raspuns 52% cu VAD 76% cu Thal Dex. Deasemenea and rezultatele Thal-Dex cu Dexametazon, rata de raspuns a fost de 63% respectiv 41%, dar rata complicatiilor nehematologice a fost de 67 fata de 43%. Trombozele noase profunde au fost cele mai frecnte complicatii nehematologice care au aparut in proportie de 17% la pacientii tratati cu Thalidomida. Profilaxia trombozelor cu warfarina, heparina cu greutate moleculara joasa sau doze mici de aspirina trebuie recomandate sistematic tuturor pacientilor cu mielom multiplu de novo tratat cu Thalidomida + Dexametazon.
Asocierea Thalidomidei cu unele regimuri de polichimio-terapie (VAD sau DVD (Doxil-Vincristin-Dexametazon) - in care Doxorubicina a fost inlocuita cu Doxorubicina liposomala, determina obtinerea unei rate mai mari a remisiunii partiale decat in regimurile fara Thalidomida.
Thalidomida a fost asociata cu Adriblastin si Dexametazon -regimul TAD, cu care s-au obtinut remisiuni de 80% fata de 63% cu VAD.In general, in majoritatea trialurilor clinice, adaugarea Thalidomidei la Dexametazon sau la alte regimuri de polichimio-terapie duce la cresterea ratei de raspuns fata de regimurile fara Thalidomida.
Integrarea Thalidomidei in contextul transtului in tandem creste rata remisiunilor complete si durata EFS (ent free survival): intervalului liber de boala.

B) Tratament de intretinere posttranst
Unele trialuri (Spenser et al) - au demonstrat superioritatea tratamentului de intretinere cu Thalidomida asociata cu Prednison fata de doze alternati de Prednison timp de 12 luni supravietuirea generala si EFS au fost superioare in bratul cu Thalidomida.
Alexanian in alt studiu a demonstrat eficacitatea tratamentului de intretinere cu Thalidomida la pacientii cu boala sila dupa autotranst.

C) Prima linie de tratament pentru pacientii neeligibili pentru transt.
Pentru pacientii care nu sunt candidati pentru transtul medular, datorita varstei; indicelui de performanta, comorbidi-tatilor, tratamentul standard este Melphalan - Prednison.
Regimurile de Thalidomida - Dexametazon au o toxicitate mai mare, dar si o rata de raspuns mai mare.

D) Mieloainele refractare

Thalidomida a fost folosita initial ca agent unic in doze de 200 mg/zi cu escaladarea dozelor de 200 mg/la 2 saptamani in absenta efectelor adrse pana la doza maxima de 800 mg/zi. Durata medie a tratamentului a fost 80 zile. Intervalul liber de boala si supravietuirea generala au fost de 20% respectiv 48% la 2 ani.
Thalidomida a fost folosita si in combinatie cu alti agenti -Dexametazon 20 mg/m2/zi per os, zilele 1-5 si 15-l9 repetat 30 zile, 2 cicluri. Raspuns similar a fost obtinut de Dimopulos la 44 pacienti cu MM refractar. Alte regimuri folosite au fost: Thalidomida asociata cu VAD Extinderea extramedulara a plasmocitoamelor osoase sau plasmocitoamele extramedulare: rezultate slabe.
Tratamentul cu derivati imunomodulatori ai Thalidomidei (IMIDS)
Dintre noii derivati ai Thalidomidei cu actiune imunomodu-latoare cel mai utilizat in practica clinica este Lenalidomida (Revlimid).
Lenalidomida este un analog structural al Thalidomidei dar cu o activitate imunomodulatoare superioara acesteia.

Mecanism de actiune:Inducerea apoptozei

blocarea cresterii si dezvoltarii celulare - impiedicarea legarii celulelor mielomatoase de celulele

micromediuluiInhibarea angiogenezei

modularea citokinelor din micromediul medular
Are aceleasi actiuni ca si Thalidomida insa actiunea ei este mai intensa la doze mai mici.

Efecte adrse

Lenalidomida are cam aceleasi efecte secundare cu ale Thalidomidei, dar:

nu are efect teratogen

nu da somnolenta
neuropatia este mai rara decat in cazul Thalidomidei, la fel si
constipatia

prin asociere cu Dexametazon creste frecnta trombozei

noase profunde, care insa poate fi combatuta prin

tratament anticoagulant.

Astfel, principalele efecte adrse ale Lenalidomidei sunt:
astenia
rush cutanat

crampe musculare

neutropenia

trombocitopenia

Indicatii terapeutice in mielomul multiplu
Initial Lenalidomida a fost folosita in tratamentul mielo-mului multiplu refractar si al resutelor, iar in ultimul timp s-a introdus si ca tratament de prima linie inainte de autotranst.
1) Tratament initial, pentru pacientii cu mielom multiplu eligibili pentru transt
Rajkumar si col a evaluat eficacitatea si siguranta
administrarii Lenalidomidei asociata cu Dexametazon ca

tratament initial la pacientii cu mielom multiplu.

Doza de Lenalidomida a fost de 25 mg/zi zilele 1-21 dintr-un
ciclu de 28 zile si Dexametazon 40 mg/zi zilele 1-4, 9-l2 si 17-20
a fiecarui ciclu. Profilaxia trombozelor noase s-a efectuat cu

doze mici de aspirina.

S-a obtinut raspuns terapeutic la 91% dintre pacienti (31 din 34 pacienti).
Complicatii nonhematologice de grad > 3 au fost semnalate in 47% din cazuri (astenie, anxietate, rush si un singur caz de tromboembolism remis sub tratament anticoagulant).
Unele trialuri in curs evalueaza Lenalidomida singura sau in combinatie cu Dexametazon (Len-Dex) sau Lenalidomida cu doze standard de Dexametazon sau cu doze reduse de Dexametazon adica 40 mg/zi zilele 1,8,15 si 22.

2) Tratamentul mieloamelor refractare si al resutelor

Eficacitatea Lenalidomidei asociata cu doze mari de Dexametazon in mieloamele refractare a fost instigata in doua trialuri multicentrice, randomizate
Trialul Nord American: North American trial multiple myeloma MM - 009 - Trialul European/Australian MM 010In trialul Nord American: - numarul pacientilor a fost 354
- rata raspunsului - 61,2% Len Dex

- 22,8% Dex

- rata raspunsului complet: - 26,1% in bratul cu Lenalidomida+Dexametazon fata de 41% in bratul cu Dexametazon

- raspuns partial: - 34,7% - Len-Dex -l8,7% - Dex

- timpul mediu de progresie Quni): - 15 luni Len-Dex
- 5,1 luni DexIn trialul European/Australian - 351 pacienti
- rata de raspuns - 58% Len-Dex

- 21,7% Dex

- raspuns complet -l3,6 Len-Dex
- 4% Dex
- raspuns partial - 44,3 Len-Dex

-l7,7 Dex

- timpul mediu de progresie Quni) -l3,3 luni Len-Dex

- 5,1 Dex

Raspunsul complet a fost definit ca: - < 5% plasmocite in maduva

- absenta proteinei M din ser si a proteinei BJ din urina

Raspunsul partial: - reducerea cu cel putin 50% a proteinei M si cu cel putin 90% a proteinei Bence Jones.
Peste 50% dintre pacienti au fost tratati anterior cu doze mari de chimioterapie urmata de transt medular, deci tratamentul cu Lenalidomida si Dexametazon a crescut considerabil rata de raspuns si a prelungit timpul mediu de progresie a bolii.
3) Tratament de intretinere posttranst
Se afla in curs un trial randomizat de faza a IlI-a dublu orb -al Grupului Cancer and Leukemia Group B, National Cancer Institute in care se evalueaza efectul terapeutic al Lenalidomidei 25 mg/zi pana la progresia bolii sau aparitia unei toxicitati inaccepile.
4) Tratamentul cu Lenalidomida pentru pacientii varstnici, neeligibili pentru transt
Lenalidomida reprezinta o alternativa atractiva pentru Thalidomida.Intr-un trial de faza I/II (Bennet CL, Angelolta C, Yarmold et al) a fost evaluata eficacitatea Melphalanului + Prednison + Lenalidomida (Revlimid): MPR. Aspirina a fost administrata cu efect antitrombotic. La o doza de Lenalidomida de 10 mg, Melphalan 0,18 mg/kg, 85% dintre pacienti au obtinut cel putin remisiune partiala iar 23,8% remisiune completa.
Intervalul liber de boala (EFS) la 1 an a fost de 92%. EFS la pacientii cu factori de prognostic nefavorabili (deletia cromozomului 13A t(4,i4)) nu a fost diferit semnificativ fata de pacientii fara aceste anomalii, dar pacientii cu nil crescut al p2 microglobulinei au avut EFS mai scurt.In concluzie potentialul Lenalidomidei in tratamentul mielomului multiplu atat ca tratament initial cat si ca tratament de intretinere si mai ales in mieloamele refractare si resute este recunoscut.
Trialurile clinice au demonstrat sinergia dintre Lenalidomida si Dexametazon. Asocierea Dexametazonului creste riscul trombozei noase profunde de aceea este necesara profilaxia cu heparina cu greutate moleculara mica, warfarina, aspirina.In ciuda asemanarii structurale cu Thalidomida, Lenalidomida are o toxicitate mai redusa si o activitate antimielomatoasa mai intensa la doze mai mici.
Unele trialuri in curs evalueaza Lenalidomida in alte combinatii pentru tratamentul mielomului refractar si anume:
- Lenalidomida (Revlimid) + Adriamicin(Doxorubicin) +
Dexametazon
Claritromicina (Biaxim) + Revlimid + Dexametazon Doxil (Doxorubicina liposomala) + Vincristin + Revlimid +
Dexametazon in doze mai mici
Alte trialuri care testeaza activitatea Lenalidomidei in combinatie cu alti noi agenti terapeutici (Bortezomib) sunt in curs si probabil vor putea realiza un control al bolii in cazurile rezistente, chiar daca au fost tratate initial cu unul dintre acesti agenti.
Tratamentul cu inhibitori ai proteosomilor in mielomul multiplu
Inhibitorii proteosomilor dintre care cel mai reprezentativ
este Bortezomibul (Velcade) reprezinta a doua clasa de agenti
terapeutici noi (dupa Thalidomida si derivatii sai) care au ca tinta
atat celula mielomatoasa cat si celulele micromediului.

Mecanisme de actiune

Principalele mecanisme de actiune ale acestor compusi sunt:Inhiba proliferarea celulelor mielomatoase si induce
apoptoza acestoraInhiba factorul nuclear NF-KB blocand astfel secretia
paracrina a IU de catre celulele stromale ale madui
lipsind astfel partial celulele mielomatoase de unul dintre cei
mai importanti factori de crestereInhiba legarea celulelor mielomatoase de celulele stromaleInhiba repararea ADN prin clivarea subunitatii catalitice a
protein-kinazei ADN dependenta si prin aceasta are efect in
mieloamele refractare la agenti alchilanti, antracicline care

afecteaza ADN-ul celular.

Prin studii ale profilului genic s-a demonstrat ca

Bortezomibul reduce intensitatea cailor de semnalizare

necesare pentru cresterea celulelor mielomatoase.
Pentru a intelege modalitatile prin care se realizeaza aceste
efecte sunt necesare cateva precizari asupra caii Ubiquitina-Pro-
teosom:
Proteosomii au un rol important in degradarea proteinelorIn celule, printre care:

proteine care regleaza ciclul celular

proteine care regleaza transcriptia genica

proteine care regleaza apoptoza

Celulele mielomatoase sunt foarte sensibile la inhibarea
proteosomilor datorita rolului important pe care il are in aceste celule factorul nuclear NF-KB si IjU, ambele reglate prin degradarea proteosomala.
Proteinele care urmeaza sa fie degradate de catre aceste unitati catalitice (Proteosomi) sunt modificate cu lanturi de poliubiquitina. Aceasta transformare, ubiquitinare necesita 3 enzime - ubiquitin- activating enzime (Ei)

- ubiquitin-conjugating enzime (E2)

- ubiquitin-ligaze-enzime (E3) Proteinele marcate cu lanturi de ubiquitina sunt preluate de

proteosomi pentru a fi degradate.

Mecanismul alegerii proteinelor tinta care urmeaza sa fie captate de sistemul catalitic ubiquitina-proteosomi nu este inca complet cunoscut.
Calea ubiquitina-proteosom are un rol important in reglarea concentratiei intracelulare ale proteinelor specifice, mentinand astfel homeostazia celulara.
Principalele proteine care sunt degradate prin aceasta cale sunt:
proteine care regleaza ciclul celular: - cicline A, B, D, E
-inhibitori ai kinazelor ciclinei dependente (p27, p2i) factori de transcriptie - antioncogene P53
- oncogene - c fos/c jun -cmyc -Mmyc proteine inhibitoare: inhibitoarele factorului nuclear NF KB enzime: tirozin-amino transferaza.
Rolul proteosomilor in reglarea ciclului celular a condus la explorarea potentialului terapeutic al inhibarii acestuia.
Semnalizarea aberanta prin NF KB este o caracteristica a multor celule tumorale, printre care si celulele mielomatoase.
Activarea transcriptiei factorului nuclear NF KB se realizeaza cand celulele sunt stimulate prin citokine, antigene, contracte intercelulare etc sau in cazul proceselor maligne prin chimioterapie sau iradiere . Acest factor stimuleaza transcriptia genica a unor citokine, molecule de adeziune, molecule proangiogenice si suprima apoptoza, stimuland cresterea celulara si migrarea.In celulele nestimulate inhibitorul factorului nuclear (IKB) se leaga de NF-KB si blocheaza transcriptia genica mediata de NF KB.
Dupa stimularea celulara, acest inhibitor al factorului nuclear este degradat prin calea ubiquitina-proteosom si factorul nuclear este eliberat.
Factorul NF KB stimuleaza si eliberarea altor molecule importante pentru supravietuirea celulelor maligne ca IL* si VEGF atat in celulele mielomatoase cat si in cele stromale.
Prin inhibarea proteosomului, NF KB nu este activat si nu poate stimula eliberarea IL5 din celulele stromale, astfel maduva nu mai este propice pentru dezvoltarea celulelor mielomatoase. Dease-menea prin efectul asupra factorului nuclear inhibarea proteosomilor poate reduce expresia moleculelor de adeziune (ICAM-i si VCAM-i) de pe celulele stromale, inhiband astfel aderarea celulelor mielomatoase la micromediu.
Bortezomib-ul sau Velcade este primul membru din clasa inhibitorilor proteosomilor utilizat in practica.

este un derivat al acidului boronic

Mecanisme de actiune:

blocheaza sistemul chemotriptic al proteosomului 26S

prenind dereglarea proteinelor ubiquitinate. Se leaga
rersibil de un reziduu de treonina din sistemul
chemotriptic al complexului enzimatic al proteozomului,
suficient pentru a bloca toate celelalte activitati catalitice ale
proteosomului.

Efectul blocarii proteosomilor a fost detaliat mai sus.

Meolizarea Bortezomibului se realizeaza prin enzimele citonomului P450.
Interctiunea medicamentoasa: - hipoglicemie si hiperglice-mie la pacientii care primesc antidiabetice orale.
Indicatiile Bortezomibului in mielomul multiplu
1) Tratament de inducere inainte de autotranst de celule stern - Regimurile de inductie inainte de transtul autolog care contin Bortezomib incep sa aiba un rol din ce in ce mai important.
- intr-un studiu de faza a Ii-a a lui Jagannath si col, care cuprinde 49 pacienti tratati cu 6 cicluri a cate 3 saptamani asociat cu Dexametazon pentru pacientii care nu au obtinut cel putin remisiune partiala la sfarsitul celui de-al doilea ciclu sau remisiune partiala dupa 4 cicluri, rata de raspuns a fost de 88% (18% remisiune completa: RC sau remisiune aproape completa: near-complet remission: nCR, iar 20% remisiune partiala foarte buna: ry good partial remission: VGPR). Rata de supravietuire la 2 ani a fost de 85%. Alte trialuri (IFM, PETHEMA) au raportat rezultate asemanatoare.
Grupul francofon de studiu al mielomului (Intergroupe Francophone du Myelome - IFM) a studiat ativ efectul Bortezomib+Dexametazon ativ cu VAD ca inductie posttranst. Rata de raspuns a fost de 82% vs 67% iar toxicitatea similara (36% vs 30%).In alte doua trialuri de faza a Ii-a Bortezomibul a fost combinat cu Adriblastin si Dexametazon (PAD), cu o rata de raspunsde 95%.In studiul grupului francofon rata de remisiune dupa Bortezomib + Dexametazon la pacienti cu deletia cromozomului 13 a fost similara cu cea obtinuta la pacientii cu mielom care nu prezentau aceasta anomalie cromozomiala.
S-au raportat studii cu asocieri ale Bortezomibului cu Doxociclina liposomala sau Bortezomib - Thalidomida -Dexametazon (BDT), asociat cu Cisplatdn, Doxorubicina, Ciclofosfamida - Etoposide (PACE).
Regimurile bazate pe Bortezomib incep sa fie tot mai mult folosite ca tratament de prima linie pentru pacientii cu mielom, ca terapie initiala, inainte de autotranst.
Tratamentul cu Bortezomib in mieloamele refractare

Primele studii clinice cu Bortezomib s-au efectuat pentru

pacientii cu mielom multiplu refractar.

Trialul de faza a Ii-a SUMMIT - efectuat pe un numar de

202 pacienti cu mielom cu resuta a bolii, refractara la mai multe linii de chimioterapie (in medie 6), cu factori de prognostic negativi raporteaza o rata de remisiune de 35% cu o durata medie de raspuns (complet si partial) de 12,7 luni. Supravietuirea mediana a acestor pacienti a fost de 17 luni fata de supravietuirea asteptata dupa loturile istorice de 6-9 luni.
Bortezomibul a fost utilizat ca monochimioterapie, la 38 pacienti si s-a adaugat Dexametazon, daca raspunsul a fost suboptimal.
Cele mai frecnte reactii adrse au fost greata (55%), diareea 44%, astenie 41%, trombopenie 40%, neuropatie periferica
3i%-
Alt trial de faza a Ii-a - CREST a at rezultatele obtinute cu Bortezomib in doza de 1 mg/m2 vs 1,3 mg/m2, rata raspunsurilor terapeutice fiind de 33 vs 50%, iar timpul mediu de progresie de 7 vs 11 luni.
Trialul de faza a IlI-a, APEX, un studiu international care a at eficacitatea si siguranta Bortezomibului ativ cu doze mari de Dexametazon pentru pacientii care au primit anterior 1-3 linii de tratament. Studiul a cuprins 669 pacienti. Velcade a fost administrat in doza de 1,3 mg/m2 zilele 1, 4, 8 si 11 cu pauza de 10 zile, continuandu-se din ziua 21, in total 8 cicluri, urmate de o perioada de intretinere cu doze de 1,3 mg/m2 zilele 1, 8, 15, 22 intr-un ciclu de 35 zile, 3 cicluri.
Criteriile de apreciere a raspunsului au fost cele EBMT, prezentate la inceputul acestui modul.
Ratele de raspuns remisiune completa+remisiune partiala (RC+RP) au fost de 38% pentru Bortezomib vs 18% pentru Dexametazon, deci semnificativ crescute in bratul cu Bortezomib.
Durata raspunsului pentru Velcade (Bortezomib) a fost de 7,8 luni fata de 5,5 luni in bratul cu Dexametazon iar supravietuirea medie la 1 an a fost de 80% in bratul cu Velcade si 67% in cel cu Dexametazon.
Studiile retrospecti efectuate pentru pacientii cu afectare renala demonstreaza ca aceasta nu influenteaza rata de raspuns, toxicitatea sau abilitatea de a tolera tratamentul.
Cu Bortezomib se obtin rate de raspuns abile la pacientii cu mielom refractar sau resuta si in cazul prezentei factorilor de prognostic nefavorabil (deletia cromozomului 13, varsta > 65 ani, stadiu ISS > II etc).
Cele mai frecnte efecte adrse ale Bortezomib-ului sunt:Infectii (herpes zoster, pneumonia, bronsita, sinuzite, herpes
simplex)

trombopenie, anemie, neutropenie, limfopenieInapetenta

deshidratare, hiperglicemie, hipokaliemieInsomnie, anxietate, confuzie, depresie

neuropatie periferica senzoriala, cefalee, parestezii

ameteli, tremor, hipoestezie

tulburari de dere

hipotensiune ortostatica

dispnee - greata, varsaturi, constipatie

dureri abdominale, dispepsie, flatulenta, distensie abdominala

rush cutanat

prurit, eritem, edem periorbital
mialgii
crampe musculare, dureri osoase, atralgii
Succesul Bortezomibului a generat interesul pentru descoperirea altor inhibitori ai proteosomilor. Studii recente au caracterizat un nou inhibitor al proteosomilor MPI0052, care are structura diferita de a Bortezomibului. Acest nou compus are activitate apoptotica mai intensa decat Bortezomibul si poate bloca toate cele 3 activitati proteolitice (chemotripsin-like, trypsin-like si caspase-like) dar totodata actioneaza sinergie cu Bortezomibul.

Tratamentul cu trioxid de arsen (A2 03 )

Studiile preclinice efectuate au demonstrat urmatoarele
mecanisme:Induce apoptoza in liniile celulare de mielom prin intermediul caspazei 9Inhiba activarea caii Jak-STAT de transmitere a semnalelor inhiba activarea NF-KB in celulele micromediului, reducand sinteza moleculelor de adeziune si impiedicand astfel aderarea celulelor mielomatoase la celulele micromediului are activitate imunomodulatoare prin activarea celulelor
killer activate de limfokine flimfokine-activated killer cells -
LAK)
Activitatea citotoxica a A2 03 este crescuta prin administrarea acidului ascorbic. intr-un trial de faza a Ii-a pe 24 pacienti cu mielom multiplu refractar s-a obtinut o reducere a nilului seric al proteinei M cu 25% in 33% dintre pacienti. Durata medie a raspunsului a fost de 130 zile. Trioxidul de arsen a fost administrat si in combinatie cu Melphalan si acid ascorbic, la pacientii cu mielom refractar obtinandu-se o rata de raspuns de 57%.

Inhibitori ai farnesil transferazei

Farnesil transferaza este o enzima citosolica care transfera o grupare farnesil din farnesyltrifosfat pe oncogena ras, facilitand legarea acesteia pe fata interna a membranei si declansand transmiterea semnalului. Inhibarea farnesil transferazei determina blocarea oncogenei ras, care prezinta mutatii in 30-40% din cazurile de mielom.
Doua produse, inhibitori ai farnesil transferazei: Tipifarnib (Zarnestea) si Lonafarnib au fost utilizati in trialuri clinice.
Inhibitori ai histone-deacetilazelor
Acetilarea histonelor moduleaza expresia genica, diferentierea celulara si supravietuirea celulara. Inhibitorii histondeaceti-lazelor induc apoptoza si inhibarea cresterii celulelor mielomatoase, chiar daca sunt rezistente la Dexametazon sau chimioterapie conntionala. Trialurile de faza I au demonstrat ca sunt bine tolerate si reprezinta agenti terapeutici promitatori pentru tratamentul mielomului multiplu refractar.
Inhibitori ai HSP 90 (heat-shock protein 90)
HSP este o saperona moleculara care interactioneaza cu proteinele tinta intracelulare pentru a mentine forma tridimensionala necesara pentru buna functionare a proteinelor.
Geldanamicina, un antibiotic bazat pe amsacrina blocheaza HSP 90 anihiland activitatea saperonica a acesteia prin reducerea expresiei receptorului IU si IGF-i (insulin-growth-factor-i) de catre celulele mielomatoase, reducerea activitatii kinazelor care favorizeaza cresterea (Akt, raf), si proteinele antiapoptotice (FLIP, XIAP, telomerazele) si inhiba activarea factorului NF-KB si telomeraza in micromediul medular.
Geldanamicina si alti inhibitori ai HSP 90 induc apoptoza celulelor mielomatoase si la pacientii rezistenti la Dexametazon, antracicline, Thalidomida, Lenalidomida si Bortezomib.
Tratamentul de intretinere in mielomul multiplu
Au fost utilizati mai multi agenti in intretinerea raspunsului la tratament si anume:
Corticoizi

Interferonul

Corticoizi in combinatie cu Interferon

Imunoterapia: vaccinare antiidiotopica (bazata pe celulele

dendritice)

Thalidomida + Dexametazon

Lenalidomida + Dexametazon

Tratamentul mielomului refractar si al resutelor Dexametazon in doze mari
Thalidomida singura sau in combinatie cu Dexametazon sau chimioterapie (a fost discutata mai sus) Lenalidomida singura sau asociata cu Dexametazon sau chimioterapie
Bortezomibul singur sau asociat cu Dexametazon sau chimioterapie Transtul de celule stern

Tratamentul complicatiilor mielomului multiplu
Mielomul multiplu prezinta multiple complicatii, asa cum a fost aratat in modulul complicatii, care influenteaza evolutia bolii, uneori chiar punand in pericol viata, de aceea tratarea acestora reprezinta un element important in ansamblul abordarii terapeutice a mielomului multiplu.

Tratamentul complicatiilor osoase

Complicatiile osoase sunt frecnte in mielom, influentand calitatea vietii.
Pentru urmarirea evolutiei acestora este necesara efectuarea radiografiilor osoase la 6 sau 12 luni. Dupa cum a fost prezentat in modulul de explorari paraclinice, telopeptida N a tipului I de colagen, care poate fi masurata in ser sau/si in urina reprezinta un indicator fidel al turn-orului osos.
In ciuda monitorizarii atente, pacientii prezinta un permanent risc pentru complicatii osoase.
Principalul mijloc terapeutic folosit curent in mielom pentru prenirea si tratarea complicatiilor osoase este folosirea bisfos-fonatilor.
Eficienta acestora a fost dodita prin trialuri clinice, pe un numar mare de pacienti. Resorbtia osoasa continua si in faza de platou, asa incat tratamentul cu bisfosfonati trebuie efectuat pe termen lung.

Tratamentul cu bisfosfonati
Bisfosfonatii sunt analogi ai pirofosfatului folositi in afectiunile cu resorbtie osoasa crescuta si cu pierdere de tesut osos.
Principalele mecanisme de actiune ale bisfosfonatilor sunt:
reducerea numarului osteoclastelor prin inhibarea recrutarii
acestora si prin activarea apoptozei
alterarea activitatii osteoclastelor (reducerea activitatii
enzimatice, alterarea citoscheletului, incorporarea in

nucleotide)

reduc turn orul osos si implicit impiedica pierderea

tesutului osos

Bisfosfonatii pot fi impartiti in doua grupe:
a) Cei care nu contin nitrogen, primii folositi, din care fac parte Etidronatul, Clodronatul, Tiludronatul; acestia se incorporeaza in compusii care contin ATP si prin aceasta inhiba functia osteoclastelor si induc apoptoza.
b) Cei care contin nitrogen, compusi mai noi, dintre care fac parte Risedronatul, Pamidronatul, Zoledronatul, Ibandro-natul, Alendronatul; acestia altereaza functia osteoclastelor si favorizeaza apoptoza osteoclastelor prin blocarea caii mevalonat.
Primii bisfosfonati folositi au fost cei care nu contin Nitrogen, Etidronatul si Clodronatul (Bonefos).

Clodronatul

Unul dintre primele trialuri care au demonstrat eficacitatea Clodronatului este un studiu finlandez condus de Lahtinen si col, pe 350 pacienti cu mielom multiplu tratati cu scheme standard Melphalan-Prednison, cu sau fara Clodronat.
Dupa o urmarire de 24 luni, s-a constatat o reducere cu 50% a ratei de progresie a leziunilor osteolitice la pacientii tratati cu Clodronat fata de cei tratati doar cu chimioterapie.
Un alt trial efectuat pe un numar mai mare de pacienti al UK Medical Research Concil (MRC) demonstreaza o reducere semnificativa a frecntei fracturilor rtebrale in grupul cu Clodronat (38% vs 55%) si o reducere a inaltimii pacientilor cu 2 cm in medie in grupul cu Clodronat fata de 3,4 cm in grupul cu chimioterapie.

Bisfosfonatii care contin nitrogen

Cei mai utilizati compusi din aceasta clasa pentru prenirea complicatiilor osoase din mielomul multiplu sunt:

Pamidronatul (Aredia)

Acidul Zoledronic (Zometa)
Administrarile lunare intranoase de Pamidronat sau Acid Zoledronic au redus semnificativ complicatiile scheletice la pacientii cu mielom si reprezinta in prezent un tratament consacrat in mielomul multiplu.
Trialurile randomizate, efectuate pe un numar mare de pacienti au demonstrat o reducere a frecntei complicatiilor osoase la pacientii care au fost tratati cu Pamidronat fata de grupul placebo (24% fata de 41%).
S-au efectuat trialuri clinice care au at efectul Pamidronatului in doza de 30 mg rsus 90 mg (doza standard) si s-a constat ca nu exista diferenta semnificativa in ce priste frecnta complicatiilor osoase cu cele doua dozaje.
Acidul Zoledronic este un bisfosfonat care contine un inel imidazolic si are o eficienta mai crescuta in studiile preclinice. Pacientii tratati cu Acid Zoledronic prezinta o reducere a riscului de dezvoltare al complicatiilor osoase de 16%. in grupul tratat cu Acid Zoledronic insa apare frecnt o crestere a nilului creatininei. Datorita toxicitatii renale doza de Acid Zoledronic a fost redusa de la 8 la 4 mg si timpul de administrare a fost prelungit la 15 minute.

O complicatie grava care poate apare in cursul tratamentului de lunga durata cu Pamidronat sau Acid Zoledronic este osteonecroza maxilarului (osteonecrosis of the jaw).
Aceasta complicatie a fost semnalata si la pacientii tratati cu Aleudronat sau Risedronat pentru osteoporoza. Nu se cunoaste incidenta exacta a aparitiei acestei complicatii, se estimeaza cam 1-l0% dintre pacientii tratati cronic cu aceste preparate. Se pare ca pacientii cu mielom prezinta un risc mai crescut de a dezvolta aceasta complicatie decat pacientii cu alte tipuri de cancer care primesc tratament indelungat cu Pamidronat sau Acid Zoledronic.
Unii pacienti pot necesita interntii chirurgicale extensi pentru tratarea acestei probleme. Histologic se constata necroza osoasa asociata cu colonizare cu actinomicete.
Principalii factori de risc ai aparitiei acestei complicatii sunt:
- lucrari dentare anterioare igiena bucala deficitara abuz de alcool sau tutun
Nu sunt inca date clare daca administrarea intermitenta sau schimbarea preparatului reduce incidenta acestei complicatii.
Studii preclinice recente au demonstrat un efect direct antimielomatos al bisfosfonatilor, pe langa efectul benefic asupra complicatiilor osoase din mielomul multiplu.
Analize retrospecti recente care a efectul Acidului Zoledronic 4 mg/zi cu Pamidronat 90 mg/zi demonstreaza ca pacientii cu valori crescute ale fosfatazei alcaline au o supravietuire mai lunga daca sunt tratati cu Acid Zoledronic fata de Pamidronat.
Alte metode adjuvante de tratare a leziunilor osoase in mielom cuprind:

tratamentul chirurgical

- rtebroplastia
rolul radioterapiei adjuvante este inca neclar tratamentul antialgic
Compresiunea medulara

Apare cu o frecnta medie de 10%.

Tratamentul standard este utilizarea dozelor mari de corticoizi asociate cu radioterapia.In rare cazuri se indica decompresia chirurgicala.

Leziunile mielomatoase se dezvolta in general din corpul rtebral, se foloseste de obicei abordarea anterioara.

Hipercalcemia

Hipercalcemia este o complicatie frecnta la pacientii cu mielom si poate precipita insuficienta renala.
Tratamentul acesteia consta in - hidratare corecta - tratament cu bisfosfonati
- corticoizii reduc concentratia calciului
- anterior utilizarii bisfosfonatilor au fost utilizati mitramicina si calcitonina
Anemia

Tratamentul acesteia se face in functie de etiologie:

daca se datoreaza proliferarii mielomatoase