Tulburarile hematologice din cancer: sindroame paraneoplazice, anorexia, febra

Tulburarile hematologice din cancer

Pacientii oncologici prezinta o multitudine de tulburari hematologice, mergand de la anemie si trombocitopenie, pana la policitemia vera, trombocitoza si hipercoagulabilitate.

Anemia si trombocitopenia sunt adesea determinate de supresia maduvei osoase datorata chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrarii directe cu celule tumorale. Frecvent, acesti pacienti sunt deja politransfuzati sau chiar dependenti de transfuzii, dovedind o capacitate minima a maduvei osoase de a face fata unei pierderi de sange, in orice cantitate. In aceste cazuri, medicul de ingrijiri perioperatorii trebuie sa coboare mult pragul de administrare a produsilor de sange, fata de pacientii obisnuiti.

1 Tulburarile de coagulare

Modificarile sistemului hemostatic in boala neoplazica sunt multiple si se pot agrava in perioada perioperatorie.

Trousseu, inca din 1865, raporta o stransa asociere intre tromboza si cancer.Modificarile sunt insa, in ambele sensuri ale balantei sangerare-coagulare, prin mecanisme diverse :

1. Modificarile trombocitare;

2. Activarea anormala a cascadei coagularii;

3. Eliberarea factorului activator al plasmogenului;

Scaderea sintezei hepatice a proteinelor anticoagulante si factorilor coagularii.

1.1 Modificarile trombocitare

Cancerul poate afecta trombocitele atat ca numar cat si functional. Trombocitoza apare la peste 60% din pacienti iar trombopenia la 11% dintre pacientii fara tratament.

Trombocitoza cu un numar de trombocite peste 1 mil/mm poate fi asociata fie cu tumori solide ca o trombocitoza reactiva, fie una esentiala asociata tulburarilor mieloproliferative. Numarul trombocitelor este obligatoriu de scazut preoperator, fie prin polichimioterapie, fie prin trombofereza, pentru a diminua riscul intraoperator crescut atat de sangerare, cat si de tromboze. Postoperator profilaxia trombozei venoase va fi agresiva.

Celulele tumorale, de regula, elibereaza glicolipide membranare in circulatia gazdei, care induc atat activare cat si agregarea trombocitelor. Agregarea trombocitelor se pare, ca ajuta progresia metastatica prin mascarea celulelor tumorale fata de celulele imunocompetente ale gazdei si prin participarea factorului de crestere derivat din trombocite in imtarea si vascularizarea tumorilor metastatice.

Celulele tumorale pot, de asemeni, activa trombocitele prin eliberarea de trombina, care la randul ei, stimuleaza activarea FV si a fosfolipidei necesare pentru activarea FX.

Disfunctia trombocitelor mai apare si prin prezenta PDF, mai ales in tumorile solide.

1.2 Activarea anormala a cascadei coagularii si eliberarea activatorului plasminogenului.

Mecanismul major, care creste atat riscul de tromboza, cat si de hemoragie la bolnavii oncologici, este perturbarea sistemului coagulare/fibrinoliza initiat de tumora insasi.

Cele mai comune sunt cresterea factorilor de coagulare :

- fibrinogenul, inclusiv turnover-ul;

- FV,VIII, IX si XI;

- produsi de degradare ai fibrinei;

- numar de trombocite.

Aceste modificari se agraveaza odata cu progresia bolii si in absenta infectiei sau a trombozei, pot fi utili ca markeri ai evolutiei tumorii sau a recidivei.

Multi pacienti cu cancer au o coagulare intravasculara diseminata (CID) subclinica, care poate conduce la scaderea nivelelor plasmatice ale factorilor de coagulare. Totusi, majoritatea bolnavilor au o productie care supracompenseaza consumul astfel incat CID clinic semnificativ apare rar si anume in asociere cu adenocarcinoamele de prostata, pancreas, stomac, mamare, pulmonare, ovariene.

In perioada perioperatorie, manipularea chirurgicala a acestor adenocarcinoame, poate elibera tromboplastina tisulara determinand CID clinic. Cel mai frecvent apare dupa prostatectomii pentru cancerul de prostata.

Leucemia promielocitara acuta este adesea asociata cu CID, cel mai probabil dupa inductia polichimioterapiei, prin eliberarea tot de tromboplastina tisulara.

Daca nu exista sangerare clinica, iar CID este identificat prin coagulograma, se utilizeaza doze mici de 7,5U/Kg/h de heparina, impreuna cu inlocuirea factorilor de coagulare si a fibrinogenului pentru controlul echilibrului coagularii.

S-a demonstrat existenta unui factor procoagulant A, produs de tumora (CPA) si a unui factor tisular (TF), care activeaza direct FX, iar TF activeaza FX in conjunctie cu FV si VII. In plus, celulele tumorale stimuleaza si macrofagele gazdei sa exprime TF si sa elibereze citokine, care amplifica tulburarile de coagulare.

Activatorul plasminogenului, secretat de celulele tumorale actioneaza pe membrana bazala vasculara pentru a creste permeabilitatea vaselor tumorale.

1.3 Scaderea sintezei hepatice a proteinelor coagularii

Cele doua proteine anticoagulante naturale: antitrombina III si proteina C, au nivele scazute la bolnavii cu cancer, cordate cu nivelele scazute ale albuminelor serice.

Scaderea sintezei hepatice nu este obligatoriu datorata metastazelor hepatice, fiind mai ales un efect al TNF. Acesta este cunoscut ca factorul major al casexiei prin diminuarea sintezei proteice hepatice, deci si a proteinelor anticoagulante. Pe de alta parte, stimuleaza producerea de factori procoagulanti, cu rol in boala tromboembolica paraneoplazica.

1.4 Sangerarea la pacientii neoplazici

Este de cauze variate: necroza sau ulceratie datorita si unei vascularizatii bogate si friabile; poate exista teleangiectazie indusa de radioterapie.

Trombopenia este cea mai frecventa cauza a sangerarilor, fiind datorata in special tratamentelor polichimioterapice, dar si implicarii maduvei osoase in evolutia bolii; mai rar este o trombopenie imuna indusa de tumora.

Cresterea timpului de protrombina (PT) sau a timpului partial de tromboplastina (PTT) poate fi determinata in principal de:

1. coagulopatia de consum (CID);

2. afectarea directa a ficatului de catre tumora sau de chimioterapie;

3. malabsorbtie sau aport nutritional scazut, datorita inapetentei, greata si varsaturile post-chimioterapie, ceea ce duce la deficit de vitamina k.

Terapia cu antiinflamatoare nonsteroide pentru durere poate interfera cu functia trombocitelor.

Exista cateva neoplazii, cum este mielomul multiplu, care pot produce paraproteine, care inconjura factorii de coagulare sau obstrueaza sistemul canalicular al trombocitelor, determinand tulburari functionale ale coagularii, ce are drept consecinta sangerarea. Tratamentul bolii de baza rezolva de multe ori tulburarea, iar plasmafereza poate fi necesara in cazurile de sangerare cu numar de trombocite normal.

In sfarsit, mai exista in cancere un factor hepatic anticoagulant, care determina o prelungire a PT, dar paradoxal este mai des asociat cu tromboze decat cu sangerari.

Statusul hipocoagulant nu este totusi, la fel de frecvent ca cel hipercoagulant, incidenta maladiei tromboembolice globale fiind de peste 15% in general si crescand la peste 30% la pacientii tratati chirurgical, polichimioterapic si hormonal.

Incidenta bolii tromboembolice decelata post mortem este si mai mare, mergand pana la 50% ceea ce nu surprinde, avand in vedere caracterul silentios al multor episoade.

In perioada perioperatorie, oportunitatea si felul terapiei anticoagulante administrate este adesea o decizie greu de luat. Riscul de sangerare trebuie cantarit in balanta cu probabilitatea unei embolii pulmonare asociata in proportie de 50% trombozelor venoase periferice si cu simptomatologia.

Profilaxia perioperatorie a bolii tromboembolitice, cu heparine cu greutate moleculara mica permite o atitudine mai incisiva datorita actiunii specifice pe FX si riscului mai redus de sangerare la o administrare rapida postoperatorie la cazurile cu indicatie.

1.5 Transfuziile si cancerul

Numeroase studii reafirma cresterea riscului de recurenta a cancerului in urma transfuziilor de sange. Schriemeretal, intr-o analiza a datelor din literatura, gaseste cateva studii ample care demonstreaza o crestere a recidivelor in cancerele de colon, rect, san, col uterin si sarcoame de parti moi, legata semnificativ de transfuzia de sange in perioada perioperatorie.

Riscul de recidiva pare a creste semnificativ la pacientii care au primit sange integral sau mai mult de 3 unitati de concentrat eritrocitar.

Etiologia acestor recurente pare a fi un mediator plasmatic, din sangele transfuzat, care determina imunosupresie, in special diminuarea activitatilor limfocitelor NK (natural Killer). Autorii recomanda utilizarea concentratelor eritrocitare la pacientii oncologici, tocmai pentru a micsora aportul de plasma la acesti pacienti.

Utilizarea metodei mai noi de autotransfuzie folosind sangele predonat de pacient reprezinta o modalitate de a micsora riscul de recurenta generat de transfuzia homologa. Totusi, pentru a putea recolta sange autolog preoperator, maduva osoasa trebuie sa functioneze perfect.

Folosirea tehnicii cell-saver intraoperator la pacientii oncologici ramane inca o controversa. Sunt cateva studii care sustin ca nu exista risc de marire a ratei recidivelor maligne dupa utilizarea tehnicilor de cell-saver in rezectiile urologice pentru cancere de prostata si cale.

Karkzewski et al au aratat ca filtrarea sangelui din cell-saver dupa rezectia pentru leiomiosarcoame si cistectomie, filtreaza 94% din celulele maligne din sange. Iar dintre celulele maligne ramase in sangele din cell-saver nici una nu era aparent viabila. Pe de alta parte Salsury, intr-un studiu al datelor de literatura, gaseste ca celulele maligne circulante in sange au semnificatie prognostica minima sau nici una.

Se pare ca riscul diseminarii hematogene prin celulele maligne colectate in cell-saver intraoperator este asemanator sau mai mic decat cel al diseminarii hematogene prin rezectia tumorii.

Deocamdata, nu sunt recomandari ferme, iar anestezistul va trebui sa cantareasca riscul cunoscut de recidive dupa administrarea de cantitati mari de sange homolog, fata de riscul incert al administrarii sangelui autolog din cell-saver.

2 Sindroame paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice includ un spectru larg de tulburari fiziopatologice care insotesc boala canceroasa si au implicatii importante in ingrijirea perioperatorie.

Acestea pot include: febra, anorexia, scaderea ponderala si casexia. Unele pot determina tulburari la nivelul tesutului conjunctiv cum sunt: polimiozita, dermatomiozita si sclerodermia, altele sunt tulburari neurologice si endocrine, iar o parte reprezinta chiar urgente oncologice. Implicarea lor trebuie atent avuta in vedere atat la examinarea preanestezica cat si in evolutia intra si postoperatorie.

3 Sindroamele neurologice

Acestea sunt tulburari neurologice care afecteaza SNC sau SNP, nelegate de leziuni metastatice. Ele includ degenerari ale celulelor nervoase la nivel cortical sau cerebelos, neuropatii periferice, radiculoneuropatii, anomalii neuromusculare.

'Slabiciunea' musculaturii scheletice - sindromul miasteniform Eaton - Lambert apare la 5-l0% din pacientii cu cancer. Acest sindrom, cu mare impact in perioada perioperatorie, se prezinta foarte asemanator cu miastenia gravis, cu slabiciune musculara. Totusi, sindromul Eaton-Lambert se deosebeste de miastenia gravis prin cateva caracteristici:

1)             intereseaza mai ales musculatura proximala a membrelor decat cea bulbara si extra-oculara

2)     prezenta durerii musculare lancinante la nivelul membrelor

3)     diminuarea reflexelor tendinoase

4)     raspuns foarte slab al blocului neuro-muscular la neostigmina

5)      foarte mare sensibilitate la curare depolarizante si nondepolarizante, o doza foarte mica putand induce apnee prelungita

6)     electromiograma caracteristica

7)     forta musculara sporeste dupa miscari repetate

Acest sindrom este asociat frecvent cu cancerul bronhopulmonar cu celule mici, dar si cu alte localizari neoplazice (col uterin), cu boli ale tiroidei, poliarterita nodoasa, polimiozite, dermatomiozite, lupus eritematos sistemic.

Pacientii la care evaluarea preoperatorie ridica chiar si numai suspiciunea de sindrom Eaton-Lambert fie nu vor primi curare, fie vor primi doar relaxante cu actiune scurta, extrem de atent titrate si numai cu monitorizarea blocului neuro-muscular, din cauza riscului de curarizare prelungita, rezistenta la antagonizarea cu substante colinergice.

4 Sindroame endocrine

Exista o multitudine de tulburari endocrine generate de productia anormala de hormoni, secretati de tumori cu diferite localizari.

Cele mai comune endocrinopatii paraneoplazice include secretia excesiva de ACTH, ADH si hormone care mobilizeaza calciul. Mai putin frecvente sunt: hipoglicemia, hipertiroidismul, secretia excesiva de renina si eritropoetina.

Sindromul secretiei ectopice de ACTH nu se prezinta ca un sindrom Cushing tipic. Din contra, pacientii prezinta scadere ponderala, slabiciune musculara, hiperpigmentare si alcaloza metabolica cu hipopotasemie. Tratamentul consta din inhibitori steroidieni si aminoglutetimid (care blocheza conversia colesterolului in pregnenolone). Pacientii care primesc inhibitori steroidieni (inhibitori ai enzimei ll-I-hidroxilaza, de tip metyrapone), vor trebui sa primeasca in perioda perioperatorie steroizi, pentru acoperirea stresului.

Sindromul secretiei inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH) este asociat carcinoamelor pulmonare cu celule mici, dar si carcinoamelor cu celule mari si adenocarcinoamelor, in aproximativ 7% din cazuri (1% din cazuri dupa Horvat si colab 2000), dar si carcinoamelor duodenale si pancreatice. Orice pacient oncologic cu hiponatremie preoperatorie ar trebui suspectat de SIADH. Tratamentul perioperator include restrictia de lichide si repletia volemica intraoperatorie doar cu NaCl 0,9%.

Hipercalcemia secundara neoplaziilor are mai multe etiopatogenii: metastazele osoase, secretia ectopica de parathormone, productia de factor activator al osteoclastelor si prostaglandine.

Tratamentul consta in hidratare si diuretice de ansa iar pentru hipercalcemia severa: mitramicina in asociere cu fosfat. Leziunile osteolitice care determina hipercalcemia sunt adesea controlate de radioterapia locala.

In afara carcinoamelor cu celule tisulare, hipoglicemia a jeun - mai apare in: tumorile mari mezenchimale cum sunt rabdomiosarcoamele, neurofibroame si mezotelioame; carcinoame hepatocelulare, carcinoame de suprarenala, alte tumori de tract gastrointestinal. Etiologia acestei hipoglicemii asociata tumorilor neproducatoare de insulina pare a fi o substanta insulin-like ca si a unor receptori de insulina, ca si consumului crescut de glucoza la nivel tumoral. Acesti pacienti vor avea un aport constant de glucoza si determinari frecvente ale glicemiei in perioada preoperatorie.

Hipertiroidismul asociat coriocarcinomului si molei hidatiforme pare a fi datorat unui hormon tiroid-stimulator trofoblastic, care creste secretia hormonilor tiroidieni si inhiba TSH. Acesti pacienti trebuie testati preoperator in privinta functiei tiroidiene.

Productia excesiva de renina, asociata cu tumori renale: ale aparatului juxtaglomerular, tumora Wilm's sau carcinoame hepatocelulare, se poate manifesta ca hipertensiune severa si hiperaldosteronism cu hipopotasemie. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei si antagonistii aldosteronului diminueaza efectele excesului de renina si se vor administra si in perioada perioperatorie.

5 Febra

Febra poate insoti orice tip de cancer, dar este mai frecvent asociata metastazelor hepatice.

Cresterea temperaturii corporale si posibila acidoza lactica insotesc tumorile cu proliferare rapida, cum sunt leucemiile si limfoamele.

Febra poate reflecta insa si o necroza tumorala, inflamatie sau eliberarea de citokine din celulele tumorale cu producerea de substante pirogene endogene.

Acidoza lactica rezulta din cresterea glicozei anaerobe la nivelul celulelor tumorale proliferante, hipoxice, in special cand functia hepatica este perturbata.

6 Anorexia si scaderea ponderala

Boala canceroasa are un impact puternic asupra starii de nutritie, 45% dintre pacientii spitalizati putand fi diagnosticati clinic ca fiind malnutriti.

Mecanismele prin care tesutul tumoral produce malnutritie sunt complexe si nu se rezuma doar la inanitia de repaus consecinta a scaderii apetitului si deci, a aportului alimentar.

Casexia, la care se ajunge uneori foarte rapid, este importanta nu numai din punctul de vedere al pierderii ponderale si starii avansate de slabiciune, dar si din multe puncte de vedere: (Trestioreanu si Stanculescu 1987) (178).

- pierderea in greutate poate fi manifestarea primara a unor tumori;

- apare la peste 70% din bolnavi in stare terminala;

- este implicata in evolutia nefavorabila a pacientilor in timpul terapiei anticanceroase: chirurgicala, chimioterapice sau radioterapice (Joyeux, Szawlowski et al 1985) (179).

- este cauza principala de deces la pana la 20% din bolnavii neoplazici;

- nu exista o corelatie directa intre dimensiunea tumorii si gravitatea starii de nutritie.

Echilibrul hidroelectrolitic este si el afectat prin mai multe mecanisme:

- alterari ale reabsorbtiei, malabsorbtie, inflamatii, fistule;

- pierderi extrarenale: diaree, varsaturi, fistule renale: in special iatrogene: diureza fortata;

- unele tratamente sunt nefrotoxice putand genera afectari ale diurezei.

Anorexia, recunoscuta ca sindrom paraneoplazic din 1976 (Theologides) este cauzata de o serie de factori subiectivi si obiectivi, cum sunt:

- schimbarea de gust;

- senzatia de satietate precoce si plenitudine;

- inapetenta, cu aversiune pentru unele alimente;

- greata si varsaturi;

- tulburari mecanice de tranzit la nivelul : cavitatii bucale, faringelui,esofagului sau la nivelul segmentelor inferioare ale tubului digestiv;

- complicatii in evolutia postoperatorie : fistule sau stenoze;

- tulburari ale functiei biliare si pancreatice;

- terapia antitumorala : radio si chimioterapia;

- factorii psihici: anxietatea, starea depresiva.

Tulburarile organice si functionale la nivelul tubului digestiv au impact major si asupra functiei imune, depresia imuna fiind resimtita atat in scaderea activitatii antitumorale, dar si in cresterea riscului infectios, atat la bolnavul chirursical cat si la cel tratat medical.

Cateva din efectele rezectiilor chirurgicale radicale ale unor segmente ale tubului digestiv sunt redate mai departe (dupa F. Bozzetti in Basics in Clinical Nutrition):

TABEL 4

Tulburarile metabolice se concretizeaza prin cresteri care implica toate cele trei surse metabolice: glucide, lipide si proteine, bilantul energetic fiind negativ, atat din cauza diminuarii ingestiei, cat si din cresterea metabolismului intermediar. Efectul hipermetabolic nu este foarte ridicat, daca nu exista o stare febrila (aprox. 100-300 kcal/24h)dar, necompensat, produce o scadere ponderala zilnica ce atinge nivele de l-3 kg/luna, masa lipidica si musculara in parti egale. Topirea tisulara destinata acoperirii deficitului este de tip stres, adica nu scade odata cu diminuarea masei corporale.

Catabolismul continuu generat in special de factori umorali de origine tumorala, cum sunt citokinele: 1L-l, IL-6, TNFa, IFN-I si PMF, vizeaza toate cele trei clase de nutrienti, glucidele fiind prima sursa energetica, dar si acizii grasi, corpii cetonici sau aminoacizii (180).

Sunt mentionati ca avand nivele scazute plasmatice, in special aminoacizii cu catena ramificata: leucina, izoleucina si valina, dar si arginina si cisteina, aparand, in schimb, o crestere a nivelului asparaginei si fenilalaninei.

Bilantul azotat este negativ, iar in urina bolnavilor neoplazici apar produsi patologici de degradare proteica (acidul 5-OH-hipuric).

Kirby a demonstrat atat clinic cat si experimental, ca inanitia scade eficienta apararii imune si creste mortalitatea postoperatorie (181).

In casexia neoplazica insa, alimentatia terapeutica nu are aceeasi eficienta ca in casexia prin inanitie de repaus. Asa cum arata Copeland (1998) se poate obtine numai oprirea sau incetinirea autocanibalismului si nu o refacere a parametrilor antropometrici (182).

Durata unei pregatiri nutritionale preoperatorii este dependenta si de urgenta aplicarii terapiei chirurgicale.

Aplicata in cadrul desfasurarii celorlalte tratamente specifice antitumorale, poate avea rezultate cert pozitive, asa cum demonstreaza Barber, Fearon et al (183): ameliorand nu numai starea de nutritie si calitatea vietii dar scazand si efectele secundare, atat ale chimioterapiei, cat si radioterapiei (Kirby - 1997), fara insa a influenta eficienta antitumorala a terapiei sau prelungirea duratei de viata.

In cazul tratamentului chirurgical, alimentatia terapeutica enterala, parenterala sau mixta, poate fi aplicata preoperator si/sau imediat postoperator (Bolder, Jauch - 1998) (184). Este dovedit ca aplicarea corecta a alimentatiei terapeutice are efecte benefice asupra evolutiei bolnavului prin:

- refacerea imunitatii celulare: cresterea numarului de limfocite, cresterea fagocitozei si a mobilizarii macrofagelor;

- cresterea albuminelor serice si a activitatilor enzimatice;

- corectarea anemiei (Hb> 8-9g/dl, Ht > 30 - 35 %);

- reducerea necesarului de ore de ventilatie mecanica si ameliorarea calitatii functiei respiratorii, fiind bine cunoscut impactul denutritiei asupra :

1 functiei musculaturii respiratorii (muschiul diafragma mai ales);

2. functiei si structurii pulmonare (elasticitatea surfactantului);

3. controlul respiratiei (reduce stimulul hipoxic);

mecanismelor de aparare pulmonara : activitatea muco-ciliara, fagocitoza, imunitatea celulara si umorala;

- influentarea directa a starii generale nutritionale;

- reducerea numarului de complicate postoperatorii: septice, fistule digestive, ocluzii;

- scaderea mortalitatii perioperatorii;

- reduce durata spitalizarii.

Indicatia de alimentatie terapeutica se pune in urma determinarii nevoilor reale ale pacientului, raportate la posibilitatea aportului alimentar per os si preferabil masurate prin calorimetrie indirecta, sau folosirea unor indici antropometrici si formule de calcul. Bilantul hidro-electrolitic, caloric si azotat se face zilnic la pacientii internati pentru pregatirea preoperatorie.

In general nevoile calorice se situeaza la: 35 - 50 kcal/kg/24h, cu un aport proteic sau de aminoacizi de 1,5 - 2g/kg/24h, la care se adauga minerale, vitamine si oligoelemente. Aportul energetic va fi reprezentat totdeauna de lipide in proportie mai mare 30 - 35% (0,8 -l,5/kg/24h) pentru a reduce aportul glucidic preferat de tesutul tumoral.

Alimentatia preoperatorie este orala asistata, parenterala sau enterala si parenterala in functie de interesarea tubului digestiv. Daca segmentul superior al tubului digestiv (gura - stomac) este cel afectat se administreaza exclusiv parenteral sau enteral + parenteral, daca exista posibilitatea montarii unui cateter jejunal pe cale percutana (PEG sau PEJ).

Alimentatia gastro-enterala nu este indicata in neoplasmele care prezinta stare ocluziva acuta sau chiar subacuta.

Neoplasmele orale, faringiene si esofagiene beneficiaza precoce de instalarea unei gastrostomii preoperatorii.

Postoperator, alimentatia se face total parenteral pana la reluarea tolerantei digestive apoi, fie pe calea sondei jejunale montate in timpul laparatomiei, fie pe cale orala se va administra cat mai repede posibil, diferenta pana la ratia calculata zilnica, fiind administrata parenteral.

Alimentatia parenterala aduce unele componente specifice a: AG-‰3, nucleotide, glutamina, arginina, dar este mai putin eficienta decat cea enterala si cu mai multe complicatii posibile, mai ales infectioase, legate de abordul venos central utilizat.

7 Policitemia vera

Policitemia vera se asociaza cu anumite forme de cancere, cele mai frecvente: renal, ovarian, uterin, hepatic si de suprarenale. Aceste tumori pot secreta in exces eritropoetina.

Hemoglobina va trebui scazuta sub 15g/dl pentru a putea diminua riscul perioperator atat de sangerare cat si de tromboza. Preoperator este important sa se asigure o repletie volemica adecvata pentru a diminua vascozitatea sangelui.

Intraoperator este de evitat orice moment de hipotensiune sau de staza venoasa. Postoperator, masurile agresive de prevenire a trombozei venoase profunde vor fi incepute imediat din salonul de trezire.

8 Sindroame metabolice paraneoplazice

Tulburarile metabolice din cancer sunt multiple, cele mai frecvent intalnite insa in perioada perioperatorie sunt:

8.1 Hipercalcemia

Cancerul este cea mai obisnuita cauza de hipercalcemie la pacientii spitalizati, 10 - 20% din bolnavii oncologici dezvoltand hipercalcemie la un moment dat, pe parcursul bolii, ca urmare fie a activitatii osteolitice din metastazele osoase (in special in cancerul de san) sau ca urmare a activitatii hormonilor ectopici asociati tumorilor renale, bronhopulmonare, ovariene si pancreatice (185).

Majoritatea pacientilor cu hipercalcemie prezinta simptome nespecifice: oboseala, anorexie, greata, constipatie, poliurie si polidipsie. Simptomele neurologice includ: slabiciune musculara, letargie, apatie, care pot progresa spre alterarea starii de constienta, convulsii si coma, daca hipercalcemia devine severa. Hipercalcemia cronica este destul de bine tolerata, pe cand cea brusc instalata produce modificari de senzoriu.

Cele mai importante manifestari renale ale hipercalcemiei sunt diabetul insipid nefrogenic si insuficienta renala acuta sau cronica.

Majoritatea pacientilor au deficit al volumului intravascular din cauza varsaturilor si aportului insuficient de fluide, dar si a poliuriei prin disfunctia tubilor renali. Deci, terapia se incepe in general, cu aport de solutie salina izotona (NaCl 0,9%) l-21itri/l-4 ore, in functie de nivelul deshidratarii, dar si de performanta cardiovasculara. Hidratarea parenterala, la care se poate adauga diuretice de ansa (Furosemid) creste eliminarea renala a calciului si amelioreaza functia renala. Trebuie insa corectate nivelele potasiului si magneziului, ca si sodenia, pentru ca defectele renale de concentrare pot duce la hipernatremie.

Cei mai multi pacienti necesita insa si tratament cu bifosfati (Pamidronate si Etidronate) pentru inhibarea activitatii osteoclastelor sau Nithramycin (Plicamycin) - antibiotic tumoral, cu activitate antiosteoclastica.

Dializa este indicata la pacientii cu hipercalcemie severa, cu modificari ale starii de constienta, sau cu insuficienta renala sau cardiaca, ceea ce nu permite rehidratarea fortata. In timpul hemodializei se urmareste balanta fosfatemiei si aceasta se adauga in dializat sau i.v. in caz de hipofosfatemie.

8.2 Sindromul de liza acuta tumorala

Acesta descrie un grup de complicatii metabolice care apar mai frecvent spontan sau dupa tratamente policitostatice sau radioterapie in anumite hemopatii maligne si mai rar in cazul tumorilor solide (186, 187).

Sindromul se caracterizeaza prin dezvoltarea rapida a: hiperglicemiei, hiperpotasemiei, hiperfosfatemiei, hipocalcemiei, azotemiei sau chiar insuficienta renala acuta. Aceste tulburari pot apare impreuna sau individual, cele mai comune fiind cresterea retentiei azotate, hiperfosfatemia, hipocalcemia si cresterea LDH.

Modificarile biochimice sunt generate de eliberarea acuta in circulatie a unor produsi intracelulari, din celule tumorale lizate prin chimioterapie, dar si de tumori solide foarte mari, rapid proliferante. Insuficienta renala se datoreaza precipitarii acidului uric si/sau cristalelor de fosfat de calciu in tubii renali.

Administrarea allopurinolului, inaintea inductiei chimioterapiei a scazut incidenta nefropatiei urice, dar hiperfosfatemia este acum cauza principala a insuficientei renale. Alti factori predispozanti sunt: nivelele crescute ale LDH, disfunctii renale preexistente sau insuficienta renala acuta dezvoltata dupa tratament manifestata printr-un raspuns slab la hidratare, oligurie rezistenta la diuretice.

Tratamentul presupune prevenirea sindromului prin administrarea de allopurinol, hidratarea energica cel putin 24-48 ore, alcalinizarea urinii, prin administrare de bicarbonat de sodiu i.v., sau acetat de sodiu cand trebuie administrat concomitent si calciu sau magneziu, sau acetazolamida i.v. sau per os - mai ales la pacientii cu alcaloza metabolica. Alcaloza metabolica agraveaza manifestarile neurologice ale hipocalcemiei asa incat alcalinizarea nu trebuie sa fie exagerata.

Hidratarea presupune un aport parenteral de 4-5 1/zi, pentru un volum al diurezei de 3-4 1/zi, cu sau fara administrarea de furosemid 20-l00mg/zi.

Hiperpotasemia este insa cea mai grava tulburare din cadrul ALTS, aparand la 6-72 ore dupa initierea tratamentului. Tratamentul consta din: glucoza hipertona (20% in apa) cu insulina 10-20u/litru cu o rata a infuziei de 20-l00ml/h, furosemid i.v. in doze mari in caz de disfunctie renala: 80-200mg i.v. la fiecare 30 minute si rasini schimbatoare de ioni. Administrarea de calciu i.v. antagonizeaza toxicitatea cardiaca a hiperpotasemiei dar este tranzitorie.

Hemodializa si hemofiltrarea continua veno-venoasa sunt eficiente pentru corectarea tulburarilor metabolice asociate cu disfunctie renala, atunci cand tratamentul conservator este ineficient sau tulburarile au mare risc vital; uneori procedurile trebuiesc repetate la 12-24 ore.

8.3 Hiponatremia

Hiponatremia cu o crestere a continutului total de sare si apa la nivelul organismului, manifestate prin edeme periferice si ascita este cea mai comuna tulburare electrolitica la pacientii neoplazici.

Retentia anormala de apa apare secundar stimularii nonosmotice a eliberarii hormonului antidiuretic (ADH). Stimulul cel mai puternic este scaderea perfuziei tisulare si stimularea baroreceptorilor datorita volumului efectiv sanguin circulant redus.

Este cazul pacientilor cu: afectare severa hepatica (prin tumora, toxicitate a drogurilor, infectii sau tromboza venoasa), ascita prin carcinoza peritoneala (cu sechestrare de lichid necirculant in cavitatea peritoneala), insuficienta cardiaca congestiva. Acestia sunt oligurici, cu un volum sanguin circulant redus, dar cu un plus in greutate prin retentia de apa, implicit sodiu, iar hiponatremia se datoreaza administrarii in exces de fluide (de obicei hipotone). Examenul de urina arata urina concentrata dar cu sodiu scazut (<15mEq/l).

Sunt pacienti insa cu deficit volemic real prin: diaree severa, sangerare acuta, evacuare de ascita sau pleurezii, varsaturi sau retentie in asa-numitul spatiu trei - prin peritonite, ileus, arsuri. Si acesti pacienti sunt oligurici iar sodiul urinar este scazut, dar au hipovolemie reala.

O alta categoriile sunt afectiunile care determina pierderi renale de sodiu si apa: nefropatia cu pierdere de sare secundara tratamentului cu Cisplatin, insuficienta corticosuprarenaliana, folosirea excesiva a diureticelor si entitatea numita: pierdere cerebrala de sodiu, asociata cu chirurgia intracraniana si hemoragia subarahnoidiana. Tipic, acesti bolnavi nu sunt oligurici si urina lor contine concentratie mare de sodiu, iar clinic sunt hipovolemici: hipotensiune ortostatica, tahicardie, scadere ponderala.

Spre deosebire de pacientii cu SIADH, care sunt euvolemici, fara semne de hipovolemie la puls si tensiune, fara edeme, dar cu o expandare a volumului intravascular, reflectat prin nivele scazute plasmatice ale: ureei, acidului uric si cu urina slab concentrata dar cu cantitate mare de sodiu.

Clinic, hiponatremia se prezinta cu semnele si simptomele neurologice ale edemului cerebral: anorexie, greata si stare de rau, urmate de cefalee, confuzie letargie, obnubilare, convulsii si coma. Acestea apar in caz de scadere rapida a sodemiei (in 1-3 zile), pe cand pacientii cu hiposodemie cronica se pot adapta la nivele de 115 - 120mEq/l, avand doar simptome minore. Sub 105mEq/l insa, riscul vital este mare in toate cazurile.

Tratamentul consta in primul rand in restrictie atat de sodiu, cat si de apa, la pacientii cu edeme si semne de retentie de fluide. Administrarea de sare la acesti pacienti pentru corectarea hiponatremiei va agrava edemele si ascita. Din contra pacientii cu depletie volemica reala, administrarea de solutie salina este indicata pentru suprimarea secretiei de ADH si deci eliminarea apei libere, ceea ce va corecta hiponatremia reala. Corectarea hipopotasemiei asociate adesea, va usura corectarea hiponatremiei.

In SIADH, restrictia de apa este prima masura terapeutica atunci cand hiponatremia este asimptomatica. Hiponatremia severa, simptomatica necesita administrare de solutie salina hipertona cu sare fara furosemid.

Viteza cu care se face corectarea hiponatremiei este o problema, pentru ca atat persistenta edemului cerebral poate da leziuni neurologice permanente si chiar moarte, dar si corectarea rapida a unei hiponatremii cronice duce la sindromul de demielinizare osmotica.

Recomandarile actuale sunt pentru hiponatremia asimptomatica, corectia sa se faca la o rata de administrare de 0,5mEq/l/h (10-l2mEq in primele 24 h), iar pentru hiponatremia simptomatica l,5-2mEq/l/h in primele cateva ore, dar nu mai mult de 12-l5mEq in primele 24 ore.

Cantitatea de sodiu ce trebuie administrata se calculeaza inmultind diferenta in mEq intre nivelul dorit al sodemiei si cel determinat, cu continutul apei totale din organism (50-60% in functie de sex, din greutatea ideala). Acesta se obtine prin administrarea de solutie salina hipertona (3%) care contine cam 51mEq/la 100ml. La pacientii cu exces de volum intravascular, se administreaza furosemid si se inlocuiesc pierderile urinare cu solutia salina 3%.

8.4 Acidoza lactica

Este o cauza frecventa de tulburare metabolica cu risc vital, fiind asociata cu hipoperfuzia si deci hipoxia tisulara severa, soc septic, sau cardiogen, sau anemia foarte severa, afectare grava hepatica sau alte comorbiditati (alcoolism si diabet zaharat).

Sunt descrise cazuri de acidoza lactica la pacientii cu hemopatii maligne cu progresie rapida, etiologia fiind atribuita unei superproductii de lactat in conditii de metabolism anaerobic. In aceste cazuri, acidoza reapare odata cu recurenta bolii si nivelele de lactat, merg paralel cu boala scazand dupa tratamentul bolii.