NOTIUNI DE CHIMIOTERAPIE ANTIBACTERIANA

1. INTRODUCERE

Parintele chimioterapiei antiinfectioase este Paul Ehrlich, care, dupa numeroase sinteze si cercetari asupra compusilor arsenicali, obtine, in anul 1909, salvarsanul (compusul 606) activ asupra Treponemei pallidum si altor spirochete.

Ehrlich a fost primul care a formulat principiile chimioterapiei:

Chimioterapicul trebuie sa prezinte o toxicitate selectiva, adica sa aiba efect inhibant net asupra bacteriilor infectante, dar sa fie relativ nenociv pentru organismul uman bolnav. Aceasta constituie diferenta fundamentala intre agentii chimioterapici si substantele dezinfectante uzuale, care sunt foarte active fata de bacterii, dar greu de tolerat de catre organismul uman, in concentratiile lor eficiente (bactericide sau bacteriostatice).

Exista o inrudire particulara de ordin chimic intre germen si chimioterapic. Aceasta duce la posibilitatea aparitiei dependentei microorganismului fata de chimioterapic.

Din cea de-a doua caracteristica a chimioterapiei, rezulta necesitatea folosirii combinate (asociate) a mai multor chimioterapice.

In anul 1929, Fleming descopera penicilina, secretata de mucegaiul Penicillinum notatum, dar introducerea ei in terapie s-a produs abia dupa un deceniu, fiind meritul a doi chimisti de la Oxford, Florey si Chain.

Studiind actiunea bactericida a unor coloranti, Domagk (1934) descopera ca prontozilul rosu administrat la soareci, ii protejeaza de efectul letal al infectiei experimentale cu streptococi beta hemolitici, in ciuda faptului ca in vitro este lipsit de activitate bactericida.

Trefouel si Niti (1935) arata ca, in organismul soarecilor, prontozilul se descompune intr-un compus cu actiune bacteriostatica, numit sulfamida.

2. DEFINITIE

Chimioterapicele sunt substante capabile sa exercite, in doze mici, un efect inhibitor asupra bacteriilor. Acest efect poate fi: letal (bactericid) sau numai de impiedicare a multiplicarii microorganismului (bacteriostatic).

In trecut, sub denumirea de chimioterapice, erau desemnate substantele antimicrobiene obtinute prin sinteza chimica (sulfamide, sulfone, nitrofurani, etc.), iar sub cea de antibiotice, substantele de origine biologica, secretate de bacterii si mucegaiuri. Cu timpul insa, unele antibiotice s-au obtinut mai usor pe cale sintetica decat pe cale biologica (de exemplu: cloramfenicolul), motiv pentru care, termenul de chimioterapic antiinfectios este utilizat astazi pentru orice substanta folosita in tratamentul infectiilor, indiferent de origine.

Introducerea chimioterapiei antiinfectioase a dus la o crestere spectaculoasa a ratei de supravietuire dupa infectii. Astfel, in decurs de 50 de ani, a aparut, sub presiune selectiva, fenomenul de rezistenta. Ca urmare, producerea de chimioterapice antiinfectioase, a devenit o industrie care, fiind in permanenta concurenta cu aparitia tulpinilor rezistente, cauta noi produsi fata de care microorganismele sa fie sensibile.

Introducerea unui nou chimioterapic in practica medicala este evaluata la 200 milioane de dolari si parcurge mai multe etape care dureaza aproximativ 10 ani.

3. CLASIFICARE

Clasificarea chimioterapicelor poate fi efectuata dupa mai multe criterii si anume: structura chimica, origine, scopul folosirii, spectru de activitate, mecanism de actiune, dupa felul in care isi exercita efectul antibacterian, etc.

3.1. DUPA STRUCTURA CHIMICA

In tabelul 1, sunt cuprinse categoriile de chimioterapice antibacteriene, cu reprezentantii lor mai insemnati, tinand seama de criteriul compozitiei chimice.

3.2. DUPA ORIGINE

Se disting:

- Antibiotice produse de microorganisme (Penicilina, Polimixina, Bacitracina).

- Produsi de semisinteza, preparati in laborator (sinteza) pe baza unui nucleu sintetizat de catre un microorganism (Meticilina, din familia penicilinelor).

- Produsi de sinteza chimica integrala chimioterapice sintetice (sulfamidele, Acidul nalidixic, penicilinele sintetice, etc.).

3.3. DUPA SCOPUL FOLOSIRII

Din acest punct de vedere, se cunosc chimioterapice: antibacteriene, antifungice, antiparazitare, antivirale.

In cadrul modulului de fata, ne vom referi in speta la chimioterapicele antibacteriene.

Tabel 1: Clasificarea antibioticelor dupa structura chimica

3.4. DUPA SPECTRUL DE ACTIVITATE

Dupa acest criteriu chimioterapicele pot fi: cu spectru larg si cu spectru ingust (sau relativ ingust).

a. Chimioterapicele cu spectru larg (Cloramfenicolul, tetraciclinele, Ampicilina, sulfamidele, cefalosporinele).

Ca efecte adverse, pot determina:

Alergii-anafilaxie, rash cutanat, nefrite, granulocitopenii, anemii hemolitice;

Toxicitate: tromboflebite dupa administrarea intravenoasa, hipoprotrombinemie;

Suprainfectii: cefalosporinele din a doua si a treia generatie. Acestea au un spectru de actiune mai scazut asupra bacteriilor Gram pozitive (stafilococi, enterococi), fiind astfel posibile suprainfectii cu aceste microorganisme si cu fungi.

b. Chimioterapicele cu spectru ingust (sau relativ ingust)

- Actiune predominanta asupra bacteriilor Gram pozitive (majoritatea penicilinelor, Eritromicina, Streptomicina, Clindamicina).

- Actiune predominanta asupra unor bacterii Gram negative (Cicloserina, Kanamicina, peniciline, sulfamide, Gentamicina, cefalosporine)

- Actiune predominanta asupra bacilului tuberculos: Streptomicina, Hidrazida acidului izonicotinic (HIN), Acidul paraaminosalicilic (PAS).

- Actiune predominanta asupra spirochetelor: Penicilina, Salicilatul de bismut.

3.5. DUPA FELUL IN CARE ISI EXERCITA EFECTUL ANTI- BACTERIAN

Chimioterapice bacteriostatice: impiedica multiplicarea germenilor bacterieni (Cloramfenicol, sulfamide);

Chimioterapice bactericide: au efect letal asupra celulei bacteriene, fie in faza de crestere logaritmica (Penicilina), fie in faza de lag (Streptomicina).

3.6. DUPA MECANISMUL DE ACTIUNE

- Agenti care actioneaza asupra structurilor de suprafata ale celulei bacteriene (perete celular, membrana citoplasmatica);

- Agenti care interfera cu sinteza proteinelor celulei bacteriene;

- Agenti care interfera cu sinteza acizilor nucleici in celula bacteriana.

4. METODE DE TESTARE A SENSIBILITATII BACTERIILOR FATA DE CHIMIOTERAPICE

In scopul aprecierii sensibilitatii sau rezistentei bacteriilor la chimioterapice, se folosesc metode in vitro si in vivo.

7.1. METODE IN VITRO (ANTIBIOGRAMA)

Exista, in principiu, doua posibilitati de testare a activitatii antibacteriene a chimioterapicelor: antibiograma in dilutii si antibiograma difuzimetrica.

Antibiograma in dilutii. Prin antibiograma in mediu lichid, in dilutii crescande de antibiotic, se poate stabili precis concentratia minima inhibitorie (CMI) si concentratia minima bactericida (CMB) a antibioticului fata de o anumita specie bacteriana. Se foloseste in cercetare, deoarece este pretentioasa din punct de vedere tehnic, presupune un consum mare de materiale si depaseste in general necesitatile clinice.

Antibiograma difuzimetrica. In examenele bacteriologice de rutina se utilizeaza antibiograma difuzimetrica, in mediu solid, dupa tehnica Kirby-Bauer. Ea consta in insamantarea tulpinii de cercetat pe suprafata unui mediu solid si aplicarea unor microcomprimate de antibiotice pe suprafata mediului. Dupa o termostatare de 16 ore se apreciaza sensibilitatea germenului in functie de diametrul zonei de inhibitie care apare in jurul microcomprimatului de antibiotic. Fiecare firma producatoare de microcomprimate livreaza, impreuna cu acestea, o lista din care rezulta corespondenta diametrului zonei de inhibitie masurat in mm si sensibilitatea la fiecare microcomprimat.

Recent s-a introdus o alta varianta de antibiograma pe mediu solid, testul E, care permite stabilirea precisa a CMI. In loc de microcomprimate se aplica pe mediul de cultura insamantat fasii de hartie de filtru impregnate cu antibiotic in concentratie crescanda. Astfel, la un capat al fasiei concentratia este minima, iar la celalalt capat, maxima. Dupa diametrul zonei de inhibitie corespunzatoare fiecarei concentratii, se va putea calcula CMI.

Cunoscand CMI pentru antibioticele la care un germene este sensibil, nivelul seric maxim care se poate realiza si capacitatea de difuziune a antibioticului in focarul infectios, se va putea alege varianta optima de tratament.

7.2. METODE IN VIVO

Se bazeaza pe titrarea activitatii inhibitorii antimicrobiene a unui chimioterapic in umorile bolnavului caruia i se aplica tratamentul cu acel chimioterapic. Testarea se face fata de tulpini standard de bacterii din specia celei incriminate in etiologia cazului, sau fata de tulpini standard cunoscute a fi foarte sensibile la acel chimioterapic (exemplu: tulpina de stafilococ si tulpina Marbury de Bacillus subtilis, etc). In paralel, se introduce o scara etalon de chimioterapic (dilutii succesive de chimioterapic, pornind de la o concentratie bine determinata), in vederea arii cu seria de dilutii test (ser sanghin sau alte umori, in dilutii).

Testarea sensibilitatii la chimioterapice prin antibiograma se va face la tulpini izolate, inainte de introducerea in terapia cazului a antibioticelor sau altor chimioterapice.