La nilul tubului renal au loc procese de absorbtie si secretie in urma carora filtratul glomerular se transforma in urina definitiva. La acest nil se reabsoarbe prin mecanism activ 99,98% din apa filtrata si peste 95% din glucoza si aminoacizii filtrati glomerular. Tubul renal joaca un rol central in mentinerea compozitiei si volumelor lichidelor din organism. La acest nil actioneaza aldosteronul si vasopresina. Aici se sintetizeaza renina si se produce activarea vit. D3 - 1,25 (0H)2Dj.
Defectele tubulare pot fi anatomice sau functionale. Defectele anatomice sunt mai frecnte si includ rinichiul polichistic, boala chistica medulara, rinichiul cu medulara spongioasa. Aceste boli se pot diagnostica prin metode imagistice. Defectele tubulare functionale sunt rare. Aceste defecte pot fi limitate la o singura functie sau la mai multe functii.In acest modul vor fi abordate doar tubulopatiile functionale, marea lor majoritate fiind de natura genetica. Aceste tubulopatii functionale se manifesta clinic prin urolitiaza (cistinuria, acidoza tubulara renala), intarziere in crestere (acidoza tubulara renala, s. Fanconi), intarziere in dezvoltarea intelectuala sau simptome psihice (sindromul L6we, boala Hartnup).

1. DISFUNCTII MULTIPLE ALE TUBULUI RENAL PROXIHAL

Prototipul acestor disfunctii este SINDROMUL FANCONI care se caracterizeaza prin eliminarea urinara excesiva de aminoacizi grasi, glucoza, bicarbonat, fosfati de calciu, magneziu, acid uric, proteine cu GM mica, sodiu, potasiu si apa. Aceste pierderi pot sa produca acidoza, deshidratare, hipopotasemie, hipofosfatemie, rahitism si crestere intarziata.

Etiologie

Boli ereditare:

a) primiti: Sindromul Fanconi idiopatic;

b) secundare: cistinoza, s. Lowe', tirozinemia tip I, galactosemia, intoleranta ereditara la f Boli dobandite:
a) intoxicatii: metale grele, aminoglicozide, cefalosporine, acid valproic, azatioprina.
b) alte boli: s. nefrotic, mielom multiplu, amiloidoza, hipergamaglobulinemie, tromboza de na renala, boli maligne (limfom, carcinom).
Indiferent de etiologie calea finala de producere a bolii este comuna si este reprezentata de deficitul in formarea de energie pentru procesele de transport tubular.
simptomatologie
Debutul bolii difera in functie de etiologie: din primele luni sau ani de viata pentru bolile inascute de meolism, la varsta de copil mare in boala Wilson si la orice varsta in boli dobandite. Boala se poate manifesta clinic prin: crestere nesatisfacatoare, rahitism, anorexie, varsaturi, poliurie, polidipsie, stari febrile inexplicabile, hipotonie musculara. Esecul cresterii este consecinta acidozei cronice, hipopotasemiei, hipofosfatemiei si formarii insuficiente de vit. D, activa. Rahitismul este evident clinic dupa varsta de 5 luni si se manifesta prin bose frontale, largirea metafizelor oaselor lungi (modificari mai evidente la articulatiile pumnului si genunchiului), incurbarea membrelor inferioare cand copilul incepe sa mearga. Rahitismul este consecinta hipofosfatemiei, pierderilor excesi de calciu pe cale renala, acidozei cronice si actiunii insuficiente a vit. D3 la nilul rinichiului. Varsaturile si poliuria pot conduce la deshidratare, care uneori se insoteste de hiperpirexie (febra de sete). Poliuria este consecinta pierderii urinare de sodiu si glucoza, pierderi care antreneaza diureza osmotica.
Instigatiile de laborator releva disfunctia tubului proximal: hiperaminoacidurie (in special cistina, alanina, valina), glicozurie (in conditiile de glicemie normala), proteinurie de tip tubular (proteine cu GM mica), pH urinar crescut (>5,5) in prezenta acidozei meolice hipercloremice, hiperfosfaturie, densitate urinara 1010-l015. Consecutiv acestor pierderi urinare se inregistreaza hiponatremie, hipopotasemie si hipofosfatemie. Posfataza alcalina este crescuta.

Tratamentul simptomatic al sindromului Fanconi comporta:

a) Corectarea acidozei tubulare proximale cu bicarbonat de sodiu, administrat in 4-6 doze si asociat cu potasiu. Asocierea potasiului se impune deoarece corectarea acidozei poate agrava hipopotasemia cu aparitia unor tulburari de ritm cardiac.
b) Corectarea deficitului de sodiu si apa prin aport suplimentar de sodiu (clorura, bicarbonat sau citrat) si liberalizarea ingestiei de apa. Daca sunt prezente semne de deshidratare si corectarea pe cale orala nu-i posibila din cauza varsaturilor, se utilizeaza calea endonoasa.
c) Terapia rahitismului cu aport suplimentar de fosfati 1-3 gr/zi in 4-6 doze si vit. D. Sunt mai eficienti roeolitii Vit. D, de tipul alfa-calcitriol (1 alfa-hidroxicolecalficerol) sau calcitriol (1-25 dihidroxicolecalciferol).
d) Tratamentul insuficientei renale cronice in stadiul terminal cu dializa cronica sau transt renal.In continuare vor fi prezentate 2 boli care asociaza sindromul Fanconi (cistinoza, s. Lowe) si care evolueaza spre insuficienta renala cronica.

a. Cistinoza

Este una dintre cele mai frecnte cauze de sindrom Panconi la copil. Este o boala de stocare lizozomala in care se acumuleaza cisteina intracelular si care se manifesta prin sindrom Fanconi, insuficienta renala cronica, hipotiroidism. in functie de debut se descriu 3 forme: forma infantila, forma adolescentului si boala adultului. Primele doua forme sunt sere, se insotesc de afectare renala si evolueaza spre insuficienta renala terminala. Forma adultului are un prognostic mai putin ser.
Cistinoza infantila renala este o boala autosomal recesiva, rara, care este produsa de disfunctia transportului cistinei din lizozomi spre exterior. Prin acumularea cistinei in celula se formeaza cristale care perturba functionalitatea celulara. Aceste cristale sunt birefringente, au aspect hexagonal si pot fi puse in evidenta la nilul corneii (cu lampa cu fanta) sau pe fragmente de tesut prelevat prin biopsie (renal, hepatic, mucoasa rectala) sau in maduva osoasa (recoltate prin punctie). Acumularea cistinei in celulele tubulare renale perturba formarea de energie (ATP) necesara procesului de transport transtubular. Simptomatologia sindromului Fanconi apare dupa saptamana a Vl-XVIII-a de viata si se manifesta prin deschidratare, perturbari electrolitice, stationare in greutate, rahitism. Leziunile corneene caracteristice devin evidente dupa varsta de 6 luni. Prezenta cristalelor la nilul corneii produce fotofobie. Examenul fundului de ochi pune in evidenta zone de depigraentare la periferia retinei. Dupa varsta de 10 ani scade acuitatea vizuala. in evolutie, in mod constant, apare hipotiroidismul prin acumularea cristalelor de cistina in foliculii tiroidieni. in absenta tratamentului specific, retentia azotata apare in jurul varstei de 5 ani iar la 10 ani este prezenta insuficienta renala terminala. in stadiul de insuficienta renala biopsia releva fibroza interstitiala si scleroza glomerulara. La cei la care s-a efectuat transt renal continua acumularea cistinei in tesuturi cu exceptia rinichiului transtat. Diagnosticul bolii se formuleaza pe baza loului clinicoumoral de sindrom Fanconi si prin evidentierea, la examenul cu lampa cu fanta, a cristalelor de cistina in cornee. Cristalele de cistina pot fi evidentiate si in maduva osoasa sau pe fragmente de tesuturi (renal, hepatic) prelevate prin biopsie.
Diagnosticul prenatal este posibil "prin evidentierea unor concentratii crescute de cistina in vilozitatile coriale (recoltate prin biopsie din saptamana a IX-a) si in celulele amniotice (recoltate prin amniocenteza din saptamana a XVI-a).
Tratamentul vizeaza eliminarea cistinei din celula cu cisteamina, care are capacitatea de a patrunde in lizozomi si de a reactiona cu cistina dand nastere la un compus (disulfit de cisteamina si cisteina). Acest compus este eliberat din lizozomi printr-un alt mecanism de transport, care la acesti bolnavi este indemn. Tratamentul de durata cu cisteamina intarzie sau stopeaza evolutia spre insuficienta renala si asigura o crestere lineara.

b. Sindromul Lowe (oculocerebrorenal)

Sindromul Lowe se transmite recesiv X-linkat si se caracterizeaza prin debut in perioada de sugar cu cataracta congenitala, insotita deseori de glaucom, simptome la care se asociaza in primul an de viata disfunctia tubulara proximala, retardare mentala, hipotonie, areflexie. Gena implicata este X"j5_"26 care codifica o enzima ce intervine in realizarea structurii membranelor celulare. Sindromul Lowe este o eroare innascuta a meolismului fosfatinozitolului. Acest sindrom se inregistreaza doar la sexul masculin. Mamele sunt normale sau, in cel mai rau caz, dezvolta cataracta mai precoce.
De la varsta de 2 luni acesti copii au un facies caracteristic: urechi mari, frunte proeminenta, piramida nazala turtita, nele epicraniene evidente, tegumente palide. Cataracta poate fi pusa in evidenta din primele luni de viata prin examen cu lampa cu fanta. Se poate asocia cu buftalmie si glaucom. Miscarile globilor oculari sunt ample si este prezent pseudonistagmusul. Copilul se freaca la ochi pentru a-si produce "halucinatii" (scotoame) vizuale. Manifestarile neuropsihice sunt constant prezente: retardare mentala sera, hipotonie, diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. Deficitul cresterii devine evident dupa varsta de 1 an. Uneori sunt prezente semne de rahitism si hiperlaxitate articulara.
Instigatiile de laborator pun in evidenta proteinurie tubulara, hiperaminoacidurie si intermitent glicozurie. Dupa varsta de 3 ani apar modificari de insuficienta renala. Biopsia renala evidentiaza modificari tubulare ( dilatare, atrofie) si fibroza interstitiala. Microscopia electronica releva scurtarea marginii in perie si disruptia mitocondriilor de la nilul celulelor tubulare.
Este sugestiva pentru diagnostic, asocierea, in primul an de viata, a disfunctiel tubului renal proximal cu cataracta congenitala. Decesul poate surni in primii ani de viata prin infectii intercurente sau insuficienta renala. La cei care supravietuiesc, cu varsta, perturbarile meolice regreseaza.
Tratamentul este exclusiv simptomatic: chirurgical pentru cataracta si glaucom, supliment de electroliti si vit. D, terapie fizica si educationala pentru manifestarile neuropsihice.
Este posibil diagnosticul prenatal prin amniocenteza. Daca produsul de conceptie este de sex masculin, se recomanda intreruperea sarcinii.

2. DISFUNCTIE IN REABSORBTIA AMINOACIZILOR

a. Boala Hartnup
Boala cu transmitere autosomal recesiva caracterizandu-se prin deficitul absorbtiei jejunale si reabsorbtiei tubulare a unor aminoacizi: glutamina, asparagina, histidina, serina. Se manifesta clinic prin rash asemanator cu cel din pelagra (agravat de raze ultraviolete) si ataxie cerebeloasa. Manifestarile cutanate sunt consecinta absorbtiei intestinale deficitare a triptofanului, cu formare insuficienta de nicotinamida (meolit al triptofanului). Manifestarile cutanate sunt favorabil influentate de tratament cu nicotinamida. Aceasta terapie nu influenteaza manifestarile neurologice. Manifestarile neurologice se amelioreaza cu varsta.
b. Cistinuria
Este o boala innascuta de meolism in care este perturbata reabsorbtia tubulara si absorbtia intestinala a unor aminoacizi dibazici: cistina, lizina, arginina si ornitina. Eliminarea excesiva de cistina poate sa determine formarea de calculi. Exista 2 modalitati de transmitere a bolii: 1) autosomal recesiva in care doar homozigotii sunt simptomatici si 2) autosomal dominanta, in care, homozigotii pentru gena anormala dezvolta o boala sera iar heterozigotii prezita anomalii in excretia de cistina si lizina. Desi boala este frecnta (1:600), doar la 3% din cei afectati se formeaza calculi. Simptomatologia bolii este data de prezenta calculilor in caile urinare: colica renala, hematurie, obstructia fluxului urinar, pielonefrita secundara. in evolutie se poate dezvolta insuficienta renala. Calculii se formeaza precoce dar devin simotomatici mai tarziu, cand se maresc in volum. Calculii sunt moi, multipli, bilaterali si evidentiabili doar prin pielografie intranoasa. in sedimentul urinar se pun in evidenta cristale hexagonale de cistina. Cromatografia aminoacizilor urinari indica eliminare crescuta de cistina, lizina, arginina si ornitina. Eliminarea de cistina in exces pe cale urinara se pune in evidenta prin testul cu cianid de sodiu si nitroprusiat de sodiu. Pentru prenirea formarii calculilor se indica: aport crescut de lichide pentru realizarea unei diureze apoase, alcalinizarea urinii si D-penicilamina. D-penicilamina transforma cistina intr-un produs mai solubil care nu cristalizeaza.

3. DISFUNCTIA TRANSPORTULUI TUBULAR AL GLUCOZEI

a. Glicozuria renala primara (diabetul renal)In mod normal glucoza filtrata glomerular se reabsoarbe complet la nil tubular daca nu se depaseste concentratia sangvina de 180 mg%, considerata prag renal pentru glucoza. in glicozuria renala pragul renal pentru glucoza este scazut si glucoza apare in urina la valori normale ale glicemiei. Testul de toleranta la glucoza este normal. Exista 2 tipuri de glicozurie renala. in primul tip este redusa reabsorbtia tubulara a glucozei la toti tubii, situatie in care capacitatea maxima de reabsorbtie tubulara (Tm) pentru glucoza este scazuta. in tipul al doilea doar la o parte dintre nefroni este redusa reabsorbtia tubulara a glucozei, situatie in care capacitatea maxima de reabsorbtie tubulara a glucozei este normala.
Glicozuria renala este o boala genetica, al carei mod de transmitere nu se cunoaste cu exactitate. Diagnosticul se formuleaza in baza glicozuriei neinsotita de hiperglicemie. Glicozuria nu depaseste 30 g/zi/l,73 m2. Diagnosticul diferential se impune cu: diabetul zaharat, glicozuria din alte boli ale sindromului Fanconi, prezenta altor corpi reductori in urina (fructoza, galactoza, acidul homogentizinic). Diferentierea de diabetul zaharat insulino-dependent este posibila prin determinarea glicozuriei si glicemiei, recoltate simultan sau prin testul de toleranta la glucoza. Diabetul renal nu necesita tratament.

4. DISFUNCTIA TRANSPORTULUI TUBULAR AL FOSFATILOR

Aceste defecte realizeaza loul clinicoumoral al rahitismelor vitamino-D-rezistente si au mecanism genetic de producere.
a. Rahitismul vitaraino-D-rezistent hipofosfatemic familial
(Hipofosfatemia X-linkata).
Este cea mai frecnta forma de rahitism ereditar (1:20.000). Defectul genetic este localizat in regiunea X,,as si este raspunzator de 1) incapacitatea tubului renal proximal de a reabsorbi fosfatii filtrati si de 2) activitatea inadecvata a enzimei l-alfa-hidroxilaza renala cu insuficienta formare a 1,25 dihidroxivitamina D3. Cel mai frecnt transmiterea este dominanta X-linkata. Din tata bolnav toti fin sunt sanatosi si toate fiicele bolna. Din mama bolnava, jumatate din fii si jumatate din fiice sunt bolna. La sexul masculin boala este mai sera.
Boala debuteaza intre 6 luni si 5 ani. Sunt caracteristice si pregnante: statura mica (nanism disarmonic), deformarea membrelor inferioare, cel mai frecnt genu-varum, mai rar genu-valgum sau genu-recurbatum; bose frontale; intarziere in aparitia si defecte in formarea danturii. Deformarile membrelor inferioare sunt mai evidente dupa ce copilul incepe sa mearga. Lipsesc convulsiile si miopatia, modificari constante in rahitismul vitamino-D-dependent.
Radiografia oaselor lungi evidentiaza absenta zonelor provizorii de calcificare, largirea epifizelor, franjurarea metafizelor care au aspect de cupa si trabeculare exagerata. Hipofosfatemia este precoce si precede celelalte manifestari ale bolii. Se inregistreaza valori ale fosfatamiei < 2,5 mg% la copilul mai mare de 1 an si < 4 mg% la sugar. Spre deosebire de alte forme de rahitism, calciul este normal sau foarte usor scazut. Parathormonul este normal si concentratia serica a celor 2 meoliti ai vit. D3 (25 hidroxi si 1,25 dihidroxi) este normala. Reabsorbtia tubulara a fosfatului filtrat (R.T.P.) este scazuta. Se calculeaza in functie de concentratia urinara si serica a creatininei si fosfatilor in conditiile recoltarii simultane a urinii si sangelui. Se exprima in procente de fosfati reabsorbiti din cantitatea filtrataIn mod normal se reabsoarbe tubular intre 80% si 90% din fosfatii filtrati glomerular. in hipofosfatemia X-linkata reabsorbtia este redusa la 40-70%.
Diagnosticul diferential cu rahitismul vitamino-D-sensibil este posibil prin administrarea per os de Vit. D 2.000 Ui/zi, terapie care va normaliza fosfatemia in 1-2 saptamani.
Tratamentul vizeaza corectarea deformarilor osoase si asigurarea unei talii normale. in acest scop se administreaza fosfati (mixtura de fosfat mono- si disodic) in cantitate de 1-4 g/zi in 4-6 prize si vitamina D doze mari, 100.000-l.500.000 Ui/zi. Este mai eficient tratamentul cu meoliti ai vit. D, de tipul 1,25 dihidroxi Vit. D3. Cu acest preparat tratamentul se incepe cu 0,025-0,05 mcg/kg/zi si se creste progresiv sub controlul calcemiei si calciuriei. Terapia de durata, cu doze mari de vit. D poate produce hipercalcemie, hipercalcurie si nefrocalcinoza.
b. Rahitismul vitanino-D-dependent (rahitismul pseudocarential familial tip Prader). Este o eroare inascuta a meolismului Vit. D cu transmitere autosomal recesiva. Se descriu 2 tipuri:
(1) Tipul I, in care rinichiul nu raspunde la enzima l-alfa-hidroxilaza si in consecinta 25 hidroxi-vit. D, nu se transforma in 1,25 dihidroxi-vit. D3. Boala debuteaza din primul an de viata si se manifesta prin: hiperexciilitate neuromusculara, hipotonie muculara, intarziere in cresterea staturala, semne de rahitism. De cele mai multe ori, primele semne sunt crizele de tetanie (mana de mamos, spasm carpo-pedal) sau convulsiile. Semnul Trousseau si Chvostek sunt poziti. Deformarile osoase sunt identice cu cele din rahitismul comun carential: ingrosarea extremitatii distale a radiusului (bratari) si a femurului, bose frontale, matanii condrocostale, incurbarea membrelor inferioare. Anamneza releva aport normal de Vit. D pentru profilaxia rahitismului. Modificarile radiologice sunt identice cu cele intalnite in forma precedenta si in plus sunt evidente fracturi multiple. Valoarea calcemiei este scazuta (< 8 mg%), fosfatemia este scazuta sau normala, fosfataza alcalina este crescuta, PTH este crescut, este prezenta aminoaciduria. Concentratia serica a 25 hidroxi-vit. D, este normala in timp ce valoarea 1,25 dihidroxi-vit. D3 este foarte scazuta sau nedozabila. Se trateaza cu 1,25 dihidroxi-vit. D, 0,5-4 mcg/zi pana se obtine ameliorarea simptomelor, dupa care se continua cu doza de intretinere de 0,25-2 mcg/zi.
(2) Tipul II este consecinta rezistentei organelor tinta la efectele 1,25 dihidroxi-vit. D3. Are un lou clinic asemanator cu cel al tipului I si in plus este prezenta alopecia la 50% din cazuri. Alopecia este prezenta la cazurile rezistente la tratament. Concentratia serica de 1,25 dihidroxi-vit. D, este foarte mare. Terapia este foarte dificila si presupune doze mari de 1,25 dihidroxi-vit. D, (5-60 mcg/zi). Aceasta terapie este eficienta doar la cei fara alopecie. Se asociaza calciul.

c. Pseudohipoparatiroidismul

Grup de boli in care celulele tinta (tubulare si osoase) nu raspund la parathormon, cu urmatoarele consecinte: l) cresterea reabsorbtiei tubulare de fosfati si hiperfosfatemie; 2) mobilizarea deficitara a calciului din oase sub influenta PTH care are drept consecinta hipocalcemia. Sunt descrise doua tipuri de boala.
1) in tipul I, PTH nu actiaza adenilatciclaza din membrana celulelor renale si in consecinta productia de cAMP este insuficienta. in functie de defectul molecular aceasta forma de boala se imparte in subtipul l.a. si l.b. in subtipul l.a. proteina de membrana care cupleaza receptorii PTH la unitatea catalitica a adenilatciclazei este scazuta. intrucat si pentru alti hormoni actioneaza aceasta proteina care mediaza raspunsul prin cAMP, in aceasta forma de boala se asociaza hipotiroidismul, disfunctia gonadica si alte endocrinopatii realizand loul clinic al osteodistrofiei ereditare Albright. in subtipul l.b. proteina de membrana este in cantitate normala si loul clinic al bolii este mai putin evident in atie cu forma precedenta.In forma completa de boala statura este mica, exista tendinta la obezitate, faciesul este rotund cu gatul scurt, este prezenta brahidactilia mai evidenta la degetele IV si V (scurtarea metacarpienelor, metatarsienelor si falangelor). Examenul radiologie pune in evidenta cresterea densitatii osoase in special la craniu. Sunt prezente calcificari metastatice cutanate, subcutanate si in ganglionii de la baza creierului (perivascular). Se asociaza cataracta subcapsulara, anomaliile dentare. Dezvoltarea intelectuala este intarziata. Sunt prezente manifestarile clinice ale hipocalcemiei: tetanie, convulsii, crampe musculare, spasm laringian.
2) in timpul II desi PTH induce sinteza de cAMP, acesta nu declanseaza urmatoarele etape meolice specifice activitatii PTH-ului cum ar fi raspunsul fosfaturic. in aceasta forma de boala se excreta o cantitate crescuta de cAPM. Tabloul clinic este identic cu al formei precedente in schimb lipsesc modificarile scheletice.
Terapia celor 2 forme vizeaza normalizarea calcemiei. Se administreaza Vit. D 50.000-300.000 Ui/zi sau doze echivalente de 1,25 dihidroxi-vit. D3. Manifestarile clinice de tetanie necesita administrare de calciu endonos. Pentru tratamentul de durata se administreaza carbonat de calciu per os, care, prin combinare cu fosfatii in intestin, reduce absorbtia acestora.

5. DISFUNCTIA REABSORBTIEI TUBULARE A CALCIULUI

Hipercalciuria poate fi consecinta hipercalcemiei (aport excesiv, sensibilitate la vit. D, hiperparatiroidism) sau rezultatul unui deficit de reabsorbtie tubulara.

a. Hipercalciuria idiopatica sau familiala

Exista 2 forme de boala in care este redusa reabsorbtia tubulara a calciului: cea cu absorbtie intestinala crescuta si cea cu absorbtie intestinala normala, distinctia dintre cele 2 forme fiind foarte dificila. Este consecinta unor perturbari in reglarea productiei 1,25 dihidroxi-vitaraina D3.
Boala este mostenita si, la copil, este deseori asimptomatica. Hipercalciuria se poate manifesta clinic prin hematurie izolata, dureri abdominale sau prin simptomele calculozei renale. Aceasta boala este cea mai frecnta cauza de calculoza renala la copil (50% din cazuri). Este patognomica pentru diagnostic calciuria care depaseste 4 mg/kg/zi. Suspiciunea de hipercalciurie se formuleaza cand raportul calciuriei/creatinina urinara recoltata postprandial >0,2.
Pentru reducerea calciuriei se recomanta tiazidice, fosfati de sodiu pe cale orala (prin combinarea cu calciu reduce absorbtia acestuia) si reducerea sodiului si calciului din alimentatie. Terapia cu tiazidice se bazeaza pe concordanta dintre excretia de calciu si sodiu. Aceasta terapie produce initial natriureza si calciureza. Prin depletia de sodiu intra in actiune mecanismele care cresc reabsorbtia tubulara a sodiului pentru prenirea deshidratarii. Concomitent cu sodiul se reabsoarbe calciul. in conditii de tratament prelungit cu tiazidice se reduce calciuria si se resileste capacitatea de concentrare a urinii.

7. DISFUNCTIA REABSORBTIEI TUBULARE A CLORULUI SI POTASIULUI

a. Sindromul Bartter

Se caracterizeaza prin alcaloza meolica hipopotasemica, hiperreninemie cu hiperaldosteronism secundar, TA normala, concentratia prostaglandinei E2 crescuta si hiperplazia aparatului juxtamedular. Apare sporadic sau are transmitere autosomal recesiva. Defectul primordial este reprezentat de incapacitatea ramurei ascendente a ansei Henle de a reabsorbi clorul, ceea ce conduce la amplificarea pierderilor urinare de potasiu. Potasiul se pierde prin reducerea reabsorbtiei in ramura ascendenta a ansei Henle si prin amplificarea secretiei in tubul distal. Hipopotasemia stimuleaza sinteza de prostaglandine vasodilatatoare. in aceste conditii pentru mentinerea TA in limite normale va fi activat sistemul renina-angiotensina-aldosteron si sistemul nervos simpatic. Transportul tubular deficitar de clor este implicat si in excretia crescuta de magneziu si calciu.
Boala debuteaza intre 6 si 12 luni. Majoritatea simptomelor sunt consecinta hipopotasemiei. Boala se manifesta prin stationare sau scadere in greutate, anorexie, adinamie, hipotonie musculara, crampe musculare, varsaturi, constipatie, poliurie, polidipsie. Evolutia este marcata de pusee de deshidratare acuta. Uneori sunt prezente manifestari de tetanie. Acesti bolnavi au statura mica.
Modificarile umorale caracteristice sunt reprezentate de hipopotasemie, hipocloremie, alcaloza meolica cu eliminare urinara crescuta de potasiu si clor. Constant este prezenta hipomagneziemia iar la 50% din cazuri hipercalciuria. Capacitatea de concentrare a urinii este scazuta. Creste aldosteronul seric si eliminarile urinare de aldosteron. Creste concentratia reninei in sange. Biopsia renala releva hipertrofia aparatului juxtaglomerular. Aceasta instigatie nu-i obligatorie pentru diagnostic. Diagnosticul diferential se va face cu alte cauze de hipopotasemie: pierderi excesi pe cale extrarenala (digestiva), hiperaldosteronismul primar, sindromul Fanconi, acidoza tubulara distala.
Pentru tratament se administreaza saruri de potasiu pe cale orala si inhibitori ai prostaglandinelor (indometacina).

8. DISFUNCTIA REABSORBTIEI TUBULARE A APEI

Concentrarea urinii se realizeaza prin 2 mecanisme:
a) reabsorbtia apei la nilul segmentului de tub din medulara, unde interstitiul este hipoton (prin reabsorbtie de sodiu si uree) si
b) reabsorbtia apei la nilul tubului distal si duetelor colectoare sub influenta ADH (hormon a carui secretie este reglata de volumul intravascular). Deficitul reabsorbtiei hidrice se inregistreaza in urmatoarele situatii: l) insuficienta renala cronica prin depasirea capacitatii de reabsorbtie a apei la nilul nefronilor restanti care sunt suprasolicitati functional; 2) hipercalcemie si hipopotasemie, datorita scaderii capacitatii de concentrare a urinii; 3) diabet insipid prin lipsa de sinteza de ADH sau prin lipsa de raspuns a tubului renal la ADH.

a. Diabetul insipid nefrogen

Este o boala ereditara sau dobandita care se caracterizeaza prin lipsa de raspuns a tubului renal la actiunea ADH. Majoritatea formelor ereditare se transmit dominant sex linkat cu expresivitate completa doar la baieti si cu penetrabilitate variabila la fete. Gena implicata este la nilul cromozomului X in regiunea Xp2e. Formele sere de boala ereditara debuteaza precoce, din perioada de sugar. Formele dobandite sunt mai putin sere si pot fi produse prin 2 mecanisme: 1) pierderea capacitatii de concentratie la nilul tesutului interstitial al medularei: uropatii obstructi, reflux coureteral, boala chistica renala, pielonefrita, nefrita interstitiala, nefrocalcinoza; 2) scaderea raspunsului la ADH a tubului distal si duetelor colectoare (desi gradientele de concentratie din interstitiul medularei sunt nemodificate): hipopotasemie, hipercalcemie, amiloidoza, sarcoidoza, dupa unele medicamente care interfereaza cu actiunea ADH (litiu, vinblastina, cisplatina, colchicina).
Fiziopatologie. in mod normal ADH actioneaza prin intermediul a 2 tipuri de receptori: V, si V3. Receptorii V2 sunt prezenti la nilul celulelor tubilor renali distali si duetelor colectoare. Actiunea ADH la nilul acestor receptori este mediata prin stimularea adenilatciclazei care va determina o acumulare intracelulara de cAMP cu amplificarea reabsorbtiei de apa la nilul tubului distal si duetelor colectoare. Receptorii V, se gasesc in trombocite, vase si ficat. Actiunea ADH prin intermediul acestor receptori este independenta de adenilatciclaza. in diabetul insipid nefrogen receptorii V3 nu raspund la stimulul hormonal reprezentat de ADH. Administrarea de ADH sau a unui agonist specific V2 (l-dezamino-8-D-argininvasopresina) nu creste concentratia cAMP in celula tubulara si in consecinta nu realizeaza efect antidiuretic.
Simptomatologia comuna este reprezentata de poliurie cu polidipsie, stationare sau scadere in greutate, repetate episoade de deshidratare, febra fara o cauza clinic manifesta, sete, varsaturi, iriilitate. La sugar poliuria este dificil de recunoscut. De mentionat ca poliuria este prezenta si in perioadele de deshidratare. Sugarul prefera apa in loc de lapte. Relativ frecnt, pana la precizarea diagnosticului, acesti copii sunt supusi unor instigatii pentru febra de cauza neprecizata. Febra este insa consecinta deshidratarii. Ingestia unei cantitati mari de apa interfereaza cu aportul de calorii si proteine, aceasta fiind una din cauzele deficitului ponderal. Setea permanenta perturba somnul. Bilantul hidric negativ este cauza deshidratarii. Corectarea deshidratarii amelioreaza o serie de semne si simptome ale bolii: febra, varsaturile, iriilitatea.
Hipernatremia si hipercloremia sunt modificari constante in conditii de bilant hidric negativ. Aceste modificari sunt mai evidente dimineata (din cauza aportului hidric nocturn mai redus) si se amelioreaza pana la disparitie pe parcursul zilei (daca aportul hidric este adecvat). Densitatea urinara este scazuta (< 1006), scadere care se mentine si-n conditii de deshidratare. in cursul episoadelor de deshidratare se constata o moderata retentie azotata. Echografia releva dilatarea cailor urinare datorita turn-orului hidric foarte crescut.
Diagnosticul diferential se va face cu alte cauze de poliurie: diabet zaharat insulino-dependent (glicozurie, hiperglicemie, lipseste hipersodemia), polidipsia primara psihogena (sodemie normala), insuficienta renala cronica (retentie azotata prezenta si in absenta deshidratarii, izostenurie, proteinurie, HTA, edeme, poliurie mai redusa). Pentru confirmarea diagnosticului se efectueaza testul deprivarii de apa. Prima masa, cu aport lichidian normal, se administreaza foarte matinal inaintea inceperii testului. Pe perioada efectuarii testului nu se administreaza lichide, si se cantareste din 2 in 2 ore. Testul incepe in jurul orei 6 cand se recolteaza primul esantion de urina (u\) si prima proba de sange (Sj). in continuare dupa 4,6,8,10 si respectiv 12 ore se recolteaza sange (Sa",) si urina (u*a,,). Din probele de sange se determina sodemia iar din cele de urina densitatea. Testul se intrerupe in urmatoarele situatii: a) densitatea urinara > 1020; b) scadere ponderala de 4-5%; c) expirarea timpului care difera in functie de varsta: 6 ore la sugarul < 6 luni, 8 ore pentru categoria 6-l4 luni si 12 ore dupa 2 ani. Prezenta poliuriei, emisia de urini hipotone in esantioanele 2,3,4,5 in conditiile in care a scazut in greutate 4-5% sau daca a expirat timpul pentru efectuarea probei confirma diagnosticul de diabet insipid.
Pentru diferentierea diabetului insipid nefrogen de cel central se efectueaza testul la adiuretina. Se utilizeaza acetatul de desmopresina (analog al ADH) administrat intranazal (10-20 mcg/doza) sau pitresina (2 UI/m2 i.v., in perfuzie, in decurs de o ora). Pe parcursul testului aportul hidric este permis. Se masoara diureza si densitatea la interval de 1-2 ore. Testul dureaza 4-6 ore. Daca in esantioanele de urina recoltate dupa administrarea antidiureticului nu se constata cresterea densitatii si daca nu se corecteaza poliuria testul este pozitiv si are semnificatie de diabet insipid nefrogen.
Diagnosticul etiologic al diabetului insipid nefrogen presupune diferentierea formei ereditare de cea dobandita. Pledeaza pentru aceasta forma ereditara debutul precoce, antecedente heredo-colaterale poziti, episoade de deshidratare in perioada de sugar.
Tratamentul dietetic comporta liberalizarea aportului hidric, reducerea aportului de proteine si sare. Necesarul hidric zilnic este foarte mare (aproximativ jumatate din apa totala a organismului) in medie 300-400 ml/kg/zi. Lichide se vor administra intre mese si noaptea, pentru a preni deshidratarea matinala. Pentru a evita supraincarcarea osmotica se reduce aportul de proteine si sare. La sugar aportul proteic va fi echivalent cu 6% din ratia calorica iar aportul de sodiu < 1 mEg/kg. La copilul mare in ratia alimentara proteinele nu vor depasi 2 g/kg iar sodiul 1-2 g/zi.
Pentru reducerea poliuriei in diabetul insipid nefrogen ereditar se administreaza tiazidice si inhibitori ai sintezei prostaglandinelor (indometacina). Tiazidicele, prin amplificarea eliminarii sodiului prin urina, vor determina reducerea volumului sangvin. Reducerea volumului sangvin va creste reabsorbtia de sodiu si apa la nilul duetelor colectoare, unde va difuza dinspre lumen spre interstitiul medular (hiperton) o cantitate mare de apa, difuziune care se produce fara interntia ADH-ului. Terapia cu tiazidice este eficienta doar in conditii de regim hiposodat.

9. DISFUNCTIA SECRETIEI HIDROGEN-IONILOR

a. Acidoze tubulare renale

Acidoza tubulara renala ATR este un sindrom biochimic caracterizat prin acidoza meolica hipercloremica persistenta, cu hiatus anionic normal, cauzata de disfunctia reglarii concentratiei de bicarbonati in sange. Tabloul clinico-umoral se caracterizeaza prin acidoza, stationare/scadere in greutate, astenie marcata, poliurie, nefrolitiaza, nefrocalcinoza si rahitism.In conditii normale bicarbonatul filtrat glomerular se resoarbe in proportie de 85% in tubul proximal si de 15% in cel distal. La nilul tubului proximal reabsorbtia de bicarbonat este corelata cu secretia de H'. in schimbul secretiei de H" se reabsoarbe din lumenul tubular Na pronit prin disocierea bicarbonatului. in lumenul tubului H* se combina cu HCO~3 dand nastere acidului carbonic, care sub actiunea anhidrazei carbonice se disociaza in C02 si H20. Bioxidul de carbon va difuza in celulele tubului proximal unde, sub actiunea anhidrazei carbonice, se retransforma in acid carbonic. in celula tubulara H2C0, disociaza dand nastere la H* care vor fi secretati in lumen pentru absorbtia unei noi cantitati de bicarbonat. Ionii HCO", din celulele tubulare vor trece in capilarele peritubulare. La nilul tubului distal secretia H* este dependenta -a de mineralocorticoizi. Hidrogen ionii contribuie prin acelasi mecanism la reabsorbtia de bicarbonat. in plus H* contribuie la elaborarea aciditatii titrabile prin combinarea acestora cu substantele tampon din urina (fosfati, creatinina). Pe de alta parte, la nilul tubului distal, H* contribuie la amoniogeneza prin combinarea cu amoniacul urinar si formarea ionului amoniu. in schimbul H* captati de amoniac se reabsoarbe Na pentru "regenerarea" bicarbonatului.

Excretia urinara de acizi (egala cu H' excretati sub forma de aciditate titrabila si sub forma de amoniu minus bicarbonatul urinar) este echivalenta cu cantitatea de radicali acizi aditionati lichidelor extracelulare pronite din dieta si care iau nastere in urma reactiilor meolice plus pierderile de baze prin fecale. Acidoza tubulara renala este consecinta perturbarii acestui echilibru (formare-eliminare H*) din cauza pierderilor anormale de bicarbonat prin urina, excretiei insuficiente de H4 sau ambelor mecanisme.

(1) Acidoza tubulara renala proximala (tip 2)

Acidoza tubulara renala proximala (tip 2) poate sa apara fie ca o anomalie izolata (sporadica sau mostenita) fie in cadrul sindromului Fanconi. Cel mai frecnt, acest tip de acidoza tubulara se intalneste ca o anomalie componenta in cadrul sindromului Fanconi, situatie in care se asociaza glicozuria, aminoaciduria, hiperfosfatemia etc. in aceasta forma de ATR reabsorbtia bicarbonatului la nilul tubului proximal este scazuta. in aceste conditii mai mult de 15% din bicarbonatul filtrat ajunge la tubul distal. Desi tubul distal este indemn functional, cantitatea mare de bicarbonat ajunsa la acest nil depaseste capacitatea de reabsorbtie si bicarbonatii se vor pierde prin urina. in acest tip de acidoza se pierde bicarbonat prin urina la concentratii scazute ale bicarbonatului plasmatic (pragul renal pentru bicarbonat este scazut). Fractiunea excretata din cantitatea de bicarbonat filtrata este crescuta. Modificarile bioumorale sunt diferite la bolnavul netratat ativ cu cel tratat.
La bolnavul netratat, pierderile initiale de bicarbonat prin urina reduc concentratia plasmatica a bicarbonatului cu silirea unei noi stari de echilibru (stady state). in aceasta noua stare de echilibru, desi pragul bicarbonatilor este scazut, cantitatea filtrata prin glomerul este mai mica decat in conditii normale deoarece bicarbonatemia este scazuta. Desi la nilul tubului proximal este alterata reabsorbtia bicarbonatului, totusi, deoarece cantitatea filtrata glomerular este mult mai scazuta, intreaga cantitate de bicarbonat care ajunge la tubul distal (indemn) va fi resorbita. Prin urmare prin urina nu se pierde bicarbonat, iar pH-ul urinar este acid (pH 60 mEq/l,73 m'/roin) iar hiatusul anionic este negativ (Cl> Na + K).
La bolnavul tratat, aportul exogen de baze va corecta partial sau complet bicarbonatul plasmatic ceea ce va duce la filtrarea unei cantitati normale de bicarbonat (mai mari decat in situatia precedenta). intrucat la tubul proximal reabsorbtia de bicarbonat este deficitara, va ajunge la nilul tubului distal (de altfel normal) o cantitate mult mai mare (> 15% din cantitatea filtrata glomerular). in aceste conditii se depaseste capacitatea de reabsorbtie a tubului distal. Urinile sunt alcaline - datorita continutului unor cantitati mari de bicarbonat - desi de cele mai terapeutica este partiala. in aceste conditii excretia totala de acizi se reduce deoarece bicarbonatul urinar creste iar bicarbonatul care ajunge in tubul distal va interfera cu tamponul aciditatii titrabile (in principal cu fosfatii) si cu tamponul amoniac. in sinteza, bolnavul cu acidoza tubulara distala tip 2 pierde cantitati mari de bicarbonat cand nilul plasmatic este normal ca urmare a terapiei, in timp ce in conditii de acidoza netratata bicarbonaturia lipseste; pH-ul urinar devine acid iar excretia neta de acid este aproximativ egala cu productia endogena de acid.
Dintre celelalte modificari bioumorale, la bolnavii cu acidoza tubulara renala tip 2 se inregistreaza relativ frecnt hipopotasemie. Uneori nilul potasemiei poate fi normal. Scaderea concentratiei potasiului seric se explica prin mecanismul de transfer ionic la nilul tubului distal, cu reabsorbtia sodiului in schimbul potasiului, schimb realizat sub influenta aldosteronului. Pe clinic, hipopotasemia se traduce prin hipotonie musculara si poliurie. La acesti bolnavi lipseste hipercalciuria, iar excretia de citrat prin urina este normala. Din aceste moti se intalnesc foarte rar nefrocalcinoza, nefrolitiaza sau rahitismul, complicatii comune ATR distal de tip 1.

(2) Acidoze tubulare renale distale

Exista 2 tipuri de acidoze tubulare renale distale:
(a) tipul 1 care asociaza cel mai frecnt hipopotasemie si
(b) tipul 4 care asociaza hiperpotasemie.
(a) Acidoza tubulara distala tip 1 este consecinta reducerii cantitatii de H' secretate de catre tubul distal. Aceasta reducere s-ar datora a) fie perturbarii primare a pompei care secreta K* (ATR distala clasica), b) fie trecerii unor cantitati crescute de H* (secretati) dinspre lumen spre celulele tubulare (defect de gradient) sau c) scaderii diferentei de potential electro-negativ in lumen, diferenta de potential care promoaza secretia de H* (ATR dependenta de voltaj). Acesti bolnavi nu pot sa reduca pH-ul urinar sub 5,5 indiferent de amploarea acidozei. Excretia de acizi totali este scazuta in principal din cauza scaderii secretiei de amoniac. Bilantul H' pozitiv va determina utilizarea unor constituenti ai tesutului osos pentru sistemele tampon. Pe de alta parte deficitul de excretie a H* va produce amplificarea excretiei urinare de calciu. Hipercalciuria si pH-ul urinar foarte alcalin favorizeaza dezvoltarea nefrocalcinozei si nefrolitiazei.
Exista forme primiti (sporadice si ereditare) si forme secundare. Formele primiti ereditare se transmit dupa modelul autosomal dominant si debuteaza precoce. Formele secundare pot sa apara in cadrul unor boli genetice (sindromul Ehlers-Danlos, boala Wilson, boala medularei chistice, sindrom Marfan etc), boli care produc nefrocalcinoza, boli autoimune (LES), hepatita cronica activa, nefropatie tubulointerstitiala, dupa medicamente (toxice).
Boala se poate manifesta prin acidoza inexplicabila, stationare ponderostaturala, hipopotasemie, poliurie sau prin unele complicatii ale bolii: nefrolitiaza, nefrocalcinoza si rahitism. Examenul de urina pune in evidenta pH alcalin (> 5,5). Excretia de acizi totali este scazuta iar hiatusul anionic urinar este pozitiv. De cele mai multe ori este prezenta hipopotasemia, mai rar normopotasemie. In forma de ATR distala de tip 1 dependenta de voltaj, forma exceptionala, se inregistreaza hiperpotasemie.
(b) Acidoza tubulara renala distala tip 4 (hiperpotasemica). Este o anomalie a transportului tubular de H* si K*. in acesta forma de ATR, deficitul de acidifiere este corelat cu afectarea functiei de amoniogeneza renala indusa de hiperpotasemie. Acesti bolnavi pot produce urini acide (pH < 5,5) dar nu pot secreta cantitatea necesara de H" prin intermediul tampoanelor urinare (ex. amoniu) pentru a evita dezvoltarea acidozei meolice si nu pot excreta in suficienta masura potasiul. Acest tip de ATR se intalneste cel mai frecnt la copii cu reducerea aldosteronului circulant sau la cei la care tubul renal nu raspunde la aldosteron. in functie de mecanismul de producere se descriu urmatoarele forme:
b.l. Hipoaldosteronism primar, la cei cu insuficienta de suprarenala acuta, boala Addison, hiperplazie de suprarenala congenitala cu pierderi de sare. Acesti bolnavi pot asocia, in loul clinic, simptome de insuficienta de suprarenala: pierdere de sare, reducerea volumului sangvin, hipertensiune arteriala, acidoza meolica, hiponatremie, hiperpotasemie. Activitatea reninei este crescuta.
b.2. Hipoaldosteronismul secundar, consecinta distrugerii celulelor aparatului juxtaglomerular cu scaderea productiei sau eliberarii de renina activa. Aceasta forma de ATR se intalneste la bolnavii cu afectiuni renale intrinseci: nefropatia lupica, nefropatie diabetica, uropatii obstructi, nefrita interstitiala.
b.3. Pseudohipoaldosteronism (rezistenta organelor tinta la aldosteron) are acelasi lou clinico-umoral ca al hipoaldosteronismului dar nilul aldosteronului este normal sau crescut.
b.4. Acidoza tubulara renala tip 4 cu retentie de sare (sindromul Gardoni) in care anomalia asociata este reprezentata de reabsorbtia crescuta a NaCl in ansa ascendenta Henle ceea ce are drept consecinta cresterea volumului sangvin si HTA.

Tratamentul acidozelor tubulare renale.
Corectarea acidozei sistemice se obtine prin tatonare, cu alcalinizante de tipul bicarbonat de sodiu. intr-un gram de bicarbonat de sodiu exista 10 mEq de bicarbonat. in formele cu hipopotasemie se poate utiliza bicarbonatul de potasiu sau citratul de potasiu. Cantitatea zilnica se repartizeaza in 4-6 doze. Cantitatea de bicarbonat difera in functie de forma de ATR. in ATR proximala tip 2 se incepe cu 4-6 mEq/kg/zi si se creste progresiv pana se normalizeaza bicarbonatul seric. in celelalte 2 forme doza de start este mai mica (1-2 mEq/kg/zi) si dozele totale pentru normalizarea bicarbonatului sunt mai reduse. in formele in care exista hipopotasemie pentru corectarea deficitului se administreaza 1-3 mEq de K/zi sub forma de bicarbonat sau citrat de potasiu. in ATR tip 2, cand cu cantitati mari de bicarbonat nu se poate obtine corectarea nilului seric, se pot utiliza tiazidicele care, printr-o reducere moderata a lichidelor extracelulare, vor amplifica reabsorbtia tubulara a bicarbonatului. Corectarea acidozei si a hipopotasemiei se obtine prin tatonare, motiv pentru care se va monitoriza nilul seric, initial de 2 ori pe saptamana, apoi de 2-3 ori pe luna si apoi de 3 ori pe an.