Boala huntington

Boala Huntington

Boala (sau coreea) Huntington este o boala neurologica degenerativa, progresiva, caracterizata printr-un sindrom extrapiramidal, insotit de tulburari psihice care evolueaza spre dementa. Boala se transmite autozomal dominant si este determinata de mutatii dinamice ale genei HD pentru huntingtina.

Prevalenta bolii in populatia europeana este de circa 1 la 20.000 de persoane.

Simptomatologie. Boala este caracterizata prin aparitia in a doua jumatate a vietii a unor tulburari neurologice motorii (coree, distonie), tulburari cognitive si de personalitate care evolueaza progresiv. In stadiile avansate de boala, pacientii dezvolta tulburari motorii severe (care ii fac dependenti), pierdere ponderala, tulburari de somn, incontinenta si mutism, iar evolutia este catre decesul prematur (varsta medie la deces fiind 55 de ani).

Genetica. Boala Huntington se transmite autozomal dominant, dar are o penetranta dependenta de varsta. Boala este determinata de mutatii ale genei HD pentru huntingtina care afecteaza predominant striatumul si cortexul si determina manifestarile clinice caracteristice. Mutatiile care cauzeaza boala Huntington sunt de regula expansiuni ale unei repetitii CAG, localizata la nivelul exonului 1 al genei HD.

Alelele normale ale genei au 10-26 de repetitii; alelele cu un numar de 27-35 de repetitii nu determina manifestari clinice, dar se asociaza cu un risc crescut de expansiune pana la mutatii complete in cursul gametogenezei; alelele mutante ce produc boala au peste 35 de repetitii.

Varsta pacientului la diagnostic este invers corelata cu numarul repetitiilor CAG; astfel, formele cu debut la adult se asociaza cu un numar de 40-55 de repetitii, in timp ce debutul juvenil al bolii este asociat unui numar de peste 60 de repetitii CAG; nu exista insa corelatii intre numarul repetitiilor CAG si alte trasaturi ale bolii.

Transmiterea mutatiilor in succesiunea generatiilor se asociaza cu un risc de amplificare a numarului repetitiilor, ceea ce determina fenomenul de anticipatie (aparitia mai precoce a bolii in succesiunea generatiilor). Acest fenomen de amplificare este mult mai frecvent in gametogeneza masculina. Ca urmare, indivizii care mostenesc o alela mutanta de la tata au un risc mai mare de a dezvolta forme de boala cu debut juvenil (circa 80% dintre cazurile severe avand alela mutanta mostenita de la tata).

Patogenie. Expansiunea repetitiei CAG conduce la expansiunea tractului poliglutaminic din structura huntingtinei, ceea ce este echivalentul unei mutatii cu castig de functie. Huntingtina mutanta pare sa fie cauza acumularii unor agregate in citoplasma si nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului, cu modificari consecutive ale nivelului receptorilor exprimati la acest nivel care, in final, conduc la moartea neuronala.

Tratament. In prezent, nu exista nici un tratament curativ al bolii. Tratamentul utilizat este concentrat asupra ameliorarii tulburarilor neurologice si de comportament.

Sfat genetic si diagnostic presimptomatic. Intrucat debutul bolii la varsta adulta are loc frecvent catre sfarsitul perioadei reproductive, este probabil ca persoanele purtatoare sa fi transmis mutatia la descendenti. Probabilitatea unui individ de a fi purtator de gena mutanta (heterozigot), daca este clinic neafectat, dar are un parinte afectat, se calculeaza conform teoremei Bayes. Riscul de transmitere a unor mutatii complete este de 50%. In cazul purtatorilor unor premutatii, riscul de expansiune catre o mutatie completa este de circa 3% in cazul meiozei masculine. In prezent, sunt disponibile metode de diagnostic prenatal si presimptomatic bazate pe analiza numarului repetitiilor CAG de la nivelul exonului 1 al genei pentru huntingtina. Diagnosticul presimptomatic pune insa numeroase probleme etice avand in vedere trauma psihologica pe care o asociaza predictia unei boli pentru care nu exista un tratament curativ.