Boala polichistica renala autozomal dominanta

Boala polichistica renala autozomal dominanta

Boala polichistica renala a adultului (ADPKD) este o boala multisistemica ereditara, produsa de mutatii dominante ale unor gene autozomale, manifestata de obicei la adult si caracterizata prin chisturi renale multiple, bilaterale, care se asociaza variabil cu anomalii extrarenale, indeosebi hepatice si vasculare. ADPKD este una dintre cele mai frecvente boli ereditare la om, avand o prevalenta de circa 1 la 1.000.

Manifestarile clinice ale ADPKD debuteaza de obicei in a treia - a patra decada de viata, dar chisturile pot fi depistate inca din copilarie, fiind mult timp asimptomatice. Atunci cand ating anumite dimensiuni, boala poate fi sugerata de dureri lombare si nefromegalie. Manifestarile extrarenale sunt reprezentate de chisturi hepatice, hipertensiune arteriala (secundara ischemiei renale), prolaps de valva mitrala, anevrisme intracranicne. Boala evolueaza frecvent spre insuficienta renala cronica (IRC) terminala.

Diagnosticul pozitiv este de obicei usor la adult: rinichi mari (bilateral) cu chisturi multiple, prezenta chistilor in ficat, anamneza familiala pozitiva si sugestiva pentru transmitere autozomal dominanta.

Genetica. Boala polichistica renala a adultului este o boala ereditara cu transmitere autozomal dominanta, penetranta dependenta de varsta si expresivitate variabila manifesta prin anomalii renale si extrarenale variate la bolnavi diferiti.

Au fost identificate trei gene: PKD1 (prezenta la circa 85% dintre bolnavi), PKD2 (15%) si PKD3 (in cateva familii).

Patogenie. Produsele genelor PKD policistina 1 si 2 - interactioneaza si pot participa la o cale comuna de formare a chisturilor renale. Se crede ca policistina 1 ar functiona ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulara, care controleaza sau mediaza o cale de semnalizare ce transmite celulelor epiteliale informatia pozitionala necesara in structura nefronului. In aceasta cale ar actiona si policistina 2. Mutatia genei PKD 1 ar duce, prin absenta policistinei 1, la pierderea functiei si deci la absenta semnalului, acest fapt determinand o modificare a programului de diferentiere celulara. In acest caz, celula nu poate sa-si mentina structura tubulara normala, creste rata de proliferare si apar o serie de modificari membranare care, impreuna cu remodelarea membranei bazale, duc la formarea chisturilor.

Aceasta ipoteza patogenica nu explica una dintre caracteristicile fundamentale ale ADPKD: desi toate celulele renale au mutatia genei PKD 1 (in stare heterozigota, An), chisturile se formeaza numai la 1-2% din nefroni, iar nefronii afectati au numai un anumit segment dilatat. O explicatie posibila se bazeaza pe modelul two-hit' din biologia tumorala: bolnavul se naste heterozigot (An), mostenind o gena PKD1 mutanta de la unul dintre parinti; existenta unei singure gene mutante nu este insa suficienta pentru formarea chistului. In timpul vietii se produce, in anumite celule, ,,pierderea heterozigozitatii' (prin mutatia somatica sau inactivarea celei de-a doua gene). Celulele dublu mutante (AA) nu produc deloc policistina, dispare semnalul necesar mentinerii starii de diferentiere si incepe proliferarea si formarea unei clone ce alcatuieste chistul.

Diagnosticul genotipic. Metodele de analiza moleculara permit diagnosticul ADPKD fie prin analiza directa a genei, fie prin identificarea unor markeri ADN polimorfici situati in vecinatatea genei si transmisi impreuna cu aceasta (tehnici de inlantuire genica). Testarea genetica este indicata in doua situatii: tinerii peste 18 ani cu risc de 50% (cand ecografia nu poate evidentia totdeauna chisturile) care in functie de rezultat pot lua o decizie informata in ingul lor familial si evaluarea unui donator sanatos inrudit cu pacientul care va beneficia de transt.