Sindromul de retard mental cu x fragil (fraxa)

Sindromul de retard mental cu X fragil (FRAXA)

Sindromul X fragil reprezinta cauza cea mai frecventa de retard mental (RM) ereditar, avand o prevalenta de 1 la 4.000 de barbati si 1 la 7.000 de femei cu RM usor sau moderat. In anumite populatii, frecventa este mult mai mare.

Clinica. Fenotipul baietilor afectati se caracterizeaza prin achizitia tardiva a limbajului, anomalii de comportament (hiperactivitate sau autism) si semne dismorfice evocatoare: fata alungita cu frunte inalta, urechi mari si cu reliefuri sterse, macroorhidie postpubertara (volum testicular mai mare de 40 ml). Semnele clinice nu sunt nici suficient de specifice si nici suficient de constante pentru a permite afirmarea unui diagnostic.

Genetica. Studiul cromozomilor permite in numeroase cazuri evidentierea unui situs fragil situat spre capatul distal al bratului lung al cromozomului X, in regiunea Xq27.3 si numit FRAXA. Acest situs, sensibil la folati, poate fi evidentiat folosind medii de cultura sarace in acid folic sau continand antifolati sau alti inhibitori ai sintezei de ADN.

Sindromul X fragil prezinta un mod de transmitere recesiv legat de X, dar cu anumite particularitati: existenta de barbati normali transmitatori, ale caror fiice normale au un risc crescut de a avea copii, baieti si fete, afectati. Penetranta bolii variaza in interiorul aceleiasi familii si creste in generatii succesive (anticipatie).

Mutatiile in sindromul X fragil. Mutatiile care determina sindromul X fragil sunt expansiuni instabile ale unei repetitii a trinucleotidului CGG, situat in portiunea 5'UTR a exonului 1 ai genei FMR1. Repetitia CGG este polimorfica in populatia normala, la indivizi diferiti putandu-se gasi intre 6 si 50 de repetitii. Exista doua tipuri de mutatii.

Mutatiile complete sunt prezente la bolnavi cu RM (barbati si femei!) care prezinta expansiuni mari de la 230 la peste 1.000 de CGG; acestea determina aparitia situsului fragil pe Xq. Mutatiile se asociaza cu o metilare anormala a repetitiilor CGG si a secventelor din vecinatate, fenomen care inactiveaza transcrierea genei FMR1, producand absenta proteinei corespunzatoare (FMRP) si fenotipul caracteristic sindromului.

Premutatiile se gasesc la barbatii transmitatori normali si la majoritatea femeilor purtatoare sanatoase (fara RM) si heterozigote. Premutatiile sunt expansiuni moderate, intre 60 si 200 de CGG, nemetilate. Se estimeaza ca in populatia generala una din 500 de femei este purtatoare a unei premutatii.

Trecerea de la premutatii la mutatii complete nu survine decat pe cale materna, fiind un eveniment postzigotic limitat la ovogeneza. De regula, prin transmisie materna se produce o crestere a taliei premutatiei la fiecare generatie. Daca insa premutatia este prezenta la un barbat, ea se va transmite ca atare la toate fiicele (care vor fi purtatoare normale).

Functiile proteinei FMRP. Proteina FMRP, codificata de catre gena FMR1, este exprimata in numeroase tesuturi, dar este abundenta in mod particular la nivelul neuronilor. FMRP este asociata cu poliribozomii implicati activ in translatie, fiind o componenta a subunitatii ribozomale mari. FMRP, precum si ARNm codificat de FMR1 se gasesc, de asemenea, la nivelul ribozomilor din dendritele postsinaptice. De asemenea, FMRP contine semnale de localizare nucleara si de export extranuclear, fiind capabila sa oscileze intre nucleu si citoplasma. Toate aceste caracteristici sugereaza implicarea

proteinei in transportul si reglarea translatiei unor tipuri-tinta de ARN, etapa critica in procesele de invatare si memorizare.

Manifestari fenotipice asociate premutatiilor. Circa 20% dintre femeile purtatoare ale unor premutatii FMR1 prezinta menopauza precoce (inainte de 40 de ani); insuficienta ovariana nu este insa prezenta la femeile cu mutatii complete (la care exista o reducere cu 50% a functiei proteinei). Acest fenotip pare sa fie rezultatul unui castig de functie', intrucat barbatii cu premutatii prezinta o crestere de peste cinci ori a nivelului de transcriptie a FMR1.

Diagnosticul de certitudine se bazeaza pe evidentierea mutatiilor prin tehnica Southern blot, care evidentiaza expansiunea si starea ei metilata sau nemetilata. Indicatiile metodei sunt:

la baieti: un retard important in achizitia limbajului, un RM inexplicabil, o simptomatologie de tip autist sau un istoric familial de RM;

la fete: un RM usor in contextul unei anamneze familiale pozitive.

Sfatul genetic in familiile cu sindrom X fragil este delicat, datorita modului complex de transmitere; actiunea necesita un diagnostic molecular. Diagnosticul prenatal este posibil, dar pune o problema dificila la fetusii feminini cu mutatie completa care au un risc de numai 60% de a dezvolta boala. Prezenta unor manifestari clinice la purtatorii premutatiilor (atat barbati, cat si femei) poate complica si mai mult sfatul genetic.