Macroglobulinemia Waldenstrom este o limfoproliferare a liniei B cu incidenta redusa, caracterizata printr-un infiltrat Iimfoplasmocitar la nivelul maduvei osoase si o gamapatie monoclonala IgM, in prezent incluzand si entitatea de limfom limfoplasmocitoid din clasificarile WHO si REAL.
Boala a fost descrisa prima data de medicul suedez Jan Costa Waldenstrom in 1944. El a descris 2 pacienti cu sindrom hemoragipar (gingiragii, epistaxis, hemoragii retiniene), sindrom ganglionar, cresterea nivelului unei proteine plasmatice necunoscute, identificata ulterior ca fiind imunoglobulina M.

Epidemiologie

Incidenta bolii este redusa, 0,15 - 0,30/100 000 locuitori/an, de aproximativ 6 ori mai redusa decat in cazul mielomului multiplu.

Varsta medie la diagnostic este de 63 ani.

Boala este mai frecventa la barbati decat la femei in proportie de 2/1.
Spre deosebire de mielomul multiplu incidenta este mai mare la populatia alba decat la populatia de culoare.
In Statele Unite, macroglobulinemia Waldenstrom reprezinta 1,4% din totalul hemopatiilor maligne si 0,1% din totalul neoplaziilor, fata de 16% cat reprezinta cancerul de san, de exemplu.
Nu orice crestere a IgM este echivalenta cu macroglobulinemia Waldenstrom. Astfel dupa un studiu efectuat la clinica Mayo, doar 17% dintre pacientii cu IgM crescuta au prezentat macroglobulinemie Waldenstrom, 8% alte boli limfoproliferative, iar restul au ramas ca gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta (GMSN).

Etiologie ( si etiologia mielomului multiplu) Factorul genetic este important
a Exista aglomerare familiala, a MW si a altor limfoproliferari B
a Deasemenea exista o incidenta crescuta a gamapatiilor monoclonale cu semnificatie necunoscuta in familiile pacientilor cu macroglobulinemie Waldenstrom si mielom multiplu
Rolul factorilor de mediu nu este clar determinat Sunt implicati

a stimularea antigenica continua:

- infectii cronice

- boli autoimune

a infectiile virale, in special - virusul hepatitic C

PatogenezaIn macroglobulinemia Waldenstrom limfocitul B nu se transforma in plasmocit ci intr-un tip de celula maligna denumita celula limfoplasmocitoida. Aceste celule invadeaza maduva osoasa si alte organe limfoide: splina, ganglionii limfatici si sintetizeaza cantitati crescute de IgM pe care le excreta in sange.
Desi nu s-a putut da o definitie precisa a comportamentului normal al celulei care prolifereaza in macroglobulinemia Waldenstrom, se pare ca este rba despre o celula postgerminala B in care nu s-a produs inca comutarea fenotipica (switch-ul fenotipic) sau un limfocit B cu memorie.
Limfocitele B maligne sintetizeaza o IgM de membrana dar numai celulele mature, limfoplasmocite si plasmocite au IgM intracitoplasmatica si sunt capabile sa o excrete, asa incat nivelul seric al IgM nu este direct proportional cu proliferarea tumorala.
Spre deosebire de mielomul multiplu, unde prin FISH se puneau in evidenta anomalii cromozomiale la majoritatea pacientilor, in macroglobulinemia Waldenstrom acestea sunt mult mai rare. Totusi cea mai frecventa anomalie este deletia bratului lung al cromozomului 6, pusa in evidenta in 40-60% din cazuri.

Celulele clonale din macroglobulinemia Waldenstrom nu prezinta translocatii ale genelor lantului greu al imunoglobulinelor.
Exista deasemenea rapoarte sporadice ale unor cazuri de Macroglobulinemie care prezinta translocatia t(n-i8), (q2i - q2i) care apare in limfoamele de zona marginala. Deletia cromozomilor 13 si 17, frecvente in mielomul multiplu se intalnesc cu frecventa redusa in macroglobulinemia Waldenstrom.
Studiile de genetica moleculara efectuate in aceasta afectiune au pus in evidenta in rare cazuri mutilari ale genei tumorale supresoare pi6 si mutatii ale TP53.
Simptomatologia bolii se datoreaza pe de o parte infiltratului limfoplasmocitar din maduva osoasa sau organele limfoide periferice si pe de alta parte sintezei IgM monoclonale in cantitate mare.
Consecintele proliferarii limfoplasmocitare in maduva si organele limfoide periferice sunt:
prezenta organomegaliilor - adenopatie
- hepato-splenomegalieInhibarea hematopoezei normale - anemie
- trombopenie
- leucopenie Anemia se poate produce si prin alte mecanisme decat prinInfiltrat limfoplasmocitar in maduva osoasa si anume:
hemodilutie, datorita hiperproteinemiei

hemoliza imuna

hemoragii datorate sindromului de hipervascozitate

secundara tratamentului citostatic

datorata unei mielodipslazii secundare
Trombopenia se poate datora infiltratului limfoplasmocitar, dar si splenomegaliei (hipersplenism) sau tratamentului citostatic, sau mielodisplaziei secundare.
Consecinte ale sintezei de IgM monoclonale:

sindromul de hipervascozitate este mai exprimat decat in

cazul mielomului multiplu, intrucat molecula IgM este

pentamer, cu greutate moleculara mare

datorita sindromului de hipervascozitate si anemiei, VSH-ul

este accelerat si hematiile in fisicuri sunt frecvente.

sindrom hemoragipar prin:

- interactiunea IgM cu factorii coagularii

- afectarea functiei trombocitare ca rezultat al acoperirii trombocitelor cu IgM

afectare neurologica prin:

a neuropatie demielinizanta prin anticorpi antimielinici
a neuropatii demielinizante fara anticorpi antimielinici
a neuropatii datorate amiloidozei
a neuropatii datorate crioglobulinemiei complicatii retiniene - datorate sindromului de hipervascozitate: hemoragii retiniene, dilatari si ingustari ale venelor retiniene (aspect de salam legat), exudate, ocluzia venei retiniene
afectarea renala este mai rar tubulara, ca in cazul mielomului multiplu si mai frecvent glomerulara datorata: -depozitelor IgM pe fata endoteliala a membranei bazale glomerulare care pot oblitera capilarele glomerulare

- amiloidozei

Tablou clinic

Boala poate fi asimptomatica o perioada de timp.
Cele mai frecvente manifestari clinice sunt: anemia (sindromul anemic) prezent la 27-30% dintre pacienti care poate fi moderata sau severa. Cauzele sindromului pot fi variate si au fost prezentate mai sus. sindromul hemoragipar se poate manifesta clinic sub forma de
a) purpura - crioglobulinemica (cel mai frecvent)

- datorita amiloidozei secundare

b) gingiragii, epistaxis: coagulopatia determinata de interactiunea proteinei M cu factorii coagularii organomegalii - splenomegalie (15%), hepatomegalie (20%), adenopatii superficiale si profunde (15-20% dintre pacienti).
sindromul de hipervascozitate care se manifesta la 10-30% dintre pacienti si se datoreaza cresterii concentratiei IgM care se traduce prin cresterea lumului plasmatic.
sindromul de hipervascozitate se manifesta clinic prin:

o Sindrom hemoragipar: epistaxis gingiragii, mai

putin frecvente hemoragii digestive o Cefalee
o Diminuarea acuitatii auditive o Diminuarea acuitatii vizuale o in cazurile severe insuficienta cardiaca, somnolenta,
stupoare, coma.

Manifestari neurologice

unele manifestari neurologice se pot datora sindromului de
hipervascozitate: deficite neurologice focale, paralizii de
nervi cranieni etc.

neuropatii periferice

o polineuropatii demielinizante, in care proteina M are functie de anticorp antimielina si se manifesta ca o neuropatie senzoriala cu anomalii la nivelul proprio-ceptorilor si se manifesta prin ataxie, reducere a fortei musculare la nivelul gambelor, parestezii. o polineuropatie datorata amiloidozei sau crioglo-bulinemiei
hipersensibilitate la frig: sindrom Raynaud Ga cei cu crioglo-
bulinemie)

leziunile osteolitice sunt foarte rare (sub 5%)

afectarea renala este rara si predominant glomerulara
afectarea pulmonara: datorita infiltratului limfoplasmocitar
medular si se manifesta prin dispnee, o tuse seaca sau dureri

toracice.

afectare cutanata - eruptii cutanate

simptome ale amiloidozei secundare - afectare cardiaca,

pulmonara, renala etc.

Examinari paraclinice

Examinari hematologice

Hemograma evidentiaza o anemie normocitara in 80% din cazuri produsa prin: Infiltrat limfoplasmocitar productie insuficienta

displazie secundara

hemoliza imuna, cu anticorpi la rece; in acest caz, reticu-
locitele sunt crescute, apare hiperbilirubinemia indirecta si
testul Coombs direct este pozitiv pentru complement si

crioglobulinele si crioaglutininele sunt pozitive.

Leucocitele pot fi in numar normal sau scazut (mai rar crescut), uneori limfocitoza sau limfoplasmocitoza periferica.

Trombocitele sunt normale sau moderat scazute.

Trombopenia se produce prin:Infiltrat limfoplasmocitar

productie insuficienta

Pe frotiu se intalnesc hematii in fisicuri.
Daca splenomegalia este importanta, citopeniile se pot accentua prin hipersplenism.
VSH-ul este de obicei mult accelerat.
Anomalii ale proteinelor sericeImunoglobulina M monoclonala poate fi cuantificata prin electroforeza proteinelor serice sau prin metoda nefelometrica.
Imunofixarea este necesara pentru a caracteriza proteina anormala, determinata prin electroforeza dozarea imunoglobulinelor serice prin metoda nefelometrica. Uneori pot exista discrepante intre dozarea para-proteinei prin metoda nefelometrica si prin electroforeza proteinelor serice datorata subestimarii concentratiei proteinei M prin electroforeza. Din aceste motive se recomanda monitorzarea nivelului proteinei M prin aceeasi metoda. Electroforeza proteinelor serice evidentiaza un pic in zona
P-Y.
Nivelul proteinei monoclonale este in peste 50% din cazuri peste iog/1 putand sa depaseasca 50g/l.
Frecventa formelor nesecretante este mult mai mica decat in cazul mielomului multiplu.
Hipoalbuminia este un factor de prognostic nefarabil.
Crioglobulinemia este frecventa si poate fi - tip I - IgM -l5% din cazuri
- tip II - mixta IgG+IgM (datorita caracterului anti IgG al IgM) - este rara, in special in cadrul sindroamelor limfoproliferative Hipervascozitatea este frec'ent intalnita si este proportionala cu nivelul IgM.
Proteinuria este frecventa, dar de obicei sub ig/24h. Medulograma
Datorita hipervascozitatii punctia medulara poate fi alba, din aceste motive este necesara biopsia osteomedulara.

Biopsia osteomedulara evidentiaza prezenta unui infiltrat

limfoplasmocitar cu un procent redus de plasmocite. Caracteristicile
morfologice pot varia de la limfocit la limfoplasmocit si la plasmocit.
Sediul principal al proliferarii este maduva osoasa, dar

proliferari pot fi prezente in ganglioni, splina si ficat.

Imunofenotiparea
Este necesara pentru diferentierea macroglobulinemiei Waldenstrom de alte limfoproliferari de linie B: leucemia limfatica cronica B, limfomul de manta etc. Profilul antigenic tipic din macroglobulinemia Waldenstrom este: prezenta markerilor tipici panB: CD19, CD20, CD22 asociat cu prezenta lantului usor monoclonal pe suprafata si in interiorul citoplasmei celulelor. - absenta antigenelor CD^a, CD10 si CD23
CD,38 poate fi pozitiv pe suprafata unui procent redus de plasmocite
expresia CD5 este controversata, majoritatea autorilor afirmand ca celulele din MW nu exprima CD5 dar au fost raportate cazuri in care celulele exprima CD5. Indicele de proliferare (Plasma cell labeling index PCLI) -este redus in aceasta afectiune.
Anomaliile citogenetice - nu se constata translocatii ale genei

lantului greu al imunoglobulinelor

- se constata prezenta cu frecventa mare a deletiei bratului lung al cromozomului 6

Biopsia ganglionara
Nu are valoare diagnostica. Histologia ganglionara releva o infiltratie limfoplasmocitara difuza frecvent cu ruperea capsulei si invadarea tesuturilor din jur.
Examinari biochimiceIn afara de anomaliile proteice care au fost deja discutate, se mai pot intalni:

- o crestere a nivelului p2 microglobulinei

afectare renala - mult mai rara decat in mielomul multiplu - proteinurie (afectarea este in special

glomerulara)

calcemia este rar crescuta
Reactii serologice aberante datorita proteinei monoclonale:
serologia sifilisului

Waaler-Rose

Latex

Examinari radiologice

- leziunile osteolitice sunt rare
- tomografia computerizata si/sau RMN pot pune in evidenta adenopatii profunde

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se bazeaza pe: existenta organomegaliilor prezenta IgM monoclonale
- prezenta infiltratului limfoplasmocitar in maduva osoasa Datorita caracteristicilor morfologice si imunofenotipice,
MW a fost suprapusa cu entitatea de limfom limfoplasmocitoid in clasificarea REAL, dar limfomul limfoplasmocitoid nu este asociat intotdeauna cu paraproteinemie si se pare ca este o entitate patologica distincta de macroglobulinemia Waldenstrom, cu mecanisme patogenetice definite.

Diagnostic diferential

Diagnosticul diferential se face in principal cu

- gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta

unele sindroame limfoproliferative cronice
a) Cu gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta Evidentierea unui nivel crescut de IgM nu este sinonim cu
diagnosticul de macroglobulinemie Waldenstrom. Concentratia IgM variaza in MW si nu exista un nivel al IgM care sa faca distinctia clara intre aceasta boala si GMSN. Totusi un nivel al IgM > 3g/l si un infiltrat limfoplasmocitar > 30% permit diagnosticul de MW.
b) Dintre sindroamele limfoproliferative, cele care necesita diagnosticul diferential cu macroglobulinemia Waldenstrom sunt:
Limfomul de zona marginala in care nivelul IgM este mai mic (< 3g/l) si morfologia plasmocitoida e mai evidenta in MW
Limfomul de manta si leucemia limfatica cronica B: ambele exprima CD5 de suprafata, nivelul IgM este mai redus (< 3g/l), iar limfomul de manta prezinta translocatia t(n,i4) si mutatii la nivelul genei ciclinei Di
Limfomul folicular - examenul histopatologic demonstreaza o alta arhitectura, pozitivitatea pentru bcl2, t(i4,i8), pozitivitate pentru CD10 - Mielomul IgM - in acest caz infiltratul medular este plasmo-citar, prezinta translocatii la nivelul genei lantului greu al Ig, leziunile osteolitice si afectarea renala sunt mai frecvente.

Prognostic
Prognosticul MW este variabil. Supravietuirea medie este de aproximativ 5 ani, dar 10% dintre pacienti supravietuiesc peste 15 ani.
Principalii factori cu valoare prognostica sunt:

varsta > 65 ani

albumina < 40g/l
existenta a cel putin unei citopenii (hemoglobina < i2g/l, Tr
< 150X109, leucocite < 4x109)

p2 microglobulina

Un sistem de prognostic elaborat de Gobbi si colaboratorii:

scaderea in greutate

crioglobulinemia

anemie (Hb < iog/1)

varsta < 60 ani
Pacientii cu risc crescut au mai mult decat un factor de risc iar cei cu risc scazut nu au nici unul.

Complicatii

Principalele complicatii care pot surveni in macroglobulinemia Waldenstrom sunt: anemie hemolitica autoimuna hemoragiile datorate: - trombopeniei
-trombopatie indusa prin interactiunea IgM cu membrana plachetara
- prin activitatea de anticorp a IgM impotriva factorilor coagularii VIII, V sau VII

- deficit de factor X in amiloidoza infectiile

crioglobulinemia
- manifestari viscerale - infiltrat gastric sau intestinal: ulceratii, tumori, infiltrate parietale difuze
- pulmonare si pleurale: dau imagini radiologice micronodulare sau macronodulare, pleurezii
- cutanate - infiltrate nodulare eritema-toase sau violacee
- neurologice - mononevrite sau polinevrite

- insuficienta renala - amiloidoza

- crioglobulinemie leziuni osteolitice rare amiloidoza
- transformare in limfom cu grad inalt de malignitate cu prognostic nefarabil ca in cazul LLC - foarte rar
au fost descrise cancere viscerale asociate unei macroglobu-linemii Waldenstrom in 10% din cazuri.

Tratament

Indicatii ale inceperii tratamentului

pacient simptomatic, cu adenopatii luminoase (bulky)

prezenta unei complicatii determinata de IgM circulanta -citopenie

- hipervascozitate

-complicatii autoimune doar nivelul crescut al IgM nu este un criteriu de incepere al tratamentului
Cazurile asimptomatice nu necesita tratament citostatic, doar urmarire.

Tratamentul de fond

Este asigurat de chimioterapie.In prezent sunt disponibile 3 categorii de medicamente:

a) - agenti alchilanti

b) - analogi prurinici

c) - anticorpi monoclonali

a) Dintre agentii alchilanti se folosesc mai ales: Clorambucilul, Ciclofosfamida (Endoxan) si Melphalan (Alkeran).
Clorambucilul se poate administra continuu sau intermitent, pana la o silizare a simptomelor si a nivelului proteinei M. Raspunsul la Clorambucil este lent, pacientii trebuie tratati cel putin 6 luni. Desi Clorambucilul este un tratament fara risc, in rare cazuri determina dezltarea unei leucemii acute.
Se utilizeaza cu prudenta pentru pacientii candidati la o eventuala autogrefa de celule stern intrucat duce la reducerea numarului leucocitelor.
Ciclofosfamida (Endoxanul) a fost utilizat in asociere cu corticoterapia si Vincristinul sau Vinblastinul (COP, CVP) sau cu Vincristin, Alkeran, Prednison si BCNU. in prezent se utilizeaza impreuna cu analogi de prurine si Rituximab.
Se poate administra fie oral fie intravenos (mai frecvent), un ciclu la 3 saptamani, 6-8 cicluri.
Un tratament prelungit este grevat de riscul aparitiei unui cancer cal.
b) Analogi de prurineIn timp ce agentii alchilanti au activitate distructiva asupra tuturor celulelor cu capacitate de crestere rapida, analogii de prurine actioneaza specific asupra celulelor proliferante.

Cei 2 analogi prurinici utilizati sunt:

Fosfatul de Fludarabina (Fludara)

Cladribina (2 clorodeoxiadenozina)

Nici unul dintre aceste medicamente nu si-a dovedit superioritatea asupra celuilalt.
Ambele sunt bine tolerate, dar exista riscul unei mielosupresii. c) Anticorpii monoclonali
Rituximab-ul - intrucat are o activitate imunosupresoare mai redusa decat agentii alchilanti sau analogii de prurine este de preferat pentru pacientii la care se are in vedere o autogrefa de celule stern.

Protocolul standard consta in perfuzii saptamanale.

Campath - anti CD52 - recunoaste antigenul CD52 exprimat in malignitatile de linie B.

Autotranstul

Este controversat in macroglobulinemia Waldenstrom.
Exista putine date referitoare la eficienta transtului autolog intrucat exista si un numar relativ redus de cazuri.
Deasemenea experienta cu transtul alogenic in MW este redusa, putini pacienti fiind eligibili datorita varstei.

Thalidomida

Thalidomida este un agent imunomodulator si antiangiogenic care este eficient in tratamentul MW refractara sau rezistenta, ca tratament de salvare.
Dimopoulos si col au raportat rezultatul unui trial de faza a Ii-a cu Thalidomida pentru 20 pacienti, 10 netratati anterior, 10 tratati.
Rata de raspuns a fost de 25% iar timpul de progresie a fost sub 3 luni.

Thalidomida ca monoterapie are actiune limitata in MW.

Interferonul

Are efecte benefice in unele cazuri.

Combinatii de citostatice:

Fludarabina + Rituximab

Rituximab + Ciclofosfamida + Dexametazon Thalidomida + Dexametazon Thalidomida + Rituximab Bortezomibul are actiune rapida.

Tratamentul de salvare

- daca este candidat pentru transt - Rituximab urmat de alogrefa
- daca nu e candidat pentru transt R-CHOP - Rituximab - Ciclofosfamida, Adriblastin, Oncovin, Prednison
Tratamente noi

Lenalidomida + Rituximab

- Perifostina, un nou medicament care inhiba calea de semnalizare AKT
- Oligonucleotide antisens (Genasense) - inhiba bcb, stimuleaza apoptoza
- Zevalin, anti CD20 cuplat cu radioizotopi (yttrium 90) - in studiu pentru pacientii cu MW care nu raspund la Rituximab
- Tositumomab (Bixxar) - anti CD20 cuplat cu Iod -l31 -studii clinice
Tratamentul simptomatic
Tratamentul sindromului de hipervascozitate plasmafereza dar si chimioterapia poate da rezultate de durata.
- citopeniile autoimune r fi tratate cu corticoterapie: 2 mg/kg/zi

anemia - Eritropoetina

-transfuzii
- corectarea ei in contextul unui sindrom de hipervascozitate marcat poate avea efecte negative. Infectiile necesita o antibioterapie rapida si eficace
- Splenectomia - pentru pacientii cu hipersplenism (un numar mic de pacienti care nu raspund la chimioterapie pot raspunde la splenectomie)
Factori de crestere in cazul mielosupresiei accelerate, postchimioterapie.

Complicatii legate de tratament

pacientii cu macroglobulinemie Waldenstrom prezinta un risc crescut de infectii datorita imunosupresiei produsa prin inhibarea sintezei celorlalte imunoglobuline. Tratamentele cu analogi de prurina scad nivelul celulelor T CD4+ si cresc riscul infectiilor oportuniste: - Pneumocistis Carinii -pneumonie
- Criptococus - meningita Agentii alchilanti sunt mutageni si determina anomalii cromozomiale. Din fericire mielodisplazia si leucemia acuta secundara apar la un numar mic de pacienti. Un meolit al Ciclofosfamidei (acroleina) este toxica pentru ca urinara si poate fariza aparitia cancerului cal.