Hiperuricemiile reprezinta tulburari meolico-enzimatice complexe cu multe aspecte etiopatogenice numai partial cunoscute. Lipsa de cunostinte ferme in acest domeniu de cercetare se datoreaza uneori imposibilitatii de a efectua studii genetice si enzimatice la descendentii si rudele persoanelor cu hiperuricemie si guta, iar alteori boala este depistata numai in fazele ansate cand posibilitatile de diagnostic etiologic si tratament sunt depasite.

1. FACTORII DE MEDIU

Factorii de mediu si-au pus in mod pregnant amprenta asupra bolii, fapt dovedit de toate statisticile ultimei decade care demonstreaza cresterea rapida a cazurilor de guta in randul populatiilor din Europa Centrala si U.S.A., unde boala apare la toate straturile sociale si nu mai predomina la subiectii din clasele instarite. Cercetatorii explica acest fenomen prin egalizarea posibilitatilor de alimentatie la aceste populatii unde morbiditatea prin hiperuricemii este in general mare incat tot al 16-lea bolnav cu artropatie cronica sufera de guta.
Pe baza acestor cercetari s-a ajuns la concluzia ca boala poate apare pe clinic dupa mai multi ani de evolutie asimpto-matica la persoanele tarate ereditar indiferent de pozitia sau clasa sociala din care fac parte. La persoanele studiate s-a constatat asocierea frecventa a hiperuricemiei cu diabetul zaharat, obezitatea si hiperlipoproteinemiile, ceea ce dovedesc o predispozitie ereditara dismeolica mult mai complexa, incat alimentatia abuzi cu glucide, lipide si alcool declanseaza atacul acut de guta.

2. FACTORII GENETICI

Factorii genetici sunt potentati sau precipitati de conditiile de viata si alimentatie ce determina ascensiunea uricemiei si aparitia atacului acut de guta. Existenta gutei la mai multi membri din aceeasi familie a determinat pe medici sa considere implicarea unui factor genetic in productia hiperuricemiei primare si gutei.
Cercetarile genetice au dovedit ca hiperuricemiile si guta se transmit poligenic autosomal dominant cu penetratie riabila (Barakat (9). Incidenta interventiei factorilor genetici in determinarea hiperuricemiei primare este foarte mare, incat aceasta tulburare meolica este intalnita in proportii semnificative in antecedentele familiale ale gutosilor. Din alte cercetari rezulta ca exista o predispozitie ereditara la guta care este de fapt factorul dominant, pe cand modul de alimentatie si felul de viata reprezinta numai factori de importanta secundara, care pot sa declanseze, sa precipite sau sa intretina atacul de guta, uneori sa determine boala la persoanele stigmatizate meolic.

Guta este o afectiune familiala unde aproximativ 20% dintre descendentii directi ai bolnavilor de guta vor face boala ca atare sau cel putin hiperuricemie (Barakat (9).
Pe baza acestor date s-au efectuat studii care demonstreaza ca o anumita proportie dintre gutosi au un defect meolic complex ce sta la baza unei sinteze exagerate de acid uric prin dereglarea mecanismului sintezei purinelor "de novo" sau prin deficiente enzimatice cantitative sau calitative.
Transmiterea ereditara a hiperuricemiilor si gutei are la baza argumente de ordin clinic, epidemiologie si genetic.

2.1. ARGUMENTE CLINICE

Hiperuricemiile primare asimptomatice si guta au fost intalnite la mai multi membri si descendenti din aceleasi familii, in acest sens sunt edificatoare obsertiile efectuate asupra familiei Medicis unde podagra a fost urmarita intre anii 1389 si 1737, unde au fost cunoscuti gutosi in fiecare generatie (Borundel .
Aceste obsertii au determinat pe cercetatori sa efectueze studii in diferite tari si zone geografice care au dovedit ca frecventa antecedentelor familiale in guta este cuprinsa intre 10 si 80%.
2.2. ARGUMENTE EPIDEMIOLOGICE
Studiile epidemiologice au fost efectuate pe familii de gutosi, pe gemeni si pe familii de gutosi ativ cu populatia generala, de unde au rezultat o serie de date care pledeazapentru transmiterea ereditara a hiperuricemiei si gutei. Borundel descrie ca 20-35% din persoanele apartinand familiilor gutoase prezinta hiperuricemie, ativ cu numai 5% din populatia generala si in medie 5% din membrii familiilor gutoase dezvolta ulterior guta, ativ cu 0,3% din populatia generala. Barakat (9) considera pe baza unor studii familiale ca guta este o boala familiala cu transmitere ereditara cu penetratie riabila legata de sex (X-Lincat), unde factorii de mediu inconjurator par sa joace un rol important la sexul feminin, in timp ce la sexul masculin domina factorii genetici. Acest autor considera ca hiperuricemia ca notiune are un determinism genetic, insa lorile uneori excesive sunt dependente de factorii de mediu.
Studii epidemiologice efectuate pe grupe de populatie din zone geografice diferite au dovedit riatii ale uricemiei in functie de rasa si sex. La populatia de rasa alba lorile acidului uric sunt cuprinse intre 5 si 7 mg/dl (297,20 si 416,38 (imol/l) la barbati si intre 3 si 5 mg/dl (178,44 si 297,20 u.mol/1) la femei, pe cand la populatia de culoare si unele grupuri etnice lorile uricemiei sunt mult mai mari.
Blumberg (citat de Borundel considera ca unele persoane pot sa aiba o ereditate mostenita care predispune la ridicarea nivelului uricemiei, dar care nu se manifesta in conditii normale ci numai daca sunt expusi unui agent necunoscut si in acest fel efectul biochimic sau enzimatic devine manifest. in favoarea acestei ipoteze pledeaza faptul ca glucozo-6-fosfat-de-hidrogenaza este absenta la mai multe persoane datorita unui deficit genetic insa boala cu manifestare clinica apare numai la subiectii asupra carora actioneaza anumiti factori de risc.
In favoarea datelor de mai sus pledeaza si faptul ca lorile uricemiei si incidenta gutei au crescut si mai mult la populatiile de culoare o data cu modificarile factorilor de mediu si, in special, prin aderarea la modul de viata occidental.
Toate aceste date pledeaza pentru faptul ca in determinismul hiperuricemiei si gutei un loc deosebit de important il ocupa factorii genetici carora ii se adauga actiunea factorilor de mediu a caror pondere este greu de eluat.
2.3. ARGUMENTE GENETICE
Studiile efectuate de Seegmiller (citat de Borundel pe copin cu boala Lesch-Nyhan au decelat lori mari ale acidului uric sanguin si un deficit al enzimei hipoxantin-guanin-fos-foribozil-transferaza. Cercetarile au fost reluate de Kelley pe loturi semnificative de persoane cu guta, unde s-a dovedit pe langa o purinosinteza "de novo" accelerata si o lipsa partiala a enzimei hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei, care reprezinta defectul de baza si in acest fel guta este considerata a fi datorata unei erori innascute de meolism la nivel molecular.
Deficitul in activitatea acestei enzime a fost dovedit in hematii, ficat si creierul persoanelor suferinde de maladie Lesch-Nyhan, iar mai tarziu acest defect enzimatic a fost Identificat si in fibroblastii cultiti din tegumentele acestor bolnavi, unde aceasta enzima are o functionalitate numai de 3% fata de persoanele sanatoase.
Majoritatea cercetatorilor considera ca leziunea biochimica din boala Lesch-Nyhan consta intr-un defect enzimatic de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza, enzima ce cao-lizeaza reactiile dintre guanina, hipoxantina si xantina cu fosfo-ribozil pirofosfatul. Kelley , prin studii biochimice, a demonstrat o a doua tulburare enzimatica de adenin-fosforibo-zil-transferaza, enzima ce catalizeaza reactia dintre adenina si fosforibozilpirofosfat a carei activitate este de 2,5-3 ori mai mare decat la persoanele sanatoase.
Cresterea activitatii adenin-fosforibozil-transferazei este egata de silitatea ei, dar nu s-a putut demonstra daca aceasta silitate este de ordin genetic, structural sau depinde de schimbarea mediului intracelular si continutul crescut de fosfori-bozil-pirofosfat. Asocierea anomaliilor celor doua enzime este deosebit de importanta, deoarece ele sunt codificate la om la nivel de ADN pe cromozomi diferiti.
Transmisia tarei genetice se face in mod recesiv legata de sex (X-Linkat), boala interesand numai baietii.
Determinarile uricemiei si uricuriei la mamele copiilor cu boala Lesch-Nyhan nu au dovedit tulburari ale meolismului purinic insa s-au recunoscut deficiente la nivelul fibroblastilor din cultura unde este absenta activitatea enzimei hipoxantin-guanin-fos-foribozil-transferaza, ceea ce sugereaza tulburarea meolica la aceste persoane.
Studiile efectuate la persoanele cu acest defect enzimatic au demonstrat ca gena care determina boala este situata pe cromozomul X aproape de locul grupei sanguine Xga si ca orice defectiuni de codificare duce la absenta sintezei acestei enzime care in mod normal este prezenta in leucocite, hematii, hepa-tocite, fibroblasti si mai ales in creier.
Pe culturi de fibroblasti din tegumentele mamelor transmi-tatoare de boala s-au descoperit doua populatii celulare: una cu activitate enzimatica si alta lipsita de activitatea enzimei hipo-xantin-guanin-fosforibozil-transferaza ceea ce inseamna o inactivitate intamplatoare a unuia din cromozomii X materni. Lipsa enzimei impiedica interconversiunea hipoxantinei, xantinei si guaninei la nucleotidele respective si astfel sistemul de autocontrol este prit de elemente frenatoare - acizii inozinic si guanilic, incat sinteza purinelor "de novo" devine libera de unde rezulta o cantitate mare de acid inozinic care nefiind utilizat la sinteza de acizi nucleici este deviat pe calea sintezei de acid uric care devine in exces (Popescu .In concluzie, deficitul enzimatic al hipoxantin-guanin-fos-foribozil-transferazei se afla la originea formarii in exces a acidului uric, insa tot aceeasi importanta o are si activitatea enzimatica a adenin-fosforibozil-transferazei care fiind crescuta determina sinteza excesi a fosforibozil-pirofosfatului ( modulul de fiziopatologie).