Activarea celulelor B arc loc si in absenta celulelor T cu asa numitele antigene T independente (antigene polimcrizate, cum sunt capsida si anvelopa unor rusuri). Raspunsul celulelor B constand in sinteza tuturor claselor de Ig este urmarea cooperarii B-T; anumite interleukine (114, 11-5, 11-6) contribuind la realizarea acestei cooperari. Celulele B activate trec in plasmocite care sintetizeaza anticorpi. Diversitatea anticorpilor a fost elegant explicata recunoscandu-se reasortarea genelor in cursul expansiunii clonale (Tonegawa, premiul Nobel). ,
Rolul anticorpilor in limitarea sau ndecarea infectiilor rale (elul 8.2.) depinde de clasele de imunoglobuline carora le apartin:
- anticorpii de tip IgM (19S) se sintetizeaza timpuriu in infectie si in mod normal dispar din sange dupa primele 3-4 saptamani de boala. Persistenta lor indica cronicizarca infectiei rale:
- anticorpii de tip IgG (7S) incep sa fie sintetizati din a 2-a saptamana de boala si sinteza lor continua, ani dupa infecte. Ei protejeaza subiectul de reinfectia cu acelasi agent;
- anticorpii de tip IgA (1 IS) caracterizeaza raspunsul imun la nivelul mucoaselor fiind suportul rezistentei locale la nivelul tractului respirator si gastrointestinal.
Sinteza anticorpilor influenteaza decisiv - uneori - evolutia rozelor. in infectiile remice, in care rionii circula liber in plasma, anticorpii neutralizeaza infectitatea. in schimb, in cazul in care rionii se multiplica in limfocite sau macrofage, actiunea anticorpilor este minima. Anticorpii de tip IgG au rol critic in rezistenta la infectii a nou nascutului in primele 6-9 luni de ata pentru ca, strabatand placenta, anticorpii materni asigura protectia copilului la infecui rale intercurente. Anticorpii de tip IgM nu strabat placenta si existenta lor semnaleaza replicarea activa a rusului in organismul copilului si, deci, infectia rala congenitala. Actiunea rus-neutralizanta a anticorpilor este operanta in fazele initiale ale ciclului replicativ: adsorbtie, penetrare, decapsidare. Anticorpii directionati impotriva unor situsuri critice sunt cei mai eficienti (exemplu, anticorpii antihemaglutinina gripala). Tinand seama de mozaicul de antigene prezent la suprafata rionilor, unii anticorpi cu specificitate pentru situsuri non-critice pot interfera actiunea primilor. La fel, actiunea anticorpilor cu specificitate pentru componentele interne ale rionilor este nerelevanta din punctul de vedere al protectiei gazdei. Complementul actioneaza solidar cu anticorpii in neutralizare, fie Uzand anvelopa rala, fie alaturandu-se complexului rus - anticorpi. Anticorpii si complementul pot liza celule infectate ral care exprima antigene rus codificate la nivelul membranei celulare. Calea alterna de activare a complementului amplifica de regula secventa litica initiala pe calea clasica. Efectul protector al anticorpilor a fost apreciat la agamaglobulinemici sau la soarecii nuzi (lipsiti de efectorii imunitatii celulare) carora anticorpii li se administreaza artificial.
In general. in roze, raspunsul imun celular prevaleaza asupra celui umoral, subiectii agamaglobulinemici ndecandu-se in urma infecplilor rale. Totusi, seroprofi-laxia administrata timpuriu isi arc locul sau in protectia gazdei.

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (CMH) SI IMUNITATEA ANTIVIRALA Genele CMH codifica proteine a caror functie este de a furniza limfocitelor T un context adecvat pentru recunoasterea antigenelor nonself. Segmentul cromozomial pentru CMH este situat pe cromozomul 6 la om si reprezinta in jur de 1:3000 din genomul uman, adica intre 1-3 centiMorgani (1 cM = 1000 Kbaze). in acest segment se afla si gene care nu apartin CMH (de exemplu, cele pentru complement) dupa cum elemente din CMH sunt codificate de alte regiuni ale genomului uman. Moleculele CMH se comporta ca receptori de slaba afinitate pentru antigene. area proprietatilor lor cu a altor doua clase de substante care cupleaza antigenele - imunoglobulinele si receptorul celulelor T (TcR) -este redata in elul 8.3.

Deci, functia CMH este de prezentare a antigenelor procesate anterior de celulele APC, o functie esentiala pentru sistemul imun al vertebratelor. Aceasta se realizeaza prin urmatoarele mecanisme:
- selectionarea limfocitelor capabile de a recunoaste moleculele CMH clasa I (limfocite CD 8 pozitive), respectiv moleculele CMH clasa II (limfocite CD 4 pozitive);
- prezentarea peptidelor rezultate din procesarea antigenelor straine receptorului celulelor T (TcR);

- eliminarea celulelor TcR autoreactive.

Exista mai multe clase de antigene codificate de genele CMH dar numai doua au o importanta decisiva in apararea antiinfectioasa si antitumorala: clasa I si II.
Antigenele clasei 1 CMH au o distributie ubictara dar cu diferente cantitative de la un tesut la altul. Limfocilele au o mare densitate de antigene de clasa I pe membrana celulara. Structura primara a acestor antigene cuprinde un lant greu glicoprotcic transmembranar asociat cu o molecula de beta 2 microglobulina. Lantul greu este organizat pe domenii asemanator imunoglobulinelor. Domeniile alpha 1 si alpha 2 sunt implicate in crearea fantei de prezentare a pcptidelor straine (. 82).
Antigcnele clasei II CMH sunt exprimate numai pe limfocitele B si pe celulele din linia monocite - macrofa-ge. De notat ca desi absente pe limfocitele T in repaus, antigenele clasei II CMH sunt exprimate de celulele T activate. De asemenea, in-tcrferonul induce expresia ambelor clase de antigene CMH. Structura primara a CMH clasa 11 cuprinde doua lanturi (alfa si beta) glicopro-teice transmembranare.
O caracteristica importanta a antigenelor CMH este polimorfismul, respectiv prezenta unei variabilitati structurale de la un indid la altul.
In imunitatea antirala interventia CMH este demonstrata de fenomenul dublei restrictii Zinkemagel & Doherty (premiul Nobel pentru Medicina si Fiziologie, 1996). Acesti autori au silit ca splenocitele animalelor imunizate antigripal (limfocitele citotoxice) recunosc si Uzeaza celulele infectate ral (celulele tinta) in mod specific, in funcple de doua elemente: identificarea CMH al tintei si a antigenelor rale expuse la suprafata celulelor infectate. Acest fenomen deriva din existenta complexului trimolecular

CMH - antigen procesat (peptide) - TCR (T cell receptor)In plus. controlul genetic al raspunsului imun este de asemenea conditionat de existenja genelor Ir legate de CMH. Aceste gene participa la fenomenul de corecunoas-tcre. Cooperarea intre limfocitele T helper si T cilotoxice ca si intre tinta si celulele prezentatoare de antigen (APC) depinde de recunoasterea CMH.
Statusul genetic al unui indid in ceea ce priveste calitatea de "responder" sau "nonresponder" la un anumit antigen depinde de:
- selectia determinantului, respectiv, asocierea peptid (antigen) - CMH;
- repertoriul limfocitelor T (capabile sau nu de a recunoaste complexul peptid -CMH propriu)
Asocierea CMH - peptid este conditionata de structura lor primara, secundara si tertiara. in general, situsul de legare (fanta) CMH se comporta ca un receptor de slaba afinitate peniru peptidele rezultate din procesarea antigenelor (elul 8.3).
Repertoriul limfocitelor Tal unui indid este influentat de propriul CMH in cursul maturarii limfocitelor in timus. O selectie pozitiva permite dezvoltarea limfocitelor T cu un TCR capabil sa cupleze moleculele CMH de clasa I sau II autologe cu o afinitate moderata. O selectie negativa elimina limfocitele T cu un TcR care recunoaste seiful.
Moleculele CMH (clasa I si II), imunoglobulinele, TCR etc. fac parte din o singura familie supergenica de molecule derivate dintr-un ancestor comun: receptorul primordial al suprafetei celulare.

RASPUNSUL IMUN CELULAR
Proteinele contin determinanti antigenici pentru anticorpi si pentru receptorul celulelor T (TCR). Opus anticorpilor care interaeponeaza cu proteinele (antigcncle) native, TCR recunoaste numai peptide scurte rezultate din degradarea proteolitica a proteinelor native. Aceste peptide nu sunt antigenice per se. Peniru a fi biologic active peptidele trebuie prezentate in contextul moleculelor complexului major de histocompati-bilitate (CMH).
Genele CMH codifica doua clase de molecule I si II. Moleculele CMH I contin un lant lung si o proteina scurta: beta-2 microglobulina. Moleculele CMH II contin doua lanturi, alfa si beta. Cele doua clase de molecule functioneaza ca receptori pentru peptidele rezultate din procesarea antigenelor intracelulare, insa in cadrul unor verigi efectorii diferite ale raspunsului imun.
Limfocitele CD8 pozitive recunosc antigenele prezenlate in anturajul antigenelor CMH clasa I. Ele sunt citotoxice si functia lor principala consta in eliminarea celulelor infectate ral sau transformate. Moleculele CMH I sunt gasite pe toate celulele somatice (cu exceptia hematiilor). Peplidele prezentate de CMH I rezulta din procesarea intracelulara.
Limfocitele CD4 pozitive sunt restranse la recunoasterea antigenelor prezentate de moleculele CMH clasa II si au, in special, functii reglatorii in raspunsul imun realizate prin elaborarea de citokine. Moleculele CMH fi se gasesc numai pe membrana unor celule prezentatoare de antigen (APC) ca macrofage, celule foliculare dendritice, limfocile B - toate capabile de endocitoza. Sursa principala din care rezulta pcplidele prezentate de CMH II este extracelulara. Cu toale acestea si pcptidele inlracelulare pot fi prezentate de CMH II in special in urma endocitozei.
Desi componentele CMH I si CMH II sunt diferite, structura lor spatiala este similara, alcatuind o nise (fanta - groove) pentru prezentarea pcptidelor.
Aceasta nise este alcatuita dintr-o portiune bazala - beta sheel - si doi pereti laterali - alfa helix. Peptidele sunt prezentate extinse intre cei doi pereti ai nisei. Pentru CMH I peplidul este fixat la ambele capete iar lungimea lui nu poate varia decat intre 8-l0 aminoacizi. Pentru CMH II pcptidul nu esle decat labil fixat, capetele pot sa depaseasca extremitatile nisei iar lungimea variaza intre 12-25 aminoacizi.
Legaturile peptid - ni.se sunt de tip noncovalent (legaturi de hidrogen). Alte legaturi pot fi realizate de radicalii exteriori ai aminoacizilor iar acestea implica anumite constrangeri sterice importante pentru recunoasterea imuna.In cursul evolutiei, doua evenimente care au afectat genele CMH au contribuit la specificitatea recunoasterii imune:
- numarul de gene care codifica moleculele CMH s-a amplificat prin endoreduplicare. Omul. de exemplu, exprima trei seturi de CMH clasa I (HLA-A. B si C) si trei seturi de CMH clasa II (HLA-DR, DP si DO);
- moleculele CMH sunt foarte polimorfe si multe din rezidiile polimorfe se aglomereaza in nise.
La nivel populational exista mai mult de 100 diferite forme alelice de molecule CMH, toate avand caracteristici de legare proprii. in cazul peptidelor legate de CMH clasa I s-au descris secvente (motive) de aminoacizi. Aceste secvente prezinta anumite restrictii la capete: adevarate ancore pentru cuplarea peretilor nisei. La capatul COOH se afla de obicei un aminoacid aromatic sau alifatic hidrofob. La capatul NH2 terminal aminoacidul depinde de forma alelica.
Constrangerile in printa prezentei anumitor aminoacizi la capetele peptidului sunt foarte restrictive pentru CMH I; pentru CMH II libertatea este mai mare si realizeaza o recunoastere mai larga, o "promiscuitate" a recunoasterii.
Raspunsul la antigene rale este in intregime dependent de limfocitele T. Raspunsul in anticorpi este si el influentat de actitatea celulelor Th. Recunoasterea antigenclor rale de celulele imunocompetente se face conjugat cu glicoproteinele CMH clasa II; recunoasterea celulelor infectate ral se face simultan cu proteinele CMH 1. Reactiile imune mediate celular sunt de citotoxiciiate sau de citotoxicitate dependenta de anticorpi cu sau fara complement. Celulele T citotoxice actioneaza numai in cazul similitudanii moleculelor CMH ale efcctorului si tintei (restrictia CMH). La om, imunitatea celulara in gripa pare a fi eficienta si impotriva tulpinilor diferite antigenic de cea cu care limfocitele Te au fost sensibilizate. Lipsa specificitatii de tulpina are importanta practica intrucit poate suplini raspunsul strict specific in anticorpi.
In afara celulelor Te in apararea celulara aniirala sunt implicate celulele K (care au receptori Fc) si NK care actioneaza independent de restrictia CMH.
Celulele NK, definite initial numai functional ca efectori ai citotoxicitatii nespecifice, eficientii fara restrictia CMH, cuprind mai multe populatii celulare. Astfel: limfocilele granulare mari (1). celulele LAK sau celule killer activate de concentratii mari de limfokine (2) si celule cu ascendenta diferita care apar in reactia limfocitaia mixta (3) .sunt toate suportul actitatii NK. in afara altor proprietati imunomodulatorii loatc speciile de interferon stimuleaza direct actitatea NK.