Receptorii rali au si alte functii in economia celulei (receptori hormonali, farmacologici, imunologici. ncuroreceptori, etc). O modalitate frecventa de interactic rus-receptor este atasarea unor proiectii ale ambelor componente. De exemplu, rusul Epstein Barr are o glicoproteina externa gp 350/220 care leaga in raport 1/1 o structura a limfocitului B. Este aceiasi structura (CD 21) care serveste si pentru cuplarea unui fragment al celei de-a treia componente a complementului C3d. Virusul este ferm atasat de celula chiar la o distanta de 50 nm de membrana acesteia. Mai mult, atasarea rusului de celula determina un semnal care promoveaza transformarea blastica a limfocitului B. Este clar ca rusul s-a adaptat la utilizarea unui receptor celular si mimeaza structura si functia unui Iigand natural.

O alta varianta de adsorbtie este modelul creasta-canion (ridge/groove) edentiat la rhinorusuri. Progrese remarcabile au fost recent realizate in lamurirea receptorilor si coreceptorilor rusului imunodeficientei dobandite (HIV - agentul SIDA). Pe langa receptorul principal constituit de molecula CD4 (situata la suprafata limfocilelor T helper, a macrofagelor si a altor cateva celule prezentatoare de anligcn) HIV mai reclama prezenta unor coreceptori (v. cap. 23). Este similar cu ceea ce se intampla in cazul corespondentei care. pentru a ajunge la destinatar, are nevoie in afara adresei si de codul postal. Codul postal este reprezentat de coreceptori si asigura un tropism mai selectiv al tulpinilor rale pentru anumite celule. Analiza structurala de inalta rezolutie a receptorului celular CD4 indica o bucla cxtracclulara care cupleaza cu mare afinitate un "canion" de la suprafata rusului realizat de glicoproteina gp 120. Interesul considerabil pentru utilizarea unor forme solubile ale proteinei CD4 drept capcane pentru rus a fost temperat de rezultate recente care arata lipsa de afinitate a unor izolate rale pentru analogii solubili CD4. in fapt, substitutia unica a unui aminoacid in gp 120 este suficienta pentru alterarea completa a tropismului HIV.
Trebuie mentionat ca infectia unor celule cu un prim rus poate creia receptori noi pentru infectii consecutive. Este cazul rusului citomegalic care dezvolta receptori Fc prin care complexe rus-anticorpi pot accede in celule.
Inter nalizarea. Virusurile anvelopate (retro, param ixo. herpesrusurile), pot penetra intracelular prin doua mecanisme distincte: (1) fuziunea directa a anvelopei cu membrana celulara sau (2) ropexie - endocitoza rionilor. Alegerea unui mecanism sau altul depinde de starea celulei gazda. De exemplu, rusul Epstein-Barr patrunde prin fuziune in limfoblastclc B maligne (datorita anomaliilor cytoskeletonului acestor celule care nu endocileaza) sau prin fuziune ori ropexie in limfocitele B normale. Substante care interfera endocitoza cum sunt antagonistii de calmodulina pot inhiba replicarea EBV inca in acest stadiu timpuriu.
Virusurile ncanvelopate (picorna. adcno, etc.) sunt internalizate prin ropexie in cule cu pereti subtiri nearmate de clathrina. Endosomul celulelor care au endocitat este rapid acidiliat si cele mai multe rusuri care sunt internalizate prin ropexie reclama expunerea la pH acid pentru continuarea ciclului replicativ. In fine, alte rusuri penetreaza fie prin fuziune, fie prin endocitoza. Virusul herpes simplex poate sa-si fuzioneze anvelopa la nivelul membranei celulare sau sa fie initial pinocitat si sa realizeze fuziunea dupa endocitoza in pinosom. Virusurile herpetice au o penetrare independenta de pH.
Decapsidarea semnifica separarea fizica a acidului nucleic ral de invelisurile proteice.
Penetrarea si decapsidarea sunt evenimente simultane in cazul unor rusuri sau succesive in cazul altora. Cele trei etape: adsorblia, penetrarea si decapsidarea determina pierderea pasagera a infectitatii fiind de aceea desemnate impreuna ca faza de eclipsa.
Urmeaza faza de crestere lineara care include urmatoarele etape:
Sinteza proteinelor timpurii nonstructurale care participa la productia acizilor nucleici rali progeni.
Aceste proteine au functie:

- enzimatica, pentru sinteza ARN sau ADN ral:

- inhibitorie pentru sinteza ADN, ARN si proteinelor celulei gazda:

- in edificarea morfologica a incluziilor rale.

Sinteza diferitelor specii de ARN mesager pe matrita genomului ral parental cu ajutorul polimcrazclor incluse in structura rionilor (pentru unele rusuri) sau a polimerazelor furnizate de celule infectate (pentru altele):
Sinteza proteinelor tardive structurale prin traducerea ARNm din etapa anterioara. Proteinele tardive sunt, in primul rand, componente ale rionului dar pot avea functie enzimatica sau pot participa la morfogeneza rionilor maturi. Speciile de ARNm care servesc drept matrita proteinelor tardive sunt diferite de matrita proteinelor timpurii. Mai mult. ARNm ai proteinelor tardive sunt transcrisi de pe genomul progen si pentru ca intotdeauna exista mult mai multi progeni decat parentali, moleculele de ARNm tardiv sunt in exces. Disproportia dintre materialul genomic si cel proteic este frecvent intalnita in replicarea rala.

Durata fazei de crestere lineara este limitata de capacitatea celulei gazda de a furniza energie sintezei macromoleculare. Infectia litica interfera invariabil cu functii tale ale celulei gazda determinand moartea acesteia.
Faza finala a ciclului infectios este reprezentata de eliberarea rionilor progeni. In cazul rusurilor neanvelopate si a poxrusurilor celulele infectate se dezagrega eliberand rapid rionii nou sintetizati. in cazul rusurilor anvelopate aceasta faza contine mai multe etape:

- maturarea componentelor rionalc:

- asamblarea lor la nivelul membranei celulare sau a membranelor care marginesc vacuolele intracitoplasmatice;
- eliberarea prin inmugurire a rionilor progeni;In cazul rusurilor anvelopate cantitatea de rus extracelular intrece pe cea a rusului asociat celulei, invers decat in cazul rusurilor neanvelopate.
Durata ciclului de replicare este variabila in functie de rus (el 3.2.).

Strategia expresiei genelor rale. Indiferent de organizarea genomului, rusul trebuie sa prezinte celulei gazda specii de ARNm recunoscute ca atare si traduse de mecanismele de sinteza proteica proprii celulei eucariotc. Anumite constringeri trebuie eludate pentru ca atat rusurile ARN, cat si cele ADN sa se poata replica. De exemplu, cele mai multe rusuri trebuie sa-si sintetizeze propriile enzime pentru a genera in final ARNm. De asemenea, eukariotele traduc numai mesaje monocistronice, ceea ce impune sinteza de specii de ARNm separate pentru fiecare proteina rala sau sinteza unor precursori care urmeaza a fi ulterior clivati de proteaze celulare sau rale. in fine, rusurile trebuie sa dezvolte strategii replicative care sa le confere avantaje asupra sintezei proteinelor celulare sau sa aboleasca sinteza lor.In acord cu Baltimore, rusurile se impart din punct de vedere replicativ in sase clase:
I - rusuri ARNss cu polaritate pozitiva - picornarusuri,
II - rusuri ARNss cu polaritate pozitiva cu portiuni genomice diferite

functional - togarusuri,

III - rusuri ARNss cu polaritate negativa - orto si paramixorusuri etc,
IV - rusuri ARNss care se replica prin reverstranscriere - retrorusuri,
V - rusuri ARNds - reorusuri,

VI - rusuri ADN.

Gcnomul picornarusurilor este bifunctional: 1 - serveste ca ARNm pentru sinteza unui precursor poliproteic care ulterior este clivat si 2 - serveste ca matrita pentru sinteza spirei complementare negative care este matrita, la randul ei, pentru sinteza progenilor ARNss (+).
Gcnomul logarusurilor difera de cel al picornarusurilor prin faptul ca numai o portiune a lui este tradusa initial. Proteinele sintetizate transcriu apoi intreg genomul intr-o spira complementara care serveste drept matrita pentru specii diferite de ARN (+) si anume:
- cu lungimea intregului genom reprezentand genomul progen,
- cu lungimea genomului netradus initial reprezentand ARNm pentru proteinele structurale Ortomixo-, paramixo-, bunya-, arena- si rhabdo- rusurile alcatuiesc grupul
rusurilor ARNss cu polaritate negativa. Caracteristic pentru ele este ca acelasi genom serveste succesiv ca matrita pentru sinteza ARNm si pentru transcriere (sinteza ARN progen) si. ca urmare, apar trei elemente definitorii pentru aceste rusuri: (1) rionii contin o iranscriplaza: (2) ARN extras din rion este neinfectant si (3) ARNm contine multiple semnale de clivare care permit transcrierea mai multor proteine de pe aceeasi regiune a ARN genomic. Paradoxal, desi sintetizate pe acelasi ARN genomic, ARNm si ARN(+) care va ser drept matrita ARN progen difera intre ele. O exceptie noila in acest grup este cazul bunyarusurilor cu genom fragmentat si functional ambisens in care atat spira (-) genomica cat si cea (+) complementara pot actiona ca ARNm.
Retrorusurile au un genom cu o singura functie: matrita pentru sinteza ADN proral reverstranscris (ADNc). ADNds proral se integreaza in genomul celulei gazda. Fragmentul integrat serveste pentru transcrierea ARN genomic cu lungime globala si pentru transcrierea ARNm cu lungime partiala care serveste la sinteza precursorilor proteinelor structurale si reglatorii,
Reorusurile au genom ARNds segmentat. Pe aceasta matrita se sintetizeaza ARNm care are doua destinatii:
- este tradus in proteine rale;
- este asamblat intr-un precursor care grupeaza toate fragmentele genomice si care serveste pentru sinteza spirelor complementare.
Virusurile cu genom ADN se replica in nucleu si pot utiliza cnzimele de transcriere ale gazdei pentru a-si genera ARNm. Ca urmare, ADN ral este infectios iar transcrierea se desfasoara in mai multe cicluri din care numai ultimul furnizeaza proteinele structurale in care se asambleaza rionii progeni.
Grupul mare al rusurilor ADN contine si excepfii interesante de la mecanismul de replicare schitat, ca de exemplu:
- panorusurile defective care se replica numai asistate de herpes sau adenorusuri
- hepadnarusurile care contin enzime de intregire a genomului circular partial si reverstranscriptaza, etc.
Strategia eliberarii rusurilor din celula infectata. Faza finala a maturarii particulelor rale este uneori complicata de sinteza disproportionata a componentelor
gcnomice si proteice. Consecintele pot fi uneori importante pentru ca permit unor rusuri sa determine infectii latente (herpcs) sau cronice (hepadnarusuri) ca sa nu mentionam decat alternativele cele mai pregnante.
Trei mecanisme de eliberare pot fi delimitate (. 3.3):
- asamblarea intracitoplasmica si eliberare prin citoliza (picornarusuri):
- asamblare la nivelul membranei celulare si eliberare prin "inmugurire" - cazul rusurilor ARN ss cu polaritate negativa si retrorusurilor;
- asamblare in nucleu si eliberare la nivelul sistemelor membranale - intracelulare -herpes rusuri.In ultimele doua grupuri semnificativa este includerea in particula rala matura a unor structuri codificate de gazda (in special din membrana celulara) care pot fi relevante imunologic.

Concluzii.

Cunoasterea ciclului replicativ si a strategiilor de multiplicare si eliberare ofera baza stiintifica a tentativelor de terapie antirala. Substantele antirale sunt cu atat mai eficiente cu cat interfera etape mai timpurii ale ciclului replicativ. Descoperirea noilor rusuri cu tropism foarte selectiv pentru celule inalt specializate cum ar fi HIV pentru limfocitul Th sau rusul herpes 6 pentru limfocitul B sugereaza ca noi strategii pot fi imaginate si ca inventarul rusurilor animale sau chiar umane nu este inca incheiat.