Amiloidoza este o boala sistemica caracterizata prin depunerea de amiloid in diferite organe si tesuturi.
Amiloidul este un material proteic care poate fi pus in evidenta in diferite tesuturi prin coloratie cu rosu de Congo.
Dupa tipul proteinei din care e format amiloidul exista mai multe tipuri de amiloidoza si anume:
Amiolidoza primara, asociata cu o proliferare a
plasmocitelor monoclonale; (numita si amiloidoza AL) in
care materialul proteic este format din lanturi usoare k sau X
ale imunoglobulinelor. - Amiloidoza secundara in care proteina este formata din
amiloidul A seric si apare in inflamatii cronice (amiloidoza
AA).
Amiloidoza ereditara in care materialul proteic este format
din transtriretina mutata, este renala polineuropatia

amiloida ereditara.

Exista si alte forme de amiloidoza ereditara: amiloidoza familiala renala in care proteina este formata din lanturi a ale fibrinogenului sau din lizomi sau apolilipoproteina Ai si in care afectarea renala este bineinteles predominanta.
O alta forma este amiloidoza senila, in care materialul proteic este format in transtriretina normala si se manifesta prin sindrom de tunel carpian si cardiomiopatie restrictiva.
Amiloidoza asociata cu dializa cronica (p2 microglobu-lin-amiloidosis) in care amiloidul este format din (32 microglobulina si manifestarea de baza este sindromul de tunel carpian.
Exista o forma de amiloidoza asociata bolii Alzheimer in care materialul proteic este un precursor al proteinei AP (AP amyloidosis).In continuare vom prezenta cateva aspecte legate de amiloidoza primara (amiloidoza AL).
Amiloidoza primara (amiloidoza AL)
Amiloidoza primara este o anomalie plasmocitara caracterizata prin producerea in exces si depunerea in tesuturi a lanturilor usoare de imunoglobuline monoclonale sau a fragmentelor de lanturi usoare continuand regiunea variabila si o portiune din regiunea constanta.
Afectarea organica este determinata de depunerea extrace-lulara a materialului proteic Qanturi usoare monoclonale de Ig) sub forma fibrilara insolubila. Acumularea de amiloid duce la distrugerea tesuturilor si in final la insuficienta organului respectiv in special rinichi, inima, ficat si sistem nervos periferic.

Epidemiologie
Incidenta afectiunii este greu de silit cu precizie.In Statele Unite incidenta este apreciata la 5,1-l2,8/1 milion de persoane/an. Mielomul multiplu are o incidenta de 4 ori mai mare.
Incidenta maxima este intre 50 si 70 ani, boala este rara sub 50 ani.
Nu exista diferente ale incidentei bolii in functie de sex (raportul femei/barbati este 1/1).

Patogeneza

Amiloidoza AL poate fi asociata cu mielomul sau alte neoplazii ale limfocitelor B, dar in toate cazurile anomalia plasmocitara este neproliferativa, asemanatoare cu gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta.
Patogeneza amiloidozei AL nu este complet inteleasa. Ea implica o sinteza aberanta si o caolizare anormala a lanturilor usoare ale Ig.In 70% din cazuri s-au pus in evidenta anomalii ale genei care codifica lantul greu al imunoglobulinelor IgH, ca in mielomul multiplu. De fapt depozite de amiloid pot apare fie la prezentare fie pe parcursul unor gamapatii monoclonale maligne: macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul multiplu sau alte limfoproliferari cronice. Aceste depozite sunt rareori simptomatice, de obicei sunt evidentiate in urma examinarilor paraclinice. Amiloidoza primara evolueaza foarte rar spre mielom multiplu, probabil si datorita supravietuirii scurte din amiloidoza (in medie 2 ani).
Alte anomalii cromozomiale intalnite frecnt in amiloidoza primara sunt trisomii ale cromozomilor 7, 9, 11, 15 si 18 si deletia cromozomului 18.
Evidentierea acestor anomalii cromozomiale pledeaza pentru natura tumorala a plasmocitelor implicate, cu toate ca rata lor de proliferare este foarte redusa si numarul foarte redus.
Fibrilele de amiloid sunt formate din portiunea variabila a lantului usor, mai rar din lanturi usoare complete.
S-a constatat ca exista un profil genic distinct al amiloidozei primare fata de mielomul multiplu.
S-a constatat de asemenea ca exista o anumita corelatie intre expresia genica si afectarea organica dominanta. Astfel pacientii care exprima gena 6aVxi au amiloidoza renala predominanta, in timp ce cei care exprima genele ic, 2a2 si 3rV prezinta in special amiloidoza cardiaca si sistemica.

Tablou clinic
Prezentarea clinica a bolii este foarte polimorfa si, uneori necaracteristica. Exista 7 sindroame clinice care apar mai frecnt in amiloidoza si care atrag atentia asupra diagnosticului si anume:
1. Cardiomiopatia infiltrativa restrictiva

2. Sindrom nefrotic

3. Neuropatie periferica

4. Sindrom de canal carpian

5. Macroglosie

6. Afectare gastrointestinala

7. Hepatomegalie
Diagnosticul trebuie suspectat daca apare unul dintre cele 7 semne enumerate.
Astenia si scaderea in greutate sunt foarte frecnte.
Desi sunt afectate mai multe organe, afectarea unuia este predominanta.

Manifestarile hemoragice sunt deasemenea frecnt intalnite in amiloidoza.
Afectarea cardiaca
20% dintre pacienti prezinta afectare cardiaca dominanta la
diagnostic

Cardiomiopatia este restrictiva, cu disfunctie diastolica

Pacientii prezinta la inceput astenie si dispnee

Unii pacienti pot prezenta sincope induse de efort

Se pot dezvolta trombi ntriculari sau atriali cu embolie

secundara, prima manifestare a amiloidozei putand fi un

accident vascular cerebral ischemic.

Majoritatea pacientilor prezinta infiltrare a muschiului

cardiac si insuficienta de pompa

Rar poate apare angina pectorala sau infarct miocardic

datorita depunerii de amiloid in peretii coronarelor.
Afectarea cardiaca se manifesta cel mai frecnt cu semne deInsuficienta cardiaca dreapta: turgescenta jugularelor,
hepatomegalie, edeme, uneori cu un debut cardiac redus si

hipertensiune.

Afectarea renala
Se manifesta de obicei printr-un sindrom nefrotic cu astenie,
adinamie, edeme, poliserozita, in final conducand laInsuficienta renala.
Durata medie de la diagnosticul afectarii renale la dializa
este de 14 luni, iar supravietuirea medie dupa inceperea
dializei este de aproximativ 8 luni; - Se intalneste frecnt sindrom Fanconi, tromboza nei renale si fibroza retroperitoneala.
Uneori pot apare semne de insuficienta corticosuprarenala datorita depunerii de amiloid.

Neuropatia periferica

Peste 20% dintre pacienti prezinta simptomele unei neuropatii periferice predominant senzitiva manifestata prin parestezii, este simetrica, predominant la nilul membrelor inferioare.

Neuropatia motorie e rara.

- apare si o neuropatie a sistemului nervos getativ care determina:

o hipotensiune

o afectarea motilitatii la nilul tractului gastro-intes-

tinal o impotenta.

Sindromul de tunel carpian
este frecnt intalnit si poate preceda aparitia celorlalte manifestari cu aproximativ 1 an.
Macroglosia
- este cea mai specifica manifestare din amiloidoza primara, in sensul ca nu se intalneste in amiloidoza secundara, in cea ereditara sau in cea senila.
- Macroglosia e insotita de obicei de hipertrofia glandelor salivare submandibulare
- Depunerea de amiloid in glandele salivare submandibulare conduce la aparitia sindromului sicca.
Afectarea gastrointestinala

poate fi focala sau difuza

cele mai frecnte manifestari sunt - satietate precoce
- diaree
- greturi

- malabsorbtie

- scadere in greutate

- durere abdominala Hepatomegalia

- se pune in evidenta la aproximativ un sfert dintre pacienti
- hepatomegalia se datoreaza totdeauna depunerii de amiloid, uneori se poate datora afectarii cardiace
- icterul colestaric apare in stadiile terminale ruptura hepatica e rara
- amiloidoza hepatica nu este o contraindicatie pentru punctia hepatica
pot apare fenomene de hiposplenism datorita inlocuirii
tesutului splenic cu amiloid, si deasemenea rupturile
splenice se pot intalni.

anomalii ale hemostazei

hemoragia este frecnta, apare la aproximativ o treime din
pacienti
cea mai frecnta manifestare este purpura aparuta datorita

afectarii peretilor vasculari prin depunere de amiloid in

endoteliu

purpura periorbitara este caracteristica

Alte manifestari
manifestari cutanate: ingrosari ale tegumentuluiInfiltrarea corzilor vocale
afectare endocrina: insuficienta suprarenaliana, tiroidiana

afectare pulmonara

orice alt organ cu exceptia creierului poate fi afectat.

Exista si forme localizate de amiloidoza cu afectarea:

tractului respirator

tractului urogenital

tractului gastrointestinal
orbitei

Examinari paraclinice

Instigatiile de laborator sunt necesare pentru:
a) confirmarea diagnosticului de amiloidoza: biopsia tisulara si evidentierea amiloidului
b) determinarea tipului de amiloid prezent

c) evaluarea afectarii organice

a) Examenul histologic
Amiloidul se pune in evidenta prin coloratie cu rosu de Congo prin biopsie din:
- tesutul gras din peretele abdominal

mucoasa rectala

glandele salivare

biopsie osteomedulara

biopsia organului afectat.
Se prefera metodele mai putin invazi dar sunt posibile rezultate fals poziti sau fals negati.
b) Determinarea tipului de amiloid
Prin imunohistochimie, cu ajutorul anticorpilor monoclonali se poate pune in evidenta tipul proteinelor fibrilare, dar in cazul amiolidozei AL se obtin rezultate in mai putin de 50% din cazuri pentru ca uneori epitopii de pe lanturile usoare care sunt recunoscute de antiseruri se pot prinde prin procesul de formare a fibrilelor, sau datorita prezentei Ig intregi in tesuturi. In schimb excluderea amiloidozei secundare se poate face aproape cu certitudine..
Analiza ADN
este importanta pentru diferentierea amiloidozei primare, AL de formele ereditare.
Amiloidozele ereditare sunt afectiuni autosomale dominante in care apar anomalii la nilul genelor care codifica: transtyretina fibrinogenul A (lantul a) lizozimul

apolipoproteina AI

Studierea secntelor aa din fibrilele de amiloid - este metoda cea mai sigura pentru silirea tipului de amiloid dar si cea mai laborioasa.
Evidentierea anomaliei plasmocitare: - este un element in favoarea amiloidozei AL. Instigatiile necesare in acest sens sunt:
1. electroforeza proteinelor serice si urinare: se pune in evidenta o proteina monoclonala in 50% din cazuri
2. imunofixarea - daca nilul paraproteinei este scazut, nu se poate pune in evidenta prin electroforeza, doar prin imunofixare.
chiar prin imunofixare in 20% din cazuri nu se pune in evidenta proteina monoclonala
3. determinarea concentratiei lanturilor usoare in ser si urina
Prin aceasta metoda se pot pune in evidenta lanturile usoare la 98% dintre pacienti, dar evidentierea lor nu este specifica pentru amiloidoza, pot fi puse in evidenta si in GMSN sau in mielomul multiplu. 4. biopsia osteomedulara sau aspiratul medular - evidentiaza

uneori o crestere a procentului de plasmocite, mai ales in

cazul asocierii cu mielomul multplu.
c) Instigatii necesare pentru aprecierea afectarii diferitelor organe si tesuturi.
1. Scintigrafia SAP
Fibrilele de amiloid se asociaza in vivo cu valori normale ale amiloidului P plasmatic; prin scintigrafia SAP se pot evidentia si monitoriza depozitele de amiloid. Astfel se poate sili cantitatea de amiloid din diferite tesuturi si organe ativ cu cantitatea totala de amiloid din corp. Depozitele cardiace de amiloid sunt mai putin vizualizate.
2. Afectarea cardiaca Electrocardiograma

o Unde cu voltaj redus

o Modificari ischemice (angina pectorala, infarct miocardic) datorita depunerii de amiloid in peretii coronarelor. Ecocardiografia
o ingrosare concentrica a peretilor ntriculari, in special ntriculul drept si a septului interntricular o Cavitati cardiace normale sau ingrosate o Val ingrosate
o Atrii dilatate (favorizeaza trombozele) o Fractia de ejectie e de obicei normala (disfunctia e
diastolica) o Pot apare trombi intrantriculari Ecografia Doppler - modificarile coreleaza cu gradul infiltrarii amiloide. in amiloidoza avansata exista un timp de decelare scurt asociat cu cardiomiopatie restrictiva iar in amiloidoza incipienta relaxarea este anormala.
Radiografia toracica
o in amiloidoza incipienta nu se evidentiaza nici cardiomegalie, nici infiltrat pulmonar
3. Afectarea renala proteinuria glomerulara (albuminuria) hipercolesterolemie
rinichiul este afectat la 28% dintre pacientii cu amiloidoza primara, depozitele de amiloid penetreaza prin membrana glomerulara si determina proteinurie cantitatea de proteine eliminata prin urina nu coreleaza totdeauna cu extinderea depunerii de amiloid ecografia renala releva rinichi normali in volum examenul de urina nu evidentiaza hematurie
4. Afectare gastrointestinala biopsiile rectale, la nilul tractului intestinal releva prezenta depozitelor de amiloid. in general depozitele sunt in peretele vascular, dar uneori siIn submucoasa, dar sunt simptomatice la un numar redus de pacienti.

Examenul baritat releva:

o tulburare a motilitatii esofagiene si reflux gastroesofagian; se pot produce pseudoobstructii ale tractului gastro-intestinal superior
- afectarea intestinala se manifesta prin acumulare de lichid in intestinul subtire cu dilatarea anselor si incetinirea tranzitului
Tomografia computerizata - poate evidentia splenomegalie sau adenopatii dar nu este necesara.

5. Afectarea sistemului nervos periferic

amiloidul determina pierderea fibrelor nervoase mici mielinizate si a celor nemielinizate astfel incat electro-miograma poate fi normala, in special in cazurile incipiente. Biopsia nervului sural este caracteristica pentru diagnostic: depozitele de amiloid sunt evidentiate in capilarele endoneurale
Examinarea fibrelor releva o degenerescenta axonala si o reducere a densitatii fibrelor de mielina.
6. Afectarea respiratorie
multi pacienti cu amiloidoza localizata la nilul tractului respirator prezinta depunere de amiloid la nilul peretelui traheal sau pulmonar
cei cu amiloidoza generalizata au interesare interstitiala pulmonara difuza
gazometria e normala pana in stadiile avansate hemoptiziile sunt rar intalnite prin depunere de amiloid in septurile interalolare
afectarea muschilor respiratori, inclusiv a diafragmei produce tulburari de ntilatie - Amiloidoza asociata cu proteina M sau macroglobulinemia Waldenstrom, se asociaza mai frecnt cu afectare pulmonara pleurezia este rara

7. Afectarea hemostazei

prelungirea timpului de trombina este modificarea cel mai frecnt intalnita si se datoreaza unui inhibitor al polimerizarii fibrinei sau datorita hipoalbuminemiei sere secundare sindromului nefrotic. Deficitul dobandit de factor X este rar, dar poate apare S-au descris si complicatii tromboembolice, mai frecnt noase decat arteriale si apar in fazele avansate ale bolii

8. Afectare hepatica

hiperbilirubinemie - in fazele avansate, preterminale

cresterea fosfatazei alcaline serice

cresterea yGT

prezenta corpilor Howel Jolly datorita hiposplenismului

(inlocuirea tesutului splenic cu amiloid).

Prognostic
Prognosticul este in general infaust, supravietuirea medie a
pacientilor fiind de 1-2 ani.

Evolutia depinde de extinderea si de tipul organului

predominant afectat.
Ca factori de prognostic negativ au fost identificati: evidentierea ecocardiografica a amiloidozei cardiace, cu o supravietuire mediana de aproximativ 6 luni
evidentierea unei amiloidoze marcate prin scintigrafie cu
SAP
neuropatia sistemului nervos getativ

afectare hepatica cu hiperbilirubinemie

lipsa raspunsului proliferarii plasmocitare la chimioterapie

asocierea cu mielomul multiplu

Printre factorii cu prognostic favorabil se numara:
proteinuria sau neuropatia periferica fara interesarea
sistemului nervos getativ

raspunsul afectiunii plasmocitare la chimioterapie

reducerea depozitelor de amiloid (evidentiate prin SAP)

dupa tratament

Tratament

Nu exista inca tratament specific tintit asupra depozitelor de amiloid.

Scopul tratamentului in amiloidoza este:

a) tratarea afectiunii plasmocitare subjacente (a gamapatiei monoclonale)
b) masuri pentru impiedicarea degradarii functionale a organelor afectate
a) Pentru indepartarea plasmocitelor maligne se foloseste chimioterapia. Dupa dozele de citostatice utilizate, chimioterapia se poate clasifica in:
1. doze mici - care cuprind monochimioterapie cu Melphalan sau Ciclofosfamida cu sau fara corticoizi.
2. doze intermediare - VAD, sau regimuri similare, sau doze intermediare de Melphalan cu sau fara Dexametazon
3. doze mari de chimioterapie cu autotranst de celule stern
1. Chimioterapia cu doze mici de citostatice

Melphalanul, cu sau fara Prednison poate fi utilizat ca

tratament de prima linie la pacientii neeligibili pentru
transtIn amiloidoza rolul corticoizilor nu este inca silit, se pare
ca nu au acelasi efect ca in mielomul multiplu
Tratamentul trebuie continuat pana la obtinerea fazei de platou sau pana la reducerea proteinei monoclonale cu 50-75%; evaluarea postterapeutica se face de preferinta prin determinarea cantitativa a lanturilor usoare Schemele de polichimioterapie care contin Melphalan: VBMCP (Vinblastin, BCNU, Melphalan, Ciclofosfamida, Prednison), VMCP (Vinblastin, Melphalan, Ciclofosfamida, Prednison), ADCM (Adriamicin, Bleomicin, Ciclofosfamida, Mitomicina-C), VBAP (Vinblastine, Carmustine, Adriamicin, Prednison), nu si-au dodit superioritatea fata de monochimioterapia cu Melphalan
Interferonul a2b nu da rezultate in tratamentul amiloidozei nici ca tratament initial nici ca intretinere

2. Chimioterapia in doze intermediare

- schema VAD: se obtine un raspuns in 60-80% din cazuri si o reducere rapida a volumului tumoral; se utilizeaza inaintea autotranstului de celule stern
Dozele mari de Dexametazon determina retentie lichidiana importanta care ridica probleme la pacientii cu afectare renala si cardiaca.
S-a folosit ca alternativa la VAD Idarubicina oral asociata cu Dexametazon dar inca nu sunt rezultate concludente.
- VAD-ul se foloseste ca terapie de prima linie la pacientii sub 70 ani care nu au insuficienta cardiaca simptomatica, si nici neuropatie (periferica sau a sistemului nervos getativ)
- dozele mari de Dexametazon - se pare ca au aceeasi eficienta ca si VAD-ul si se utilizeaza la pacientii la care nu se pot administra alte regimuri de chimioterapie mai agresi si care nu au raspuns la chimioterapia anterioara

- dozele intermediare de Melphalan

- la pacientii care nu au raspuns la VAD sau au contraindicatii pentru VAD

- Thalidomida

Se obtine o rata de raspuns de 30% care creste la 60% prin asociere cu Dexametazon.
Efectele adrse sunt constipatia, somnolenta, neuropatie periferica si riscul accidentelor tromboembolice, in special in combinatie cu Dexametazonul.
Se administreaza la pacientii refractari la chimioterapie sau care au contraindicatii pentru alte regimuri terapeutice.

3. Chimioterapia cu doze mari de citostatice

Indicatiile dozelor mari de Melphalan cu autotranst de celule stern sunt in principal:

pacienti cu factori de prognostic favorabil care nu au

afectare cardiaca, au doar 1 sau 2 organe afectate si

clearance-ul creatininic este > 50/min.

pacientii care nu au raspuns la VAD sau la alte tratamenteInitiale
Contraindicatiile dozelor mari de citostatice cu transt de celule stern sunt:
pacienti cu afectare cardiaca

pacienti cu neuropatie a sistemului nervos getativ

hemoragie digestiva superioara datorata amiloidozeiInsuficienta renala dependenta de dializa

varsta peste 70 de ani

Transtul alogenic de maduva: primul caz a fost raportat in 1998 si a fost in remisiune clinica 3 ani; ca si in mielomul multiplu un numar de pacienti pot beneficia si de acest mijloc terapeutic
Nu sunt inca date suficiente cu privire la utilizarea alogrefei
cu conditionare minima in amiloidoza

b) Masuri de ordin general

A Sindromul nefrotic si insuficienta renala

regim hiposodat

diuretice de ansa, uneori in doze mariIn cazurile rezistente se asociaza diuretice tiazidice si/sau

diuretice economizatoare de potasiu

hipertensiunea trebuie tratata agresiv: - tratamentul de

electie este cu inhibitori ai enzimei de conrsie

hipercolesterolemia trebuie tratataIn stadiile avansate - dializa transtul renal este rar indicat, datorita afectarii celorlalte organe prin depunere de amiloid

B. Insuficienta cardiaca

se trateaza in special cu diuretice si inhibitori ai enzimei de
conrsie
se evita blocantele canalelor de calciu si p blocantele

amiloidoza cardiaca reprezinta o contraindicatie relativa

pentru digoxinIn cazul pacientilor cu afectare predominant sau doar

cardiaca intra in discutie transtul cardiac dar acesta

trebuie urmat de chimioterapie pentru a evita depunerea de

amiloid in cordul transtat

C. Hipotensiunea ortostatica

este produsa de - neuropatia getativa

- insuficienta cardiaca
- hipoproteinemie Midodrine (Pro Amatina) este tratamentul de electie.
D. Sindromul hemoragipar

de cele mai multe ori e de cauza vasculara (fragilizarea

peretilor vasculari prin depunere de amiloid)

uneori apare deficit de factor X, hipofibrinogenemie, unii

factori de crestere scad prin legare de amiloid, apare uneori
coagulare intravasculara diseminata.In aceste cazuri se recomanda tratamentul substitutiv.
biopsiile hepatice se evita sau se efectueaza pe cale

transjugulara.

E. Afectare gastrointestinala
- pacientii cu malabsorbtie sera vor beneficia de nutritie parenteralaIn amiloidoza intestinala greturile sunt exprimate si se trateaza cu metoclopramid, cisaprid etc.

Mijloace terapeutice noi

Se studiaza obtinerea unor molecule mici, peptide si analogi ai glicozaminoglicanilor care silizeaza precursorii fibrilelor si impiedica agregarea lor pentru formarea amiloidului.
- S-a incercat inhibarea legarii SAP de fibrilele de amiloid care contribuie semnificativ la amiloidogeneza
S-a incercat utilizarea imunoterapiei

Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea proliferarii plasmocitare se realizeaza prin: o Monitorizarea proteinei monoclonale: determinarea cantitativa a lanturilor usoare (free light chain assay) o Examinarea madui nu e intotdeauna elocnta, pentru ca numarul plasmocitelor este de obicei redus Monitorizarea functiei organelor afectate o ECG/ecocardiografie o Explorarea functiei renale - proteinuria/24h,
clearance-ul creatininic o Explorarea functiei hepatice etc