Definitie
Gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta se caracterizeaza prin prezenta unei proteine monoclonale in ser si/sau urina in absenta unei hemopatii maligne.
Initial a fost denumita si gamapatie monoclonala benigna, dar s-a constatat a fi o afectiune premaligna, alaturi de mielomul multiplu indolent (smoldering). Se caracterizeaza prin proliferarea plasmocitelor monoclonale in maduva osoasa in absenta afectarii organice si prin posibilitatea transformarii in mielom multiplu sau alta gamapatie maligna in proportie de 1-2% pe an.

Epidemiologie
Incidenta GMSN creste cu varsta, astfel este de 1,7% la persoanele intre 50-59 de ani, de 3% la persoanele peste 70 de ani, de 10% la populatia peste 80 de ani si de > 20% la pacientii peste 90 de ani.
La fel ca si in mielomul multiplu incidenta este mai mare la populatia de culoare decat la populatia alba.
Un studiu efectuat de Kyle si colaboratorii privind incidenta gamapatiei monoclonale a demonstrat o incidenta de 4 ori mai mare la populatia peste 80 de ani fata de cei intre 50-59 de ani si o incidenta de 3 ori mai mare la populatia afro-americana fata de populatia caucaziana.

Patogeneza

GMSN se caracterizeaza printr-o insilitate genomica. Majoritatea pacientilor cu aceasta afectiune prezinta anomalii citogenetice:

anomalii care intereseaza gena lantului greu al IgH I4q32

(50% din cazuri)

hiperdiploidie (in 40% din cazuri)

alte anomalii genetice (in 10% din cazuri).
Aceste anomalii citogenetice nu sunt suficiente pentru progresia spre mielom; este neie de al doilea eveniment care sa determine progresia bolii si acesta poate fi diferit in cazurile care prezinta mutatia IgH si cele care nu prezinta aceasta mutatie.
Deasemenea deletia cromozomului 13 se intalneste in GMSN.
S-au evidentiat mai multe evenimente care ar avea rol in progresia GMSN spre mielom si anume:
a) anomalii genetice suplimentare - mutatii ale oncogenei ras

- metilarea pi6

- anomalii ale oncogenei myc

- mutatii ale antioncogenei P53

b) anomalii ale micromediului:

1) angiogeneza - se coreleaza cu activitatea bolii

- exista o accentuare gradata a angiogenezei de la stadiul de GMSN la mielom multiplu smoldering si apoi la mielom multiplu
- formarea noilor vase este indusa de plasmocitele maligne si contribuie la progresia bolii
- accentuarea angiogenezei este legata de expresia citokinelor proangiogenice: VEGF (factorul de crestere al endoteliului vascular), FGF (factorul de crestere al fibroblastului) si receptorii acestora
- in ultimul timp s-a descris pierderea activitatii de inhibare a angiogenezei odata cu elutia spre mielom
2) alterarea balantei dintre activitatea osteoblastilor si osteoclastelor cu cresterea densitatii receptorului ligandului activatorului factorului nuclear KB (RANKL) exprimat de osteoblasti si reducerea nivelului osteoprotegerinei (OPG). Aceasta conduce la cresterea raportului RANKL/OPG cu accentuarea activarii osteoclastelor si stimularea resorbtiei osoase.
Alte citokine care contribuie la activarea osteoclastelor sunt proteina inflamatorie macrofagica MlP-ia, interleukina 3 si interleukina 6. Toate aceste modificari conduc la activarea osteoclastelor si resorbtia osoasa fara stimularea activitatii reparatorii a osteoblastilor.
3) plasmocitele din GMSN au o densitate mai mare a lantului a al receptorului pentru ILe (CDjae), care se stie ca este un factor de crestere important pentru celulele mielomatoase.

Manifestari clinice
afectiunea este complet asimptomatica exista afectiuni care se pot asocia cu o gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta, care r fi enumerate mai jos si in aceste cazuri simptomatologia este a bolii de baza.

Examinari paraclinice

Examinari hematologice - hemograma este normala, nu se evidentiaza anemie legata de proliferarea plasmocitara.

Examinari biochimice

proteina monoclonala este < 3g/l calcemia e normala
- functia renala e normala (atat ureea, creatinina cat si clearance-ul creatininic)
- Ig care nu fac parte din clona maligna pot fi scazute in unele cazuri de GMSN (29-38%)

proteinuria Bence Jones poate fi uneori intalnita

nu apar leziuni osteolitice, nici la radiografia standard, nici

la RMN (rezonanta magnetica nucleara)

- indicele de proliferare al plasmocitelor (plasma cell labeling index) este scazut
- nu se intalnesc plasmocite circulante (prezenta lor este de obicei un indicator de malignitate)
anomalii citogenetice: se pun in evidenta aceleasi anomalii citogenetice ca in mielomul multiplu la un numar mare de pacienti cu GMSN
- telopeptida C terminala a tipului I de colagen, osteocalcinul si fosfataza alcalina osoasa pot fi crescute la unii pacienti cu GMSN
- nivelul IU, IL,p sunt normale

- nivelul pa microglobulinei este normal

metilarea pis si pi6: s-au identificat in proportii similare in GMSN si mielom.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv

GMSN se caracterizeaza prin:
o Proteina monoclonala < 3g/l o Plasmocitoza medulara < 10% o Absenta afectarii organice, adicaj^
a absenta leziunilor osteolitice

a absenta anemiei

a absenta hipercalcemiei

a absenta afectarii renale

Diagnosticul diferential

cel mai important diagnostic diferentia] este cu mielomul

multiplu

uneori diagnosticul diferential este greu de silit

- principalele elemente utile in diagnosticul diferential sunt:
o nivelul proteinei monoclonale o plasmocitoza medulara
o absenta afectarii organice - determinate de

proliferarea plasmocitara.

O mentiune speciala necesita leziunile osteolitice: RMN-ul
poate pune in evidenta leziuni osoase care nu se pot evidentia
prin radiografia standard si care pledeaza pentru mielom. in

GMSN nu se pun in evidenta leziuni osoase nici la RMN.

Leziunile osoase pot fi uneori expresia unei metastaze osoase de carcinom care se poate asocia cu o GMSN.
- Indexul de proliferare plasmocitara este scazut in GMSN dar exista si cazuri de mielom in care indexul de proliferare este scazut; cresterea acestuia este un indice de malignitate
- prezenta plasmocitelor circulante este indice de malignitate.
Dintre examinarile paraclinice care nu ajuta la diagnosticul diferential cu mielomul multiplu sunt: scaderea Ig policlonale proteinuria Bence Jones anomaliile citogenetice

Elutie GMSN este cea mai frecventa anomalie plasmocitara prezenta la peste 3% din populatia peste 50 ani. Rata de progresie spre mielom este de 1-2% pe an. Elutia bolii este ilustrata in unele studii clinice importante, efectuate pe un numar mare de cazuri urmarite o perioada lunga de timp, dintre care mentionam:
- in studiul efectuat de Kyle si col la clinica Mayo - pe un numar de 214 pacienti cu GMSN diagnosticati in perioada 1956-l970, cu o urmarire medie 13,7 ani (0-39 ani) elutia a fost urmatoarea:
- 12% din pacienti sunt in viata si nu au prezentat crestere a proteinei monoclonale
- 10% au prezentat crestere a proteinei monoclonale de peste 3 g, dar nu au necesitat tratament
- 52% din pacienti au decedat din cauze nelegate de mielom multiplu sau alte boli inrudite
- 26% au dezltat o limfoproliferare maligna (17% mielom multiplu, 3% macroglobulinemie Waldenstrom, 3% amiloidoza, 2% alte limfoproliferari maligne).
Probabilitatea transformarii maligne a fost de 16% la 10 ani, 33% la 20 de ani, 40% la 25 de ani.In studiul efectuat de Blade J, Lopez pe un numar de 128 pacienti cu GMSN diagnosticati in 20 de ani, cu o urmarire medie de 56 luni, s-a constatat:
- component M sil -l01 pacienti: 78,9%

-l9,9% decedati din cauze nelegate de mielom

-l3 pacienti: 10,2% - transformare maligna: -l0 pacienti cu mielom
multiplu, 2 cu amiloidoza, 1 cu macroglobulinemie Waldenstrom.
Probabilitatea transformarii la 5 ani a fost de 8,5%, la 10 ani de 19,2%.In studiul lui Morra E, Cesana C pe un numar de 452 pacienti cu GMSN IgM diagnosticati intre 1975 - 2001, cu o urmarire medie de 49 de luni, 45 dintre pacienti (9,1%) au prezentat o transformare maligna si anume: 41 de pacienti macroglobulinemie Waldenstrom, 2 LNH, 1LLC, 1 MM IgM.
Riscul de transformare a fost de 896 la 5 ani si 21% la 10 de ani.In studiul lui Decaux O. pe 190 de pacienti diagnosticati in 1980 - 1995 cu o urmarire medie de 84 de luni, GMSN a fost sila in 67,37%, si a suferit o transformare maligna in - 21,58% din cazuri, intervalul de la diagnostic la transformare fiind de 49 de luni in medie.In general, GMSN IgA si IgG se transforma malign in:
- mielom multiplu

- amiloidoza

- plasmocitom solitar

- alte limfoproliferari

GMSN IgM se transforma in:

- Macroglobulinemie Waldenstrom

- Limfom non Hodgkin (LNH)

- Leucemie limfatica cronica (LLC)

- mielom multiplu IgM
Factorii predictivi ai transformarii maligne ai GMSN sunt: concentratia (nivelul) proteinei monoclonale in momentul diagnosticului - tipul imunoglobulinei monoclonale - pacientii cu IgM sau IgA au risc mai crescut de progresie fata de pacientii cu IgG plasmocitoza medulara: o plasmocitoza > 5% este un factor de risc independent pentru progresie varsta cresterea resorbtiei osoase este un semn precoce al transformarii maligne
unii autori considera ca proteinuria Bence Jones si VSH-ul accelerat sunt factori predictivi independenti ai transformarii maligne unul dintre cei mai importanti factori predictivi este considerat in prezent un raport anormal al lanturilor usoare in ser (raport k/X < 0,25 sau > 1,65). in studiul efectuat de Rajkumar si colaboratorii riscul de transformare in mielom multiplu este semnificativ crescut la pacientii cu raport anormal al lanturilor usoare.

Urmarirea pacientilor cu GMSN in functie de factorii de risc: Pacientii cu risc scazut de transformare:
a Reevaluare dupa 6 luni si apoi la 2 ani sau in momentul aparitiei semnelor de progresie Celelalte categorii de pacienti : reevaluare la 6 luni si apoi anual
Evaluarea cuprinde in afara de anamneza si examen obiectiv hemograma, calciul seric, creatinina, electroforeza proteica, eventual raportul lanturilor usoare in ser.
Tratament - GMSN nu necesita tratament, doar urmarire periodica.

Forme particulare de GMSN Gamapatia biclonala

o Se caracterizeaza prin prezenta a 2 proteine monoclonale diferite si apare la peste 5% dintre pacientii cu gamapatie monoclonala. Cele 2 proteine sunt secretate de doua clone diferite sau de catre o singura clona Gamapatia triclonala

o S-a descris in special in cadrul infectiei cu HIV

- Proteinuria Bence Jones idiopatica - este rara, intr-un studiu s-au descris 2 pacienti cu proteinurie Bence Jones > ig/24h si nu au dezltat mielom multiplu sau alta gamapatie maligna
- GMSN IgD: de obicei IgD indica mielom multiplu, amiloidoza sau leucemie cu plasmocite. Exista foarte rare cazuri in care nivelul IgD ramane constant si nu se transforma in gamapatie maligna.
Asocierea gamapatiei monoclonale cu alte afectiuni: Boli limfoproliferative - limfoame - non Hodgkin
- Hodgkin - Leucemii - leucemia limfatica cronica - leucemia cu celule paroase
- Alte afectiuni hematologice - boala n Willebrandt dobandita

- Anemie Biermer

- Anemia diseritropetica congenitala tip III

- Policitemia Vera

- Metaplazia mieloida cu mielofibroza

- Sindromul mielodisplazic

- Boala Gaucher

Colagenoze - Poliartrita reumatoida

- Artrita eroziva seronegativa

- Lupusul eritematos sistemic

- Polimiozita

- Lupusul eritematos discoid

- Afectiuni neurologice
a) neuropatia periferica senziti-motorie de cauza necunoscuta, majoritatea fiind de tip IgM
Neuropatiile asociate cu GMSN difera de cele asociate cu amiloidoza prin:
- neuropatia din GMSN este predominanta la nivelul membrelor inferioare in timp ce cea din amiloidoza afecteaza atat membrele inferioare cat si cele superioare elutia neuropatiei din amiloidoza este lent progresiva interesarea sistemului ners vegetativ este caracteristica amiloidozei si nu se intalneste in GMSN
b) poliradiculoneuropatia inflamatorie demielinizanta Tratamentul acestei neuropatii asociate GMSN se poate realiza prin:

plasmafereza

Fludarabina

Rituximab

c) scleroza laterala amiotrofica

d) miastenia gravis

e) ataxia - teleangiectazia Afectiuni dermatologice lichenul mixedematos pyoderma gangrenonum sindromul Schnitzler caracterizat prin urticarie cronica si IgM monoclonal

xantomatoza difuza a dermatoza subcorneala pustulara sindromul Sezary mycosis fungoides sarcomul Kaposi Stari de imunodeficienta infectie cu HIV post transt - renal

- medular

- hepatic etc. Alte afectiuni

edem angioneurotic

hepatita cronica activa (virus C) - purpura Schonlein-Henoch

endocardita bacteriana

tiroidita Hashimotto

artrita septica

fibroza pulmonara idiopatica

hemosideroza pulmonara idiopatica

timomul

sferocitoza ereditara

proteinoza alveolara pulmonara

glomerulonefritele proliferative

In unele cazuri proteina M poate avea functie de autoanticorp.
GMSN este o afectiune foarte frecventa, in special in randul populatiei peste 50 de ani, apare izolat sau in legatura cu foarte multe afectiuni, din diferite specialitati, dupa cum s-a aratat anterior, de aceea elutia ei trebuie cunoscuta si trebuie semnalata elutia spre o gamapatie maligna.