Definitie
Mielomul multiplu este o hemopatie maligna caracterizata prin proliferarea plasmocitelor maligne in madu osoasa, care determina leziuni osoase, hipercalcemie, sinteza unei imunoglobuline monoclonale (completa sau lanturi usoare), sindrom de hiperscozitate, insuficienta renala.
Proliferarea plasmocitelor mielomatoase este predominant intramedulara.
Dupa gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta, mielomul multiplu este cea mai frecventa gamapatie monoclonala.
Mielomul multiplu se caracterizeaza printr-o pentada clinica:

1. anemie

2. proteina monoclonala in ser si/sau urina

3. dureri si leziuni osoase

4. hipercalcemie
5. afectare renala, pana la insuficienta renala.In clasificarea internationala OMS a limfoproliferarilor, mielomul multiplu este o categorie separata, leucemia cu plasmocite si plasmocitomul solitar fiind recunoscute ca entitati distincte si sunt cu incidenta mult mai mica.

Istoric
Mielomul multiplu este o afectiune care a inceput sa fie descrisa si cunoscuta de aproximativ 150 de ani. La inceput progresele in cunoasterea bolii au fost mai lente, ulterior, odata cu dezvoltarea mijloacelor de investigatie progresele au fost foarte rapide, ajungandu-se in prezent la studierea mecanismelor moleculare ale patogenezei.
Cunoasterea mielomului multiplu a decurs in cate etape, dintre care mentionam:In 1844 Samuel Solley a raportat primul caz bine
documentat de mielom, denumit atunci "mollities ossium".
Mc Intyre, descrie proprietatile bolii cati ani mai tarziu si
o denumeste mielom multiplu.

Mc Intyre si Bence Jones au descris proprietatile urinii

pacientilor cu mielom multiplu, au evidentiat proteina

urinara precipiila, denumita ulterior proteina Bence

Jones.

Mc Intyre si Dalrymple au descris leziunile osoase din

mielom (dupa necropsie).In 1873 Rustisley a descris independent un caz similar si a
descris tumorile osoase multiple prezentate de pacient.In 1889 profesorul Otto Kahler a descris cazul unui pacient
cu dureri osoase, albuminurie, paloare, anemie, proteina

urinara precipiila si le-a reunit intr-un sindrom pe care

l-a denumit boala Kahler (mielomul multiplu se mai
numeste si astazi boala Kahler).In 1898 Weber a prezut utilitatea razelor Rontgen in
silirea diagnosticului bolii si a emis ipoteza ca proteina

Bence Jones este produsa in madu osoasa.

Bence Jones si Wilson au identificat doua tipuri distincte de

proteina Bence Jones prin imunizarea iepurilor cu proteine

Bence Jones izolate de la pacienti.
Korngold si Lipari au demonstrat ca antiserurile fata de cele
doua tipuri de proteina Bence Jones reactioneaza cu

proteinele mielomatoase si au fost denumite kappa si

lambda, dupa numele celor doi cercetatori.

Electroforeza serica descrisa de Tiselius in 1937 a permis

separarea proteinelor serice
Imunelectroforeza, care a intrat relativ recent in practica,
permite detectarea unor cantitati mici de proteina

monoclonala, nedetecila in mod normal prin

electroforeza.

Kunkel a emis ipoteza ca proteinele monoclonale sunt

sintetizate de plasmocitele maligne si sunt identice cu
anticorpii produsi de plasmocitele normale.In 1928 Geschickter si Copeland au raportat prima serie de
pacienti si au analizat caracteristicile acestora.In 1931 Mangus-Lesy a descris amiloidoza ca si complicatie a
boliiIn 1950 Thorn si colaboratorii au raportat primele obsertii
referitoare la efectul benefic al corticoizilor in mielomIn 1962 Bergsagel si colaboratorii au raportat primele

rezultate incurajatoare in tratamentul mielomului multiplu

cu Melphalan, rezultate confirmate apoi si de alti autori.In 1970 Salmon si Durie au elaborat un sistem de

stadializare prin cuantificarea volumului tumoral dupa

parametrii clinici si de laborator.

Efecte similare au fost obtinute apoi cu Ciclofosfamida.

Ulterior au aparut alti agenti terapeutici cu activitate
antimielomatoasa: Doxorubicin, A Interferon, Thalidomida,
Lenalidomida, Bortezomib etc.

Incidenta si Epidemiologie
Mielomul multiplu reprezinta aproximativ 1% din toate neoplaziile, 10% din totalul hemopatiilor maligne la populatia alba si 20% din hemopatiile maligne la populatia de culoare.
Incidenta generala a bolii este in SUA de 4,5/100 000 locuitori/an (4,2/100 000 locuitori/an la populatia alba si 9,3/ 100 000 locuitori/an la populatia de culoare).
Incidenta bolii in functie de rsta, sex, rasa, zona geografica:
Varsta
Varsta medie la diagnostic a pacientilor cu mielom multiplu este de 71 de ani riind de la o medie de 66 de ani la barbatii de culoare, la 73 de ani la femeile albe.
- Mielomul multiplu apare foarte rar la rste sub 35 de ani (0,6% din totalul cazurilor diagnosticate din 1995 pana in 1999 in SUA).
Incidenta bolii creste progresiv cu rsta, ajungand la 40,3/100 000 persoane in grupul de rsta 80-84 de ani.
Sex
Incidenta bolii este mai mare la sexul masculin, raportul barbati/femei fiind de 1,4/1. in SUA, in 1999, erau cunoscuti 47.709 pacienti cu mielom multiplu, iar surprinzator prelenta cea mai mare era intalnita la femeile albe, iar prelenta cea mai mica la populatia masculina de culoare, desi din punct de vedere al incidentei situatia este inversa. Aceasta se poate explica prin cresterea procentullui populatiei feminine albe in randul populatiei rstnice, care este grupul de rsta cel mai expus riscului de aparitie al bolii.
Rasa
Incidenta mielomului multiplu este mai mare la populatia de culoare decat la populatia alba. Astfel, la populatia de culoare, incidenta mielomului in SUA este de 13 la 100 000 locuitori, fata de 4,6% la populatia alba din aceleasi regiuni, deci la populatia de culoare incidenta bolii este de aproape 3 ori mai mare decat la populatia alba.
La populatia de culoare, mielomul multiplu reprezinta 20% din totalul hemopatiilor maligne (fata de 10% la populatia alba).
Incidenta cea mai mica a bolii se intalneste la populatia chineza (2,3/100 000 locuitori la populatia masculina) si la populatia japoneza (1,7/100 000 de locuitori), mult mai scazuta decat la populatia alba de sex masculin (4,6/100 000 locuitori).
Zona geografica
Cea mai mare incidenta a bolii se intalneste in Europa de Nord, America de Nord, Australia si Noua Zeelanda si cea mai mica in Japonia, Iugoslavia si Grecia.

Etiologie

Inducerea gamapatiilor monoclonale maligne este mai probabil un proces care se desfasoara in mai multe etape. Factorii genetici determina susceptibilitatea unei peroane de a prezenta o proliferare a unei clone sile de plasmocite, care secreta o proteina monoclonala, ca in gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta (GMSN).
Transformarea acestei clone sile, cu proliferare controlata intr-o clona maligna, cu proliferare necontrolata, este mai probabil dependenta de interventia altor factori.
Secventa transformarii maligne ar fi: Modificari genetice
GMSN (Gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta) Mielom multiplu
Radiatiile ionizante
Dupa un studiu efectuat in 1979, supravietuitorii atacurilor atomice de la Hiroshima si NagasaW, prezinta o incidenta crescuta a mielomului multiplu fata de restul populatiei, incidenta crescand paralel cu doza de radiatii la care au fost expusi. in 1994 o analiza efectuata folosind determinari dozimetrice nu mai confirma aceste constatari.
Deasemenea nici incidenta gamapatiei monoclonale cu semnificatie necunoscuta nu este semnificativ crescuta la acesti pacienti fata de populatia generala.
S-a raportat o dublare a incidentei cazurilor de mielom in randul medicilor radiologi, dar aceste rezultate nu au fost confirmate de alte studii.
Razele X utilizate in scop diagnostic si terapeutic nu au putut fi corelate clar cu dezvoltarea mielomului multiplu in studiile efectuate.
Un studiu randomizat efectuat pe un numar mare de pacienti nu a evidentiat diferente semnificative in ce priveste incidenta mielomului multiplu in randul persoanelor care au facut 10 sau mai multe radiografii fata de populatia generala.
Factori ocupationali
agricultorii, fermierii - prezinta un risc crescut de a dezvolta
mielom dupa unele studii, rezultate neconfirmate insa de

alte studii

Incidenta crescuta ar putea fi legata de expunerea la erbi-cide, alergeni animali etc.In unele studii s-a demonstrat o crestere a incidentei bolii la muncitorii din industria vopselelor, cauciucului, lanii, pielii si textilelor.
Benzenul a fost incriminat ca posibil factor etiologic, dar majoritatea studiilor nu constata un risc crescut la populatia expusa.
Au fost studiati alti factori: fumatul, consumul de alcool, regimul alimentar (consumul de ficat in cantitate mare), obezitatea, dar nici unul dintre acesti factori nu s-a dovedit un factor etiologic sigur.

Factorii predispozanti

gamapatia monoclonala cu semnificatie necunoscuta, este considerata o afectiune premaligna care se poate transforma in unele cazuri in mielom multiplu in procent de 1% - 2% pe an.
stimularea antigenica continua Transformarea maligna in mielomul multiplu afecteaza celulele care participa la raspunsul imun, de aceea cercetatorii s-au gandit la aceasta corelatie. Unele studii au demonstrat ca incidenta mielomului multiplu este mai mare in randul populatiei cu poliartrita reumatoida decat in populatia generala.
Alt factor etiologic incriminant este infectia virala infectia cu HIV infectie cu virus hepatic C - _ infectie cu herpes virusul 8In toate aceste cazuri incidenta mielomului multiplu este mai mare la pacientii infectati, dar nu s-a putut sili o relatie etiologica.

Patogeneza
Mielomul multiplu este o neoplazie a limfocitelor B aflate in stadiul de diferentiere finala, si anume aceea de plasmocit.
Originea celulei maligne este, se pare o celula B postgerminala, fapt indicat de genele implicate in sinteza imunoglobulinelor care sunt hipermutate si rearanjate.
Stimularea limfocitelor B mature cu antigen are ca rezultat proliferarea si diferentierea lor in celule B cu memorie si plasmoblasti. Plasmoblastii se diferentiaza in plasmocite cu durata de viata scurta care supravietuiesc 3 zile si ale caror gene de sinteza a imunoglobulinelor nu au suferit hipermutatia somatica. Imunoglobulina secretata de aceste plasmocite este de obicei IgM desi, mai rar, pot aparea si alte tipuri: IgG, A, D, E.
Alte celule B actite de antigen intra in centrul germinativ unde, sunt stimulate, sufera hipermutatia secventelor riabile ale genelor pentru Ig dar se indreapta spre apoptoza (moarte celulara programata) daca nu sunt salte de selectia antigenica.
Plasmoblastii care au intalnit antigenul specific migreaza in madu osoasa unde interactioneaza cu celulele stromale si se diferentiaza in plasmocite cu durata de viata lunga care supravietuiesc aproximativ 10 zile. Se pare ca transformarea maligna a acestor celule conduce la aparitia mielomului multiplu.
Transformarea maligna a acestor plasmocite este determinata in principal de:

a) - anomalii ale cariotipului

b) - anomalii ale micromediului a) Anomalii ale cariotipului
Plasmocitele maligne au indice de proliferare redus, sub 10%, de aceea cariotipul a fost normal in majoritatea cazurilor, dar prin metode mai sensibile (FISH: interphase fluorescence in situ hybridisation), s-au pus in evidenta anomalii ale cariotipului la peste 80% din cazuri.In ultimul timp s-au studiat foarte mult anomaliile cariotipului and in vedere heterogenitatea prognostica a bolii (unii pacienti supravietuiesc cate saptamani, altii peste 10 ani). Luand in considerare alte hemopatii maligne in care anomaliile citogenetice au loare prognostica recunoscuta s-a insistat asupra semnificatiei acestor anomalii si in mielomul multiplu.
O analiza extensi a anomaliilor citogenetice a evidentiat anumite anomalii citogenetice mai frecvente:
- hiperdiploidia: obserta la mai mult de jumatate dintre pacienti care reprezinta castigarea unor cromozomi: 3,5,7,9,11,15,19,20.
- pierderea unor cromozomi, in special cromozomul 13 Ga jumatate din numarul de pacienti)
- translocatii, care implica gena care codifica lantul greu al imunoglobulinei situata pe cromozomul 14.(14332).In prezent se considera ca aceste anomalii cromozomiale au loc in 3 etape:
1) translocatii care implica gena lantului greu al Ig respectiv regiunea I4q32

2) deletia cromozomului 13 (13 -)

3) mutatii ale oncogenei C myc
1) Translocatiile care implica gena lantului greu al IG (i4q32)
Aceste translocatii au fost evidentiate prima data in limfoamele cu celule B, cu parteneri specifici; s-a constatat ca aceste translocatii sunt csiconstante si sunt considerate evenimente primordiale in limfomageneza. in ultimul timp, unii autori (Bergsagel si colaboratorii) au demonstrat ca translocatiile care implica lantul greu al Ig se pun in evidenta la 60-70 % din pacientii cu mielom multiplu.
Aceste translocatii s-au pus in evidenta si la pacientii cu gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta (cu o incidenta similara), ceea ce demonstreaza ca ele nu sunt suficiente pentru oncogeneza.
S-au evidentiat 3 translocatii principale care implica gena lantului greu al Ig din reg I4q si anume:

-t(ll;i4)(qi3;q32)

-t(4;i4)(pi6;q32)

-t(l4;i6)(q23;q32)

- Translocatia 11,14 intereseaza gena ciclinei D, de pe locusul nqi3 si conduce la supraexpresia acestei gene sau prin alti factori de transcriptie supraexpresia genei ciclinei D2 si D3. Supraexpresia genelor ciclinelor D face plasmocitele maligne mai receptive la stimulii proliferativi si la alte modificari genetice. Ciclina D: a devenit un element important pentru clasificarea prognostica si pentru tratament.
- Translocatia (4,14) - deregleaza 2 gene de pe cromozomul 4 si anume:
a gena FGF R3 (fibroblast grow factor receptor 3): -codifica receptorul factorului de crestere al fibroblastului. Expresia ectopica a FGFR3 stimuleaza proliferarea celulelor mielomatoase si previne apoptoza. Inhibitorii acestei proteine au fost eluati in studii preclinice si clinice
a gena MMSET (Multiplu Myeloma SET domain): domeniul SET al mielomului multiplu. Aceasta gena contine domeniul SET si se pare ca este implicata in controlul conformatiei cromatinei
- Translocatia 14,16: intereseaza oncogena c-maf de pe cromozomul 16 (cu riantele maf A si maf B) deregland expresia proteinei c maf. Proteina c-maf este un factor de transcriptie care controleaza expresia unor gene ca gena ciclinei D2, integrina b7 etc. Dereglarea ei duce la dereglari in controlul ciclului celular, al apoptozei si al interactiunii celula-celula.
2) Deletia cromozomului 13: - se intalneste la 50% din pacientii cu cariotip anormal. Spre deosebire de translocatia genei lantului greu al imunoglobulinei I4q32, care se intalneste in marea majoritate a plasmocitelor mielomatoase, deletia cromozomului 13 se intalneste in mai putine cazuri (20 - 30%), de aceea se banuieste a fi un evenimet genetic secundar. Unii autori nu sunt de acord cu aceasta ipoteza.
3) Translocatii care implica oncogena c myc - este un eveniment care apare mai tarziu in evolutia bolii si apare cand celula mielomatoasa devine mai proliferati si mai putin dependenta de celulele stromale.
Aceste evenimente genetice discutate permit identificarea prin FISH a 5 grupe oncogene de pacienti cu mielom multiplu si anume:
1) MM cu t (4,14): FGFR?/MMSET - 14%
2) MM cu t (14,16) si riantele Maf C 5% si maf B 2%; mafAi%
3) MM cu t (11, 16) cu riantele ciclina Dt (16%), ciclina D3 (2%)
4) MM cu hiperdiploidie: trisomii ale cromozomilor: 3,5,7,9,11,15,19,21 - 40%
5) MM cu alte anomalii citogenetice - 20%.
Acestea sunt evenimente genetice primare, cu translocatii mediate de centrul germinativ (switch fenotipic si hipermutatii somatice), fiecare din ele initiind o cascada de evenimente genetice secundare, epigenetice, si modificari ale micromediului care conduc la o expresie a unui profil genic unic, care determina o anumita evolutie a bolii.
Cu toate ca in ultimii ani s-au facut multe progrese in studiul leziunilor moleculare implicate in patogeneza gamapatiei monocionale cu semnificatie necunoscuta (GMSN) si a mielomului multiplu, multe intrebari importante raman fara raspuns si anume:

Care sunt mecanismele moleculare prin care hiperdiploidia

contribuie la tumorigeneza?

Care sunt anomaliile moleculare sau de micromediu care

diferentiaza mielomul multiplu de gamapatia monoclonala

cu semnificatie necunoscuta?

Ce consecinte moleculare sunt asociate cu alte anomalii

cromozomiale ca trisomia iq, deletia ip, deletia 13?

Aceste anomalii cromozomiale au implicatii prognostice in sensul ca pacientii cu deletia cromozomului 13 si t(4, 14); (4, 16), deletia 17P au prognostic defavorabil, in timp ce pacientii cu t(n, 14) si cu hiperdiploidie au prognostic favorabil.
Studii clinice efectuate utilizand agenti terapeutici noi ca Bortezomib (Velcade) sau Lenalidomida (Revlimid) au demonstrat capacitatea lor de a depasi efectul negativ al acestor anomalii cromozomiale asupra evolutiei bolii.
Alte anomalii citogenetice evidentiate in mielomul multiplu implica mutatii ale oncogenelor N-ras, K ras, inactirea antioncogenei P53, care este mai probabil un eveniment tardiv de progresie.
Pe langa modificarile genetice sunt foarte importante in transformarea si proliferarea maligna si modificarile epigenetice, ale cromatinei, respectiv ale histonelor si ale metilarii ADN-ului.
O caracteristica a celulelor tumorale o reprezinta blocarea oncogenelor supresoare prin modificarea structurii cromatinei.
Acetilarea histonelor prin acetil-transferaza determina deschiderea cromatinei, permitand astfel factorilor de transcriptie sa aiba acces la ADN si sa activeze transcriptia genica.
Deacetilarea histonelor, prin histon-deacetilaze condenseaza cromatina intr-o structura inchisa, factorii de transcriptie nu mai sunt capabili sa ajunga la nivelul ADN-ului si expresia genica e suprimata.
In celulele normale acetilarea si deacetilarea histonelor este controlata si echilibrata, in timp ce in celulele tumorale creste activitatea histon-deacetilazelor care impiedica expresia oncogenelor supresoare si a genelor implicate in controlul ciclului celular, a diferentierii celulare si a apoptozei. Aceasta duce la o crestere celulara si supravietuire necontrolata.
Inhibarea acestor deacetilaze poate duce la normalizarea celulelor neoplazice.
Deacetilazele pot actiona si asupra proteinelor nehistonice si anume:
- proteina supresoare p 53: deacetilarea proteinei p 53 prin HDACi (histone-deacetilaza 1) determina desilizarea si degradarea acestei molecule cu pierderea functiei supresoare si favorizeaza supravietuirea celulei tumorale.
Inhibitorii deacetilazelor mentin proteina p53 acti, ii cresc silitatea promond astfel supresia tumorala si apoptoza. x tubulina - formeaza impreuna cu P tubulina microtubuli, care reprezinta componentul esential al citoscheletului. 30%, cat si calitativ.
Aspectul morfologic si imunofenotipic al celulelor mielomatoase poate ria si uneori pot avea aspect morfologic de plasmocite normale.
Plasmocitele sunt celule de talie mare, fiind de 2-3 ori mai voluminoase decat limfocitele normale. Sunt celule rotunde sau olare, cu nucleu excentric, impins la periferie de un reticul endoplasmatic rugos foarte abundent, datorita sintezei intense de Ig-
Perinuclear exista o zona clara, in care se afla aparatul Golgi unde se realizeaza glicozilarea Ig in vederea excretiei lor. Incluziile citoplasmatice sunt foarte des intalnite, in celula mielomatoasa are loc dereglarea sintezei Ig care conduce la o serie de aberatii citologice si anume:
Plasmocitele flamme: - au o citoplasma intens eozinofila cu o coloratie carmin intensa pe margine care se datoreaza impingerii canalelor secretoare de catre Ig sau fragmentele de Ig. Acest tip de celule se gasesc mai frecvent in mieloamele IgA.
Celulele Mort - sunt plasmocite care prezinta incluzii sferice (cule) care contin Ig. Acestea pot fi necolorate, roz sau albastre

Corpusculii Russel - au dimensiunea de cati microni, au o

coloratie rosie si au si corespondent nuclear (corpusculiIntranucleari densi)
Celule Gaucher-like - sunt macrofage incarcate cu
sfingolipide eliberate din plasmocitele distruse

Nici una dintre aceste anomalii nu reprezinta un marker

specific al malignitatii celulelor si nici unul nu are loare

prognostica.

Celulele mielomatoase prezinta adesea asincron ism de maturatie nucleo-citoplasmatic, cu nucleu tanar si citoplasma matura.In 20% din cazuri se pune in evidenta un procent crescut de plasmoblasti.
Plasmoblastii sunt celule cu un nucleu mai mare, cu nucleol si cu citoplasma mai putina. Procentul ridicat de plasmoblasti la diagnostic confera un prognostic mai rezert.
La un numar redus de pacienti plasmocitele mielomatoase au aspect morfologic de plasmocite normale. Biopsia osteomedularaIn cazurile in care infiltratul medular este sub 30% este necesara biopsia osteomedulara, care poate pune in evidenta caracterul focal al proliferarii. in majoritatea cazurilor infiltratul medular este difuz, dar pot exista si cazuri de proliferare nodulara. Celulele mielomatoase sunt de obicei dispuse in cordoane de-a lungul capilarelor maduvei osoase.
Pe biopsia osteomedulara se poate pune in evidenta angiogeneza. Exista o corelatie stransa intre extinderea medulara a angiogenezei si fractiunea proliferati a celulelor mielomatoase. Urmarirea nivelului angiogenezei nu are rol diagnostic, doar prognostic si pentru silirea atitudinii terapeutice, intrucat agentii terapeutici mai noi, ca Thalidomida si deritii ei au un important rol antiangiogenic.
Deasemenea biopsia osteomedulara este necesara in cazul mieloamelor cu fibroza in care de cele mai multe ori punctia sternala este alba.
Imunofenotiparea celulelor mielomatoaseIn general, celulele mielomatoase sunt CD45 negative si CDi3A pozitive. Antigenele precoce ale liniei B: CD,9 si CD 20 au expresie riabila pe celulele mielomatoase.
CD56 este pozitiv in 55-78% din pacienti. Pacientii ale caror celule mielomatose sunt CD56 negative au un prognostic mai rezert; in leucemia cu plasmocite celulele sunt frecvent CD5h negative.
Un numar mic de celule sunt CDI0 pozitive si c kit pozitive. Indicele de proliferare - PCL (plasma-cell-labeling-index): are loare prognostica, dar nu superioara anomaliilor citogenetice; de exemplu daca un pacient are o anomalie cromozomiala cu prognostic nefavorabil, de exemplu deletia a Alta localizare frecventa a durerii este la nivelul toracelui si este determinata de leziunile osteolitice de la nivelul coastelor sau manubriului sternal. Fracturile osoase de la nivelul toracelui raman uneori neidentificate, fiind puse pe seama unei nevralgii intercostale sau a unei dureri de tip pleuretic.
a Durerea localizata la nivelul oaselor lungi este si ea frecvent intalnita si daca e intensa si nu se amelioreaza semnificativ in repaus indica problema unei fracturi pe os patologic.
a Leziunile osoase craniene sunt rar identificate clinic, intrucat sunt nedureroase.
Corelarea localizarii durerii cu leziunile osoase este in

general buna, cu exceptia leziunilor craniene.

Mecanismele patogenice ale durerii osoase nu sunt inca bine

definite si anume ar putea fi:

cresterea presiunii locale datorata expansiunii tumorale inglobarea unor filete nervoase in procesele tumorale existenta unor fracturi osoase, identificabile sau nu radiologie.

Hipercalcemia

Leziunile osoase, in special cele osteolitice determina hipercalcemie. Este prezenta la aproximativ 25% dintre pacientii cu mielom multiplu, care prezinta leziuni osteolitice la diagnostic.

Dintre manifestarile clinice ale hipercalcemiei amintim:

astenia intensa

simptome renale -poliurie

- deshidratare extracelulara
- insuficienta renala functionala simptome digestive - anorexie
- greata, rsaturi

- dureri abdominale care pot simula un abdomen acut

- constipatie rebela simptome neurologice - confuzie
- tulburari de comportament manifestari din partea aparatului cardio-scular: - hipertensiune arteriala