Problema cardinala de strategie in obtinerea medicamentelor antirale esteIdentificarea etapelor ciclului replicativ care difera de verigile meolice ale celulei gazda. in acest fel. medicamentele au actiune selectiva antirala si nu au efecte adverse. Uneori, numai abateri conformationale ale unor analogi nucleozidici sunt suficiente pentru actiunea antirala. Cele mai mari progrese sunt rezultatul proiectarii rationale a unor substante chimice in urma intelegerii relatiilor structura functie (. 10.1).
MEDICAMENTE ANTIHERPETICE
Analogii nucleozidici. Aceste substante contin derivati halogenap! ai bazelor azotate cuplati la inelul de riboza sau analogi de riboza. Analogii nucleozidici au doua modalitati de actiune:
1. analogii fosforilati reprezinta precursori gata de a fi incorporati in acizii nucleici nou sintetizati si care competitioneaza cu nucleotidele normale si cu enzimele implicate in sinteza:
2. analogii incorporati in lant altereaza functia genomului sau intrerup continuarea sintezei (elongatia lantului).
Aceste mecanisme nu sunt indiferente meolismului acizilor nucleici din celula gazda. De aceea, analogii au fost initial utilizati ca substante anticanceroase iar efectele lor adverse sunt noile.
Vidarabina sau araA a fost unul din primele medicamente antiherpetice cu o buna selectitate in inhibitia numai a sintezei ADN ral. Deaminarea acestui drog conduce insa la arabinosil-hipoxantjna cu efecte toxice gaslrointestinale si neurologice. Efectul inhibitor ral al darabinei se produce la concentratii mult inferioare celor care inhiba sinteza ADN celular. Substanta inhiba si alte rusuri herpetice, rhabdorusuri, retromsuri.
Acyclor. Cea mai importanta descoperire in terapia antirala a fost sinteza acyclorului. Acesta este un inhibitor selectiv al replicarii ADN herpetic, fara actiune asupra altor rusuri ADN sau asupra ADN celular. Selectitatea rezulta din faptul ca acyclorul este un substrat excelent pentru fosforilarea catalizata de timidinkinaza VHS. Numai in celulele infectate cu VHS nucleozidul aciclic este convertit in acyclor monofosfat. Adijia gruparilor fosfat catre derivatii bi si trifosfatati poate fi realizata si de fosfatazele celulare. Administrarea acyclorului la subiectii cu
herpes oral sau genital recurent este urmata de ameliorari impresionante. Drogul nu este activ in infectia cu CMV sau EBV.
Ganciclorul este un inhibitor puternic al CMV, de 10-40 ori mai puternic ca Acyclorul. Derivatii trifosfatati ai Acyclorului sau ai Ganciclorului inhiba polimeraza rala ADN.
O serie de nucleotizi halogenafi - 5Todo-2"-deoxiuridina (IdU) si trifluridina - sunt substraturi si inhibitori ai polimerazei herpetice. Au o actiune inhibitoare de 1000 ori mai mare asupra VZ decat acyclorul, grevata insa de toxicitate. Administrarea lor este rezervata aplicatiilor locale in oftalmologie.
Un inconvenient al medicamentelor anlihcrpetice este actiunea limitata in urma administrarii orale.
Analogii nucleozidici fosfonati (HPMPC) sunt acti pe mutantele de CMV sau VHS care sunt rezistente la acyclor. Fosfonatii sunteaza etapa selectiva a dependentei activarii drogului de aditia primei grupari P04 de catre timidinkinaza rala.
Foscarnetul (fosfonoformatul trisodic) este un analog pirofosfat care inhiba direct polimeraza ADN rala. Nefrotoxicitatea drogului poate fi limitata prin administrarea intermitenta. Este un medicament intrebuintat in controlul recidivelor sau complicatiilor herpetice la bolnai cu SIDA.
SUBSTANTE FOLOSITE IN PROFILAXIA GRIPEI SI A ALTOR VIROZE DETERMINATE DE RIBOVIRUSURI
Amantadina, rimantadina si alti analogi inhiba numai rusurile gripale A. O componenta minora a anvelopei gripale - proteina M2 - interactioneaza cu amantadina si prene decapsidarea. M2 formeaza un canal protonic transmembranar care regleaza pH-ul si afecteaza conformatia HA rale. Mutante rezistente la amantadina care sunt rulente si care se pot transmite cu usurinta au fost insa izolate. Amantadina este eficienta in 70% din cazuri, mai ales profilactic (inainte de debutul gripei A); terapeutic efectul este minim.
Ribarina (razol) are un spectru antiral larg pe rusuri ARN si ADN : gripale, paragripale, rujeola, herpes, HIV. Cu toate acestea ea a fost acceptata numai pentru tratamentul prin
aerosoli al infectiilor cu rus RS la copii. Ribarina este unicul medicament activ in febre hemoragice rale (Ebola, Lassa), roze emergente cu letalitate mare (v. cap. 15).In tratamentul picornarusurilor premizele pentru obtinerea antiralelor deriva din cunoasterea detaliata a conformatiei capsidei si a interactiunilor capsida-receptor celular. La rhinorusuri a fost descris modelul creasta-canion. Canionul este o adancitura in cap
sida rala care poate fi "ocupat" de compusi ai isoxazolului (WIN51711). Umplerea canionului face capsida rigida si prene adsorbtia si decapsidarea. Compusii WIN par a avea un spectru larg antipicornaral si sunt lipsiti de toxicitate.
Antiretroralele reprezinta un domeniu prioritar al cercetarii (v. si cap. 23). Zidovudina sau retrorul (3'-azido-3'deoxythimidina) inhiba replicarea HIV in tro si amelioreaza simptomatologia bolnalor in stadiile precoce ale bolii. Zidovudina este fosforilata de enzime celulare la compusul 5'-trifosfat care are actiunea antireverstrans-criptazica si intrerupe elongatia ADN-ral in cursul replicarii. Concentratiile inhibitorii sunt in jur de 0,1 mol (0,37 g/ml). Anumite celule ca progenitorii maduvei hematogene sunt sensibile la efectele toxice ale medicamentului. in timp ce macrofagele sau limfocitele CD4+ sunt mai rezistente Zidovudina este absorbita rapid din tractul intestinal (0,5-l,5 ore) dar si timpul de injumatatire in plasma este scurt (1 ora). Aceasta reclama administrarea portionata in doze repartizate pe tot parcursul zilei. Aparitia mutantelor rale nu este rara. fiind facilitata de utilizarea dozelor mici de medicament.
Alte medicamente anti SIDA sunt: inhibitorii adsorbtiei si internalizarii, inhibitorii de reverstranscriptaza (dideoxicitidina, dideoxiinosina, foscarnetul), substantele care interfera glicozilarea proteinelor anvelopei rale (castanospermina), inhibitorii proteazelor rale, oligonucleotidele antisens, etc. SIDA a devenit o boala traila insa costul medicamentelor este inca prohibitiv (el 10.2).
STRATEGIA EVITARII APARITIEI MUTANTELOR REZISTENTE LA ANTIVIRALE
Mai multi factori, sintetizati in elul 10.3. sunt asociati cu emergenta rapida a mutantelor rale nesusceptibile la droguri. Cum nici unul din medicamentele actuale nu poate suprima complet replicarea rala asocierile de
droguri constituie optiunea cea mai rationala pentru intarzierea emergentei mutantelor rezistente. O alta problema este aceea a rezistentei multiple sau cross-rezistentei la mai multe droguri. De aici deriva optiunea anumitor autori pentru etarea unor antirale recunoscute ca fiind apte de a induce mutante rezistente rapid. Studiile ulterioare vor indica mutatiile cele mai des intalnite la tulpinile rezistente si masura in care acestea isi pastreaza rulenta si transmisibilitatea. in limitele cunostintelor actuale, asocierile care includ droguri cu mecanisme diferite de actiune si care scad incarcarea rala sub limita de detectie aduc bolnalor cele mai mari beneficii.
Concluzii
Obiectivele specifice cercetarii asupra noilor medicamente cu potential antiral sunt: scaderea toxicitatii (raport mare intre concentratia maxim tolerata si concentratia inhibilorie minima), formularea unor combinatii de medicamente cu efecte aditive sau sinergice si identificarea unor compusi mai ieftini si, preferabil, acti pe cale orala. Combinatiile medicamentoase eta efectele adverse (folosindu-se doze mai mici) si pren aparitia mutantelor rale rezistente.
