Istoric
Putine boli in medicina au determinat o explozie de publicajii similara sindromului imunodeficientei dobindite: AIDS - acquired immunodeficiency syndrome sau SIDA - syndrome d'immunodeficience acquise. Implicit, sinteza noastra va fi incompleta si, uneori, depasita de acumularea logaritmica a informatiilor recente.
Initial boala misterioasa, referata ca GRID (gay related immunodeficiency) SIDA s-a dovedit a nu fi limitata numai la homosexuali si nici asociata efectului imunosu-presor al spermei sau al unor droguri. Etiologia retrorala a fost precizata in 1983, in 1985 au fost livrate comercial primele truse de diagnostic imunoenzimatic, in 1986 a inceput testarea primului medicament anti SIDA (AZT sau retror) iar, in anii urmatori, reuniuni mamut au sintetizat progresele in domeniu (cele mai recente: 1995 - Yokohama, 1996 - Vancouver, 1998 - Geneva).

CLASIFICARE
Exista doua tipuri antigenic distincte: HIV 1 si 2 ambele grupate intre Lentirinae. HIV 2, izolat mai tarziu (1986) si raspandit in Africa de Vest, in fostele colonii portugheze, s-a dovedit a fi mai putin patogen. Genomic, exista o inrudire mai mare intre rusul imunodeficientei simiene (SIV) si HIV 2 decat intre HIV 1 si HIV 2. Atat rusurile umane cat si cele simiene par a avea un precursor comun. Recent, in Coasta de Fildes, au fost descoperite forme de trecere care dau la om infectii asimptoma-tice. Mai mult, aceste izolate pron de la populatia rurala (in afara grupelor de risc pentru infectia SIDA) ceea ce dovedeste continua contaminare a omului cu tulpini simiene.
HIV 1 este cel mai raspindit si rulent retrorus uman. El este probabil originar din Africa Centrala de unde a diseminat pandemic. Variajia genetica este caracteristica majora a HIV 1. Doua izolate de HIV 1 nu sunt niciodata identice chiar daca ele pron de la acelasi pacient. Analiza filogenetica a izolatelor de HIV 1 a permis identificarea a cel putin 10 subtipuri agregate in doua grupuri: grupul M (major) cuprinzand subtipuri de la A la J si grupul O (outlier - deat), gasit in Camerun. in Europa de Vest si in SUA subtipul B este cel mai raspandit, in Romania tipul F, iar in Asia tipul E. In ultimul timp este frapanta diseminarea unor noi subtipuri (africane, asiatice) in regiunea Europeana.Intre arealele de raspandire africana ale HIV 1 si HIV 2 exista o zona de suprapunere (Ghana, Coasta de Fildes) unde infectia dubla este comuna.
SIV a fost izolat intr-o colonie de Macaccus rhesus capti: numai unele tulpini determinand infectie simptomatica. Gazda naturala pentru SIV este o maimuta africana - sooiy mangabey - la care SIV nu da infectie aparenta. Homologia genomica intre SIV si HIV 2 este 80% iar intre SIV si HIV 1 numai de 50%.In concluzie, tulpinile patogene HIV 1 sunt mai distantate genomic de precursorul simian si, concordant, mai rulente pentru om decat pentru maimute.
Exista cateva rusuri ale imunodeficientei la animale care constituie modele experimentale pentru studiul infectiei umane: SIV la macacc, FIV la feline, rusul anemiei infectioase ecne, etc.

STRUCTURA SI FUNCTIA GENOMULUI HIV
Structura rionului HIV este schematizata in . 23.1. Genomul contine in afara genelor structurale (ca toate celelalte rusuri) doua grupe de gene proprii numai HIV: genele reglatorii si genele de maturare. in general, proteinele rale sunt codificate initial ca precursori sau poliprotcine care sunt clivate in procesul de maturare a particulei rale in proteine "finite" capabile de a fi asamblate in particula rala eliberata in afara celulei infectate.
Genele rale si produsele lor cu greutatile moleculare specifice HIV 1 sunt enumerate in ordinea procesului de traducere ( 5' -> 3').

A. gene structurale

gag (antigen de grup) care codifica:

p 17 - proteina matrice (MA)

p 24 - capsida (CA)

p 7 - nucleocapsida (NC)

pol (polimeraza) care codifica:

p 11 - proteaza (PR)

p 66 - reverstranscriptaza (RT)
p 32 - integraza (IN) env (anvelopa rala) care codifica: gp 160 - glicoproteina precursor gp 120 - glicoproteina de suprafata gp 41 - glicoproteina transmembranara
B. gene reglatorii
rev - activatoare a productiei de rus nef - reglatoare negativa a productiei de rus
lat - transactivatoare. implicata in relatia cu factori de transcriere celulari
C. gene de maturare (neesentiale in tro in culturi de celule dar importante pentru patogenitate in vo):
f - promoveaza infectitatea rionilor

vpu - creste proportia particulelor rale extracelulare

vprlvpx - gena accesorie cu actitate neprecizata.
Virionii HIV se ataseaza prin glicoproteina gp 120 la celulele care au receptori
CD4: Hmfocite T. monociie dar si alte celule cum sunt macrofagele fixe (Kuppfer, celule endoteliale, celule gliale etc). Intemalizarea HIV se face prin fuziunea anvelopei cu membrana celulara, fenomen determinat de gp 41.

CORECEPTORII VIRALI SI REZISTENTA LA INFECTIE

Tropismul celular al izolatelor HIV variaza dupa cum ne raportam la izolate din infectia primara sau la izolatele din fazele tardive ale bolii ( 23.2).In infectia primara predomina izolate macrofagotrope (M-trop) si nonsincitizante (NSI). Aceste izolate utilizeaza coreceptorul pentru B-chemokine notat CCR5.
In infectia tardiva izolatele sunt cu tropism pentru limfocite (T-trope) si sincitizante (SI). Aceste tulpini nu sunt influentate de B-chemokine, ele utilizeaza drept corcceptor fusina (un receptor care semnaleaza prin proteinele G).
Anumiti subiecti expusi frecvenl contaminarii HIV nu au facut infectie datorita lipsei sau prezentarii truncate a receptorilor pentru B-chemokine. Totusi, proportia persoanelor cu acest defect genetic in expresia receptorilor pentru B-chemokine este mica in forma homozigota (pe ambele alele). Este posibil ca si prezenta defectului in forma heterozigota sa asigure o oarecare rezistenta la infectie si din acesti indizi sa se selecteze asa numitii supraetuitori de lunga durata sau nonprogresori.
Retrorusurile contin ARN ca material genomic, iar conversia acestuia in ADN proral prin reverstranscrierc este o etapa caracteristica tuturor retrorusurilor. RT sintetizeaza initial o singura spira ADN pe matrita ARN ral iar apoi si spira ADN complementara. ADN-HIV dublu spiralat este translocat in nucleul celulei infectate unde se insera in genomul gazdei prin actiunea integrazei - o alta cnzima a HIV. Integrarea are ca urmare dezvoltarea unei infectii lente in timpul careia secventele ADN prorale nu pot fi deosebite de ADN celular, urmand aceleasi reguli de traducere a informatiei genetice.
Activarea ADN-HIV latent este urmarea actiunii unor cofactori (mitogeni, alte infectii rale simultane, interleukine) care isi exercita efectul prin proteine din familia NF K6, dar nu numai. Analiza secventelor genomice de la capetele genomului ral numite LTR (long terminal repeats) a relevat prezenta a numeroase secvente capabile sa lege cofactori celulari activatori ai transcrierii si, implicit, rolul reglator al LTR asupra replicarii rale.
Dintre rusurile care activeaza HIV latent in cazul coinfectiei mentionam rusul citomegalic, rusul herpes 6, 7 si 8, rusurile HTLV. De regula, aceste rusuri induc expresia unor neoreceptori celulari care faciliteaza nu numai infectia productiva a HIV dar si aparitia unor cai noi de internalizare a rusului (receptori Fc, pentru complement, pentru interleukina 2).
Odata HIV activat este initiata sinteza proteinelor rale reglatorii. ARNm ral paraseste nucleul, migreaza in citoplasma si este tradus in proteine structurale. Sinteza ultimelor stopeaza productia de proteine reglatorii printr-un mecanism feed back complicat
Proteinele reglatorii, mai ales tat si rev, contracareaza efectul unor elemente negative din genomul ral care restring replicarea. Acest proces este unic si caracteristic lenti rusurilor fiind relevant pentru explicarea caracterului lent si debilitant al afectiunilor lentirale si pentru expresia croiuca a proteinelor rale pe tot parcursul infectiei.

CLINICA Spectrul infectiei HIV este definit de urmatoarele stadii clinice: -l. infectia primara, sindrom pasager asemanator mononucleozei infectioase;
- 2. infectia asimptomatica;
- 3. ARC (AIDS related complex) definit de limfadenopatie generalizata persistenta si un grup de infectii oportuniste (I.O) care nu implica risc tal (leucoplakia orala paroasa, candidiaze).
- 4. AIDS/SIDA - etapa marcata de evolutia unor l.O. cu risc tal, de neoplasme oportuniste sau de manifestari directe ale citopatogenitatii HIV care, de asemenea, ameninta ata (exemplu: encefalopatia HIV).
Doua sisteme de stadializarc clinica, pentru adulti si, respectiv, pentru copii, sunt reproduse in elele 23.2,3 si 4. De asemenea, semnele majore si minore care definesc stadiile AIDS/SIDA sunt redate in elul 23.5. OMS a propus o stadializarc clinica care acorda o semnificatie majora numarului celulelor T CD4 pozitive in sangele periferic (elul 23.3).

PATOGENIA INFECTIEI HIV

Patogenia infectiei HIV este complexa si multifactoriala. Consecutiv infectiei primare rusul disemineaza in ganglionii limfatici. in ciuda raspunsului imun celular si humoral care, de regula, inhiba remia primara, rusul scapa supravegherii imune producand o infectie persistenta, progresiva, cu mortalitate ridicata dupa o perioada asimptomatica foarte lunga (in medie 10 ani). Marea capacitate de variabilitate a genomului retroral explica eludarea raspunsului imun.In ganglionii limfatici (si in alte organe limfoide centrale) replicarea rala este foarte productiva: in fiecare zi circa 10'A rioni suni produsi. 99% din acesti rioni sunt produsi de limfocilelc CD4 in urma unei infectii litice (semiata lor este de numai 1.6 zile). Efortul sistemului imun de-a balansa cilopatogcnitatea rusului se traduce prin diziunea rapida a precursorilor limfocitari. Mull timp numarul limfocitelor CD4 in periferie ramane constant (1000 cel/mmc) insa declinul acestui numar precede intrarea bolanvului in stadiul simptomatic. Un numar de 500 limfocite CD4 /mmc si o incarcare rala de circa 10.000 copii ARN/ml sunt criterii de initiere a terapiei antirale.
Balanta dintre factorii inductori si supresori ai replicarii rale influenteaza cursul bolii.
Factorii inductori exogeni. HIV se replica mai eficient in limfocite activate. Activarea imuna este frecvent rezultatul infectiilor oportuniste. in primul rand TBC. Vaccinarile administrate bolnalor HIV seropoziti pot, de asemenea, activa sistemul imun si.implicit, replicarea rala. Sunt contraindicate atat imunizarile cu vaccinuri inactivate (toxoid tetanic, vaccin gripal) cat si cu vaccinuri i atenuate (mai ales BCG).
Factorii inductori endogeni sunt reprezentati de citokinele proinflamatorii: TNF alfa, IL-6 si IL-l beta. In realitate, reteaua complexa a citokinelor este alcatuita din multe substante pleiotrope si redundante care pot activa replicarea HIV. Adesea aceste citokine actioneaza sinergie si au efect autostimulant (autocrine). Mecanismul molecular prin care citokinele afecteaza HIV a fost bine lamurit in cazul TNF alfa, cel mai potent inductor. Acest efect este mediat de legarea factorului nuclear de crestere NFkB pe LTR ral.
Factorii supresori endogeni. Lamurirea acestor factori este un domeniu recent al cercetarii in SIDA. Multi autori cred ca limfocitele CD8, ca si macrofagele, sunt sursa unor factori supresori. intre posibilii inhibitori sunt B-chemokinele: RANTES. MIP la si 1B. substante cu efect chemoatractant in inflamatie. Tabelul 23.6 rezuma in cateva cifre date recente esentiale pentru intelegerea patogeniei.
Toate aceste date zeaza fixarea unor criterii pentru urmarirea efectului unor scheme terapeutice sau pentru prognosticul bolii. in realitate, aceste criterii se confrunta cu variabilitatea excesiva a HIV atat din punct de vedere antigenic cat si al proprietatilor biologice. Exista tulpini rulente (rapid/high) sau lente (slow/low) care difera atat prin productia de rus cat si prin tropism si citopatogenitate. S-a postulat ca variabilitatea poate conduce la variante care sa eludeze raspunsul imun atat humoral cat si celular. in acest fel, s-ar explica persistenta replicarii rale in conditiile unui raspuns imun initial guros. in plus, imunogenitatea redusa a glicoproteinelor anvelopei (care contin epitopi critici pentru neutralizarea rusului) ar conditiona evolutia cronica a infectiei si potentialul contagios al subiectilor infectati, chiar si in timpul fazei asimptomatice.
In ceea ce privesie I.O., succesiunea in timp a aparitiei lor este schematizata in . 23.10 cu observatia ca aceste dale nu sunt toldeauna verificate de practica medicala din Romania. Dale preliminarii silesc la noi incidenta timpurie crescuta a TBC, hepatitelor rale si infectiilor oportuniste.

DEFINIREA Sl CARACTERIZAREA BOLNAVILOR SUPRAVIETUITORI DE LUNGA DURATA
Evolutia infectiei HIV este complexa si variabila, depinzand de numerosi factori rali sau ai gazdei. Desi simptome caracteristice pentru SIDA sau valori ale unor examene biologice edentiind imunosupresia severa apar la majoritatea adultilor infectati in primii 10 ani care succed seroconversiei, aproximativ 5% din scropoziti raman clinic si imunologic normali dincolo de acest interval. Acesti supraetuitori de lunga durata (longsurvors) sunt tinta unor investigatii minutioase pentru ca ei pot furniza informatii pretioase cu consecinte prognostice si terapeutice.
Definirea supraetuitorilor de lunga durata ("longsurvori")se face in raport cu urmatoarele criterii:
- infectie HIV serologic demonstrata, mai veche de 7 ani la adulti sau mai veche de 5 ani la copii;
- numar normal al limfocitelor CD4 pozitive (peste 600/ml);
- absenta oricaror simptome;

- absenta tratamentului antiretroral.

La Iongsurvori replicarea rala este bine controlata de mecanismele de aparare ale gazdei si in primul rand, de raspunsul imun. incarcarea rala cuantificata prin trei parametri distincti (el 23.7) este de sute sau mii de ori mai mica la Iongsurvori . Raspunsul imun se caracterizeaza prin actitatea citotoxica a limfocitelor CD8 pozitive precum si prin titrul ridicat al anticorpilor neutralizanti in plasma.
Trei posibile explicatii pentru rezistenta prelungita a acestor bolna la infectie au fosl analizate.
- limfocitele lor periferice suni mai putin susceptibile la HIV (1);

- raspunsul lor imun esle mai puternic (2);

- tulpinile rale izolate de la acesti subiecti sunt atenuate sau defective (3);In ceea ce priveste prima ipoteza, infectia in tro a limfocitelor provenind de la longsurvori a determinai o productie sustinuta de anligen p 24 (> 10.000 pg anligen pe ml) mai ales in cazul culturilor depletale de limfocile CD8 pozitive.
Deci nu exista o rezistenta la infectia HIV a celulelor CD4, ci limfocitele CD8 au o actitate inhibitorie rala pronuntata. Practic, la bolnai obisnuiti actitatea inhibitorie a limfocitelor CD8+ necesita concentratii de peste IO6 celule/ml: la longsurvori concentratii de 103-IO5 celule sunt suficiente. In ceea ce priveste raspunsul imun umoral, subliniem si spectrul larg neutralizam al anticorpilor de la longsurvori in raport cu diferite subtipuri HIV 1.Incercarea de a caracteriza un fenolip atenuat la izolatele rale provenite de la longsurvori nu a condus la rezultate certe. De asemenea, nu s-a reusii precizarea bazei genetice a atenuarii. Defecte in gena nef semnalate pcnlru variantele atenuate ale rusului imunodeficientei simiene (SIV) nu au fost constant gasite in izolatele provenind de la longsurori. Nu esle mai putin adevarat ca in unele cazuri de la longsurvori nu s-a reusit izolarea de rus ceea ce sugereaza existenta in acest context a unor tulpini atenuate.
Un raport interesant publicat in 1992 descrie sase transfuzati cu sange de la un singur donator care au ramas sanatosi in ciuda a peste 10 ani de urmarire. Donatorul a ramas si el sanatos clinic ceea ce sugereaza transmiterea unei variante atenuate. in orice caz, fenotipul sincitizant non-macrofagotrop nu a fost edentiat la longsurvori.
Elemente suplimentare au adus studiul histologic al ganglionilor limfatici de la longsurvori. Spre deosebire de subiectii cu infectie progresiva care prezinta hipcrplazie celulara in ganglioni, hiperemie si liza foliculara la subiectii cu infectie nonprogresiva se constata lipsa activarii limfoide (absenta hiperplaziei centrilor germinati). Chiar dupa ani de evolutie la nonprogresori (longsurvori) se constata absenta depletiei limfocitare si absenta incarcarii rale in celulele foliculare dendritice. Principalele date histologice sunt rezumate in elul 23.8.In concluzie, subiectii longsurvori au o arhitectura qvasi normala a ganglionilor cu formare redusa de centrii germinati si absenta hiperplaziei celulelor foliculare dendritice. Replicarea rala persistenta poate fi constant pusa in edenta la ci, probabil ca eficienta raspunsului imun conditioneaza evolutia favorabila.

EPIDEMIOLOGIE

Proiectia cifrelor pentru anul 2000 este de 40 milioane subiecti infectati global (5 la 1000 locuitori) cu valori mult mai mari (de 10 - 20 ori) in tarile in curs de dezvoltare (Africa, America Latina, Caraibe, Asia Sud-Est) unde vor fi grupati peste 90% din bolna. in plus. 10 milioane copii vor fi orfani, cu unul sau ambii parinti decedati de AIDS, ceea ce impune o estimare responsabila a complicatiilor sociale. Exista mari diferente regionale intre numarul cazurilor raportate si numarul real (. 23.3). Notam ca rsta cea mai afectata este a perioadei de maxima productitate a indidului 25 - 44 ani, iar la femei - rsta fertilitatii. Transmisia verticala este estimata intre 13,5-31% pentru Europa.
Principalele cai de transmitere sunt sexuala, parenterala si verticala. Probabilitatea infectiei este proportionala cu prevalenta infectiei in tara respectiva si cu nivelul de educatie zand adoptarea unui comportament preventiv.
Transmiterea sexuala este mai eficienta de la barbat la femeie, contactul anal este mai riscant. De asemenea, afectiuni venerice determinand eroziuni ale mucoaselor genitale (sifilis, herpes genital, sancru moale, etc.) cresc semnificativ riscul transmiterii sau achizitiei bolii. Grupele de risc care pot evalua ponderea transmiterii sexuale intr-o populatie sunt: homosexualii, prostituatele, partenerii sexuali ai celor cu alte infectii sexual transmise si edent, partenerii sexuali ai celor infectati. Transmiterea hetero-sexuala a determinat extinderea necontrolata a infectiei in multe tari in lipsa unei educatii pertinente si a neaplicarii unor metode profilactice (prezervative, spermicide, etc). Aceasta cale este dominanta in mediul urban ceea ce a facut ca boala sa fie prita ca o caracteristica nefasta a procesului actual de urbanizare.
Transmiterea parenterala este posibila prin injectii cu seringi contaminate (in special, la cei ce se drogheaza folosind produse administrabile intravenos), prin transfuzii cu sange nctriat pentru prezenta infectiei, prin administrarea unor produse din sange contaminate (la hemofilici), prin alte manevre care implica leziuni minore cu instrumente care pot fi contaminate (ace de seringa, ace pentru acupunctura, manichiura, etc).
Legat de transmiterea parenterala trebuie discutat riscul transmiterii nosocomiale, iatrogene, ca si riscul imbolnarii personalului medical sau de ingrijire a bolnalor AIDS/SIDA. S-a confirmat transmiterea de la un dentist infectat la pacienti ai acestuia precum si aparitia unor cazuri grupate in mediu spitalicesc in care conditiile de sterilizare si profesionalismul personalului lasa de dorit.
Grupele de risc caracteristice transmiterii parenterale sunt drogatii intravenos, hemofilicii, politransfuzatii, persoanele cu spitalizari multiple.
Transmiterea verticala poate surveni sau intra sau postpartum. Riscul transmiterii este influentat de stadiul bolii la mama, fiind mai mare in perioada initiala si finala. Alaptarea poate conduce la infectia postnatala, rusul fiind prezent in laptele mamelor infectate. Transmiterea verticala surne mai frecvent in tarile in curs de dezvoltare unde este intre 25-50%. Anumiti anticorpi prezenti la mama (anti gp 120) par avea un rol protector pentru fat. De asemenea, utilizarea terapiei antiretrorale la gradele seropozitive a scazut semnificativ procentul copiilor infectati vertical.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR SIDA
Consecutiv infectiei, replicarea rala poate fi demonstrata prin: izolarea rusului (1), edentierea Si dozarea antigenului p 24 (2). detectarea unor secvente genomice prin amplificare genica cu amorse ("primeri") specifici gag sau env (3). Aparitia anticorpilor (serocon-versia) nu poate fi edentiata decat dupa 4-8 saptamani, desi sunt date care prelungesc aceasta "fereastra serologic negativa" si peste 6-9 luni. Infectia in timpul "ferestrei" poate fi probata prin tehnici de hibridare sau amplificare . Cu alte cunte, genomconversia precede seroconversia si eta false negatitati inregistrate timpuriu, in cursul ferestrei serologice. Anticorpii aparuti initial sunt de tip IgM, apoi IgG si au urmatoarea succesiune: anticorpi anti-gag (anti p 24 si p 18) si anticorpi anti-env (anti gp 160, gp 120, gp 41). Sunt discutii asupra ordinii de aparitie insa exista variatii in functie de bolnav si sensibilitatea kiturilor folosite, inainte si dupa scroconversie subiectul este infectant. In fazele finale titrul anticopilor (anti p 24) scade si antigenul p 24 poate fi din nou dozat.
Tehnicile de diagnostic serologic se impart in investigatii de triaj (imunoenzima-tice), de confirmare (imunoamprente, radioimunoprecipitare si imunofluorescenta), de diferentiere (HIV 1/2) si tehnici rapide de diagnostic.

Exista 3 generatii de tehnici de triaj:

- generatia l-a : cu antigen ral nativ obtinut din culturi de limfocite infectate:
- generatia 2-a : cu antigene preparate prin tehnologia ADN recombinam;
- generatia 3-a : cu oligopeptide chimic sintetizate mimand epitopi imunodomi-nanti.
Principial insa. indiferent de antigen, exista 4 tipuri de reactii serologice imunocnzimatice folosite:
- reactii de tip indirect sau cu conjugat anti IgG uman;

- reactii de tip competitiv sau cu conjugat anti HIV-lgG:

- reactii de captura care deceleaza clasa IgM de anticorpi;
- reactii de tip sandwich antigenic sau imunometric care determina litrul unor categorii specifice de anticorpi.
Metodele indirecta si de competitie sunt cele mai uzitate si se completeaza reciproc. Orice proba initial reactiva trebuie retestata in duplicat cu un kit bazat pe acelasi sau (mai bine) si pe alt principiu serologic. Proba repetat reactiva trebuie confirmata prin unul din testele de confirmare susmentionate. Algorilmul recent recomandat de OMS pentru detectia seropozititain (el 23.9) difera in functie de scopul urmarit (. 23.4): transfuzii, serosupraveghere (strategia I) sau diagnostic (strategia II sau III).

Tehnicile rapide de triaj se bazeaza pe latexaglutinare sau pe aglutinarea unor particule de aur coloidal care au fost cuplate cu antigene rale. Tehnicile rapide nu necesita echipament de laborator complicat si nici pregatirea specifica a personalului. Ele pot fi executate in cabinete si ambulatorii de medicina generala sau de pacientii insisi. Reactiile se citesc in 5-l0 minute. Reactiile pozitive trebuie confirmate cu tehnicile mentionate mai sus.
In ultimii ani se face publicitate metodelor de triaj serologic care nu se adreseaza probelor de ser, ci altor produse biologice (saliva, urina etc), care pot fi recoltate prin procedee noninvazive. Rezultatele procedurilor noninvazive de diagnostic care edentiaza prezenta anticorpilor in saliva sau in transudatul gingival crecular ("Orasure") pot atinge specificitatea de 98%. dar sensibilitatea este intre 85-90%.
Tehnica Western Blot (sau imunoamprentele) este metoda cea mai utilizata pentru confirmare. Criteriile de pozilitate variaza dupa indicatiile firmei producatoare stipuland, in general, prezenta benzilor env (doua) + gag (una). Probele reactive care nu intrunesc criteriile de confirmare in Western Blot sunt etichetate ca indeterminate si reclama urmarirea longitudinala (la intervale de 3-6 luni) a subiectului. Metodele rapide de triaj au o simplitate si robustete ce le fac aplicabile de personal pregatit modest si in lipsa unor laboratoare scump echipate. Majoritatea testelor rapide contin suspensii microscopice de particule (latex, gelatina, hematii tanate) cuplate cu antigen ral. Anticorpii din serul de testat aglutineaza aceste particule care formeaza un depozit ce poate fi "citit" cu ochiul liber sau la microscop dupa numai 5 minute. Exista si tehnici rapide de imunoamprente. Spoturi mici de antigene HIV pe hirtie de nitroceluloza servesc pentru cuplarea anticorpilor din proba, ulterior developati prin procedee imunoenzimatice sau cu aur coloidal.

TEHNICI DE DETECTIE A VIRUSULUI SI A PRODUSELOR VIRALE
Metodele care identifica si cuantifica direct produsele rale sunt:
(a) - izolarea rusului prin cocultivarea limfocitelor pacientului cu culturi celulare;
(b) - dozarea antigenemiei p24 prin tehnici imunoenzimatice cu sisteme de amplificare;
(c) - detectarea ADN proral in limfocite sau ARN ral plasmatic prin PCR.

Metodele de izolare suni rezervate laboratoarelor care dispun de nise de biosecuritate clasa III si laboratoare de interdictie. Izolarea rusului poate intarzia cateva saptamani, dar este indispensabila caracterizarii subtipurilor antigenice si markerilor fenotipici legati de rulenta si sensibilitate la antiretrorale.
Izolarea rala se face pe culturi de limfocite imortalizate prin tratament cu interleukina 2 si tratate cu anticorpi antiinterferon. Linii celulare cu receptori specifici (CD4) au inceput sa fie tot mai frecvent folosite, uneori susceptibilitatea lor este amplificata prin aditia unor gene rale - exemplu linia Jurkat-tat. In aceste sisteme se evalueaza proprietatile biologice ale tulpinilor care sunt determinante in prognosticul evolutiei clinice.
Exista in prezent protocoale standardizate pentru optimizarea sanselor de izolare a HIV prin cocultivarea in tro a limfocitelor de la bolnav cu limfocite periferice de la subiecti sanatosi, stimulate 24 de ore inainte cu fitohemaglutinina si IL-2. Parametrii cei mai importanti pentru optimizare sunt raportul limfocite bolnav/limfocite donatori, aditia timpurie a limfocitelor stimulate de la donatori si utilizarea IL-2 naturale. Utilizarea unor linii monocitare indicator poate imbunatati sansele de izolare.
Detectarea antigenemiei p24 se face prin metoda EL1SA, care utilizeaza amplificarea sensibilitatii prin sistemul anticorpilor biotinilati. Standardele nationale sau furnizate de laboratoare de referinta pot ajuta la determinari cantitative ale antigenemiei p24 in domeniul picogramelor. Disocierea complexelor antigen p24 - anticorpi and p24, prin tratamentul acid al serurilor, creste de 5 ori sensibilitatea metodei si este utila mai ales la sugari. Dozarea Ag p24 serveste si pentru monitorizarea infectiei in tro, permitand afirmarea precoce a unei izolari pozitive. in vo, exista un raport invers intre nivelul antigenemiei si numarul limfocitelor CD4.
Metodele de detectare rala prin amplificare genica (PCR) a Acestea sunt tehnici accesibile laboratoarelor de cercetare dar rezultatele obtinute au valoare inestimabila pentru aprecierea variabililatii antigenice a rusului, pentru elucidarea originii unor surse infectante, pentru prognosticul bolii si pentru diagnosticul infectiei neonatale.
Tehnicile de amplificare genica (PCR) sunt azi frecvent folosite existand seturi de primeri specifici ce fac posibila etarea falselor pozititati.
Detectarea ADN proral sau ARN ral plasmatic se face dupa amplificarea cu primeri specifici prin PCR. cu tehnici de hibridizare. Tehnica PCR poate detecta pana la nivelul de 10-30 copii de ADN HIV proral. Pana recent, amplificarea ADN ral era edentiata prin area benzilor ADN colorate cu bromura de etidiu intre proba si controale pozitive. Sensibilitatea si specificitatea cresc daca edentierea se face prin hibridizare cu sonde specifice. Mai multe strategii pentru detectarea produsului amplificat sunt propuse de diferite truse comerciale, care si cuantifica ADN proral:

- sonde marcate cu markeri reci:

- metode de detectare colorimetrica sau prin chemiluminiscenta;

- microtitrarea in placi cu 96 godeuri.

Interpretarea reactiilor PCR-pozitive este validata de satisfacerea unor criterii stricte. Daca se utilizeaza un singur set de primeri, fiecare proba trebuie testata in duplicat. Numai probele reactive repetat sunt considerate pozitive: cele cu un singur rezultat pozitiv sunt indeterminate si retestate. Utilizarea a doua perechi de primeri. selectia riguroasa a primerilor si etarea posibilitatii de contaminare intre probe, sunt recomandari care cresc specificitatea rezultatelor.
Amplificarea genica dupa reverstranscriere (Rt-PCR) este metoda pentru detectarea ARN-HIV in plasma si ilustreaza direct infectitatca probelor pozitive. Datorita insilitatii ARN si ineficientei reverstranscrierii. aceasta metoda este mult mai putin sensibila.
PCR este o tehnica superioara izolarii rale, atat ca sensibilitate cat si ca promptitudine. De asemenea, tehnica PCR este mai putin costisitoare si mai putin laborioasa. Suni insa pericole sau dezavantaje ale PCR care nu trebuie ignorate. Rezultate fals pozitive pron din contaminarea intre probe, datorita lipsei de experienta a celor ce executa reactia. Sensibilitatea extrema a PCR face aceasta metoda de diagnostic indispensabila in detectia infectiei inainte de seroconversie, in detectia transmisiei materno-fetalc a rusului si in evaluarea raspunsului la terapia antiretrorala si monitorizarea incarcarii rale.
Datele asupra intervalului de fereastra serologica, adica de lipsa a anticorpilor intre momentul infectiei si seroconversiei sunt controversate. Sunt lucrari care afirma o durata de pana la 4 luni, in timp ce altele reduc intervalul la 2-3 saptamani. Trebuie retinut ca pana la un sfert din cei cu infectie acuta dezvolta tardiv scroconversia, dupa 4-6 saptamani. Acest element trebuie luat in considerare in hcmogilenta, in recrutarea donatorilor, in special in tarile cu endemie ridicata.Incarcarea rala evolueaza tipic, astfel: in infectia acuta: IO4 copii ADN proral per milion lim-focite in prima saptamana; IO2 copii ADN in urmatoarele saptamani; IO4- IO6 copii in stadiul SIDA (in concordanta inversa cu numarul limfocitelor CD4). Evaluarea cantitativa a incarcarii rale se face prin PCR, in care exista standarde interne ale reactiei, constand din probe cu diferite concentratii de ADN proral. Trebuie retinut ca desi ARNm genomic ral este prezent in plasma in toate stadiile infectiei, raportul ARNm/ADN proral se modifica astfel: in infectia acuta sub 10 la 1; in stadiul final de SIDA peste 1000 la 1.
Exista cel putin patru strategii deosebite pentru determinarea cantitativa a nivelului ARN-HIV:
- PCR competitiv cantitativa (PCR-QQ- cea mai folosita (, 23.5);
- NASBA (nucleic acid sequence-based amplification);
- tehnica de amplificare a semnalului cu ADN ramificat (b-DNA) (.23.6);
- tehnici in microplaci de titrare (Amplicor).
Metoda PCR-QC implica desfasurarea simultana a mai multor reactii PCR pornind de la amestecuri care contin o cantitate necunoscuta a tintei (ARN-HIV care urmeaza a fi cuantificat) si cantitati definite din ceea ce se numeste standard intern. Standardul intern serveste ca martor si etalon de referinta, avand o secventa cvasiiden-tica cu a tintei.
NASBA implica izolarea acidului nucleic prin liza celulelor, legarea lui de particule de silicon si amplificarea izotermica cu urmatoarele enzime: reverstran-scriptaza, RN-aza H si ARN polimeraza fagului T7. Si aici se includ trei nivele de calibrare ale unui standard intern. Rezultatele variaza intre replicate in limitele a 0,5 log pe un palier de 5 ordine de marime.
b-DNA este o tehnica de hibridizare in care detectia se face nonizotopic datorita prezentei unor markeri de amplificare a semnalului pe ADN tinta. Moleculele ADN de amplificare sunt ramificate pentru ca sunt marcate cu mai multe molecule de enzima. Trusele actuale bazate pe tehnica b-DNA sunt mai putin sensibile decat tehnicile PCR, avand pragul de detectie la 10.000 copii ARN/ml si cu valori lineare pana in domeniul de IO6 copii ARN/ml.
Tehnica Amplicor se bazeaza pe silirea unei curbe standard pentru dilutiile controlului intern si pe utilizarea primerilor biotinilati. Proba amplificata (amplicor) prin PCR este adaugata in godeurile unei microplaci in care ampliconii biotinilati se leaga de sonde complementare produse fie de standardul intern, fie de ARN tinta. Un conjugat peroxidaza/adina da in final un semnal colorat pentru rezultatele pozitive. Sensibilitatea tehnicii este de 200 copii ARN/ml cu valori lineare pana la 2 x IO6 copii/ml.

TEHNICI DE EVALUARE A DIVERSITATII IZOLATELOR VIRALE
Date sumare prind metodele de are a secventelor nucleotidice. Toate metodele utilizate isi propun doua scopuri:
- estimarea distantelor de imperechere intre secvente si

- deductia relatiilor filogenetice.

Analiza secventelor nucleotidice este un instrument indispensabil pentru silirea inrudirii intre diferitele tipuri rale si pentru epidemiologia moleculara care obiectizeaza filiatia cazurilor. Totusi aceasta metoda sau acest ansamblu de metode are limite de confidenta determinate. in primul rand, de lipsa de fidelitate a transcrierii rusurilor ARN ca si de rata relativ ridicata a mutatiilor care surn in cursul persistentei infectiei.In plus, trebuie subliniata de la inceput lipsa de consistenta a cunostintelor noastre in printa relatiilor intre secventa de aminoacizi a proteinelor rale si functionalitatea lor.
Un exemplu interesant de comentat este localizarea mutatiilor care conduc la aparitia tulpinilor rezistente la antiretrorale. In elul 23.10 sunt sintetizate mutatiile cunoscute, implicarea lor in rezistenta incrucisata precum si evenimentul genomic in urma caruia a aparut substitutia aniinoacidului (elul 23.10).

Utilizarea in clinica a nucleozidelor inhibitorii ale reverstranscriptazei a ca si a inhibitorilor de proteaza rala a demonstrat incetinirea evolutiei SIDA la bolnai in stadii putin avansate dar, mai cu seama reducerea importanta a transmisiei matemo-felalc. Noi combinatii terapeutice sunt incercate in prezent, combinatii care promit o mai accentuata si durabila supresic a replicarii rale. Regulile "de aur" care pot fi formulate in limitele experientei recente sunt:
- terapia infectiei HIV nu se incepe cu un singur medicament antiretroral ci numai cu combinatii de doua sau trei droguri,
- alegerea combinatiei de antirelrorale trebuie sa urmareasca reducerea incarcarii rale (numar de copii ARN/HIV) sub nivelul de detectie al tehnicilor actuale;
- terapia se initiaza timpuriu utilizand criteriile accesibile pentru aprecierea evolutiei bolnavului.
Multe criterii propuse impun initierea tratamentului chiar inainte ca bolnavul sa dena simptomatic. De exemplu, scaderea limfocitelor CD4+ sub 500 sau cresterea incarcarii rale peste 10.000 copii ARN/HIV/ml sunt praguri critice in opinia majoritatii autorilor (. 23.7).
Incarcarea rala este markerul cel mai sensibil si trei tehnici alternative au sensibilitate apropiata: amplificarea genica (PCR); amplificarea unor secvente tinta (NASBA) si hibridizarea cu ADN multiplu marcat (branched chain DNA),Incarcarea rala trebuie verificata periodic pentru ca ea semnaleaza aparitia mutantelor rezistente la antirale si impune modificarea combinatiei terapeutice. Date recente prezentate la Conferinta asupra SIDA de la Vancouver, Canada, sistematizeaza trei modalitati de emergenta a rezistentei:
- instalare rapida, in saptamani-luni, cu mutante extrem de rezistente;
- instalare moderat rapida, in luni, cu mutante inalt rezistente;
- instalare treptata, in ani, cu mutante relativ susceptibile.
Organismul infectat cu HIV este sediul unei competitii aspre intre rata inalta de replicare a rusului si numarul mare de limfocite CD4+ produse de organism pentru a compensa celulele pierdute. S-a calculat ca zilnic se produc 10,3 miliarde de rioni, fiecare cu o semiaja in jur de 6 ore in limfocitele activate. Ca raspuns organismul produce. 200 miliarde limfocite care sunt distruse zilnic (aproximativ 5% din numarul total din organism). Este clar ca o astfel de pierdere nu poate fi compensata mult timp. iar strategia terapiei antirale isi propune tocmai cresterea intervalului de supraetuire.

EVALUAREA RASPUNSULUI LA ANTIRETROVIRALE
Evaluarea raspunsului la antiretrorale se face prin determinarea numarului limfocitelor CD4, prin evaluarea secventiala a antigenemiei p24 sau prin PCR cantitativ. Ultima tehnica ofera si posibilitatea secventierii genomului ral in regiunea care concentreaza substitutiile de baze ce determina aparitia mutantelor rezistente la medicament.
In concluzie, noile tehnici de diagnostic prin identificare genomica aduc informatii indispensabile in prezent, cand infectia HIV poate fi controlata prin antiretrorale si in itor, cand probabil vaccinarea anti HIV va fi larg raspandita, iar raspunsul in anticorpi nu va echivala neaparat cu infectia.

PROFILAXIE SI CONTROL
Plasticitatea tulpinilor HIV, modificarea lor continua sub actiunea raspunsului imun al gazdei explica dificultatile intampinate in elaborarea unor vaccinuri eficiente. Variabilitatea cea mai pronuntata o inregistreaza gena env si, in ciuda unor incercari repetate, testarea ca vaccinuri a glicoproteinelor anvelopei rale (chiar portiunile conservate, sile) gp 160 sau gp 120, a condus la rezultate sub asteptari (el 23.11). In aceasta situatie, testarea unor medicamente care sa inhibe, sa inactiveze sau sa interfere anumite etape ale ciclului replicativ ral ramane singura speranta pentru itorul imediat.

TERAPIA ANTIRETROVIRALA

Tratamentul antiretroral ocupa locul central in terapia infectiei HIV, alaturi de tratamentele imunomodulatoare si terapia infectiilor si neoplaziilor oportuniste. La ora actuala se afla in diferite faze experimentale sau in utilizare in clinica mai multe medicamente antiretrorale. In functie de etapa din ciclul replicativ al HIV in care actioneaza, aceste medicamente pot fi sistematizate dupa cum urmeaza (. 23.8):
- molecule de tipul CD4 recombinam solubil: actioneaza in etapa de adsorbtie a rusului pe suprafata celulei tinta, inhiband competitiv interactiunea glicoproteinei rale de suprafata gpl20 cu receptorul celular specific CD4;
- analogii nucleozidici (zidovudina, zalciina, didanozina): actioneaza in etapa retrotranscrierii genomului ral, inhiband actitatea reverstranscriptazei rale (. 23.8) si clongatia genomului proral;
- unii derivati benzodiazepinici (TIBO): actioneaza de asemenea in etapa retrotranscrierii genomului ral, inhiband actitatea reverstranscriptazei;
- inhibitorii genelor reglatoare rale: actioneaza la nivel transcriptional si posttranscriptional alterand actitatea genelor rale care controleaza replicarea (este zata in special gena tal);
- inhibitorii de proteaze rale: actioneaza la nivel posttraducere, inhibind proteaza rala si formarea proteinelor si glicoproteinelor mature;
- interferonii: actioneaza in fazele finale ale ciclului de ata al HIV, inhiband inmugurirea particulelor rale progene la suprafata celulei gazda. Interferonul-alfa este, de asemenea, un agent arititumoral valoros in sarcomul Kaposi si prezinta actiune antiretrorala sinergica in asociere cu analogii nucleozidici.
Lista parcursa, departe de a fi completa, indica varietatea optiunilor fara a lua in calcul si costul medicatici care este de loc neglijabil.
Analogii nucleozidici. Analogii nucleozidici sunt compusi apartinand clasei dideoxinucleozidelor, substanjc chimice formale dintr-o baza azotata si un rest glucidic a carui grupare hidroxil din pozitia 3' a fosl inlocuita cu un alt substituent care nu permite participarea acestei structuri la legaturi fosfodisterice. Prototipul acestei clase de substante este zidovudina (sinonime: AZT, azidotimidina, retrorul) in care gruparea OH din pozitia 3' a timidinei este inlocuita cu o grupare azido (-N3). Alti analogi nucleozidici contin in locul gruparii OH din pozitia 3' un atom de hidrogen (dideoxiciti-dina, didanozina). Acesti compusi prezinta in lro actitate inhibilorie puternica asupra replicarii HIV iar pentru unii dintre ci s-au observat efecte benefice dupa administrare la pacienti cu infectie HIV.In celulele umane, analogii nucleozidici sunt fosforilati de enzimelc celulare cu formarea unor intermediari acti 5'-trifosforilati. Activarea prin fosforilare este realizata de enzime diferite pentru fiecare dintre compusii acestei clase, ceea ce explica diferentele observate intre acesti compusi in ceea ce priveste actitatea anti retro rala si toxicitatea. De asemenea, tezele de fosforilare sunt diferite la specii diferite, deci observatiile asupra actitatii acestor substante la o gazda experimentala nu pot fi extrapolate totdeauna la om.
Dideoxinucleozidele trifosforilate au efect inhibitor asupra reverstranscriptazei HIV. Mecanismele care stau la baza acestei actitati sunt:
- blocarea elongatiei lantului ADN rezultat prin retrotranscriere, datorita imposibilitatii pozitiei 3' a dideoxinucleozidelor de a participa la legaturi fosfodiesterice cu alte nucleozide:
- competitia cu nucleozidele fiziologice la nivelul situsurilor de legare ale reverstranscriptazei.
Selectitatea actiunii dideoxinucleozidelor asupra reverstranscriptazei se datoreaza faptului ca cnzima rala, spre deosebire de ADN polimeraza alfa a celulelor gazdei, are afinitate mai mare pentru aceste molecule decat pentru nucleozidele fiziologice. Pe de alta parte, ADN polimeraza gama (mitocondriala) a celulelor gazdei este mai sensibila la actiunea inhibitorie a dideoxinucleozidelor, ceea ce explica efectele toxice ale acestor substante.
Dilema cu care suntem confruntati in fata pletorei de noi compusi anti HIV este: monoterapie versus politerapie. Experienta clinica indelungata cu AZT in monoterapic a aratat ca, in ciuda efectului imediat favorabil, beneficiul pe termen lung este limitat. Initierea timpurie a monoterapiei cu AZT intarzie progresia catre SIDA, dar timpul global de supraetuire al bolnalor nu este afectat. Rezistenta tulpinilor rale la AZT se dezvolta rapid, fiind determinata de mutatii punctiforme in gena pol. Experienta, deocamdata limitata, cu diferite combinatii de antiretrorale a aratat superioritatea acestei strategii (. 23.9):
- combinatiile intarzie aparitia mutantelor rezistente:
- rezistenta in raport cu fiecare drog este determinata de mutatii in pozitii diferite;
- combinatiile permit cresterea nivelului plasmatic al medicamentelor, incat si tulpinile rezistente pot fi inhibate:
- asocierea, de la inceput, a analogilor nucleozidici cu antiretroralele nonnucleozidice sau cu inhibitorii de proteaze rale (politerapia divergenta) constituie garantia beneficiului terapeutic maxim (. 23.9).
Combinatiile recomandate sunt: 3TC si AZT sau ddC si AZT (el 23.12). Monitorizarea tratamentului trebuie facuta in raport cu numarul celulelor CD4, cu nivelul incarcarii rale (eventual, detectia variantelor mutante posibil de facut cu kituri disponibile comercial), cu amploarea reactiilor adverse.

Tratamentul infectiei acute cu HIV
In ciuda unor pareri anterioare rezultate din studiul Concorde exista azi opinia ca infectia primara HIV (IPH) cu sau fara simptomatologie "mononucleoza-like" trebuie tratata. Argumentele pentru aceasta decizie sunt:
- in IPH sistemul imun este inca intact;
- bolnai cu IPH simptomatic au un prognostic sever pe termen lung:
- populatia rala in IPH esle inca omogena si susceptibila raspunsului imun;
- sistemul limfoid sustine o replicare rala activa iar antiralele limiteaza capacitatea de variatie a rusului.
Realizand o inceiinire a replicarii rale, terapia timpurie isi propune transformarea bolnalor in subiecti cu progresie lenta catre SIDA sau in nonprogrcsori.
Conduita adoptata in prezent este terapia combinata cu medicamente care inhiba replicarea rala actionand prin mecanisme diverse (politerapia divergenta). Durata tratamentului este de cel putin un an de la infectie.
Modularea sintezei citokinelor. Diferite interventii terapeutice fondate pe efectul citokinelor asupra replicarii rale au fost preconizate in infectia HIV. Mentinerea bolnalor in stadiul asimptomatic depinde de prevalenta citokinelor de tip I: IL 2, IFN gama. IL 12 (inductor de TH1). Citokinele deficitare pot fi administrate ca proteine recombinante sau prin terapie genica. Ultima alternativa, inca in stadiu experimental, s-a dovedit eficienta. Prin transformarea celulelor infectate cu un vector ral care aduce in celula gene ce codifica IFN gama, beta sau tau (IFN tau este un tip nou de IFN apropiat de IFN limfocitar alfa) se mentine un raspuns imun eficient.
Logic, droguri care inhiba citokinele de tip II (citokinele proinflamatorii: IL1, TNF alfa, IL 10), pot avea de asemenea, efect benefic. Intre acestea citam: inhibitorii de TNF alfa - pentoxifilina, thalidomida si inhibitorii de TNF alfa convertaza. Ciclosporinele sau alte medicamente imunosupresoare (corticoizii, methotrexatul, cyclophosphamida) pot corija activarea sistemului imunitar care a fost repetat confirmata in SIDA si care poate scoate din latenta prorusul HIV. Administrarea acestor medicamente trebuie restransa la faza asimptomauca iar controlul actiunilor adverse atent supravegheat.
Sarcomul Kaposi (SK) in SIDA este caracterizat de proliferarea unor celule fuziforme (spindle) din endoteliul vascular, de angiogeneza, edem si infiltrat inflamator. Leziuni similare se produc la soarecii nuzi prin injectarea de TNF alfa sau IL 1. in plus, secretia autocrina a celulelor Kaposi constand in factori de crestere pentru fibroblasti inchide cercul cios al interventiei citokinelor in patogenia SK. Tratamentul cu IFN alfa este azi bine silit in SK . in itor, adaugarea unor droguri imunomodulatorii care sa blocheze TNF alfa sau IL 1 precum si blocarea specifica a unor gene reglatorii ale HIV (gena lai care codifica proteine ce mimeaza fibronectina sau tronectina) vor imbogati arsenalul terapeutic.
Tratamentul cu interferon nu este limitat numai la conditii particulare asociate SIDA (sarcom Kaposi sau AIDS dementia complex). Interferonul poate fi asociat analogilor nucleozidici sau ca imunomodulator. Administrarea de lunga durata este grevata de efecte adverse.
Inhibitorii de proteaza rala. Procesul replicativ complex al HIV conduce la sinteza unor precursori de proteine rale (structurale si reglatorii) care den acti numai dupa clivare la situri specifice. Enzima implicata in aceasta etapa este o aspartilproteaza homodimerica. Peste 15 compusi care inhiba aceasta enzima sunt cunoscuti. Substanta cu "dosarul" complet este compusul produs de Roche: Saquinar sau Inrase. Capacitatea sa de a restaura markerii imunologici ai bolnalor a fost demonstrata in studii clinice de faza II. Inrasa este bine tolerata, dar greu absorbabila. Alti inhibitori au fost propusi de companii precum Merck, Abbott etc.
Din nefericire HIV poate dezvolta mutante rezistente la inhibitorii de proteaza, adesea mutante polirezistente. Optiunea majoritara consta in asocierea inhibitorilor de proteaza la alte antirale.
Indinar (Crixivan\ Merck) este un alt inhibitor de proteaza HIV aplicat din 1993 la peste 1000 bolna. El reduce incarcarea rala si creste numarul de CD4 dupa 6 luni de tratament. Efecte adverse exista (hiperbilirubinemie, litiaza renala) dar pot fi corectate relativ usor.
Putine certitudini exista in tratamentul infectiei HIV. Terapia combinata timpurie este un concept atragator. Terapia agresiva a infectiei la mame scade semnificativ riscul transmiterii materno-fctale. Zidovudina este indispensabila chiar la pacientii asimptomatici al caror numar de celule CD4 scade sub 500/inl. Politerapia este metoda de electie la bolnai sub AZT care dezvolta SIDA prezumand ca exista o progresie a bolii. Adaugarea zalciinei sau 3TC la AZT este de preferat conversiei catre alti analogi. Durata si calitatea etii bolnalor sunt ameliorate si de tratamentul infectiilor oportuniste, de dieta si de micile ingrijiri curente.

Concluzii

Incidenta AIDS/SIDA este in continua crestere iar complexitatea aspectelor pandemice depaseste cadrul epidemiologie si medical cuprinzand aspecte psiho-sociale (legate de teama achizitiei infectiei si de problematica integrarii sau excluderii celor infectati, asimplomatici); aspecte economice si chiar aspecte demografice. Necesitatea profilaxiei primare si a educatiei preventive in populatia generala trebuie, in primul rand subliniata. Necesitatea profilaxiei secundare (a manifestarilor clinice si complicatiilor) la cei infectati este o prioritate medicala a problemei.
Cunoasterea amanuntita a ciclului replicativ ral, a interrclatiilor cu alte infectii (mai ales rale) concomitente si a patogeniei bolii a schimbat complet optica celor angajati in terapia infectiei HIV. Problema nu mai este prevenirea complicatiilor bolii ci aplicarea si optimizarea posologiei medicamentelor antirctrorale. SIDA este astazi o boala traila dupa cum ramane o prioritate a profilaxiei.