Istoric In 1911, Peyton Rous a descoperit primul retrorus si totodata primul rus oncogen la pasari: rusul sarcomului Rous (VSR). Observatiile facute de autor (recompensate cu premiul Nobel dupa mai bine de 60 ani) erau cu totul remarcabile: sarcomul Rous transtat in serie la animale sanatoase dene din ce in ce mai proliferant, iar extractul acelular este. de asemenea, tumorigen. Ulterior, studiul unor retrorusuri (aare, murine) a condus la alte descoperiri fundamentale: reverstranscriptaza (Tcmin si Mizutani. 1970 si simultan, Baldmore) si primul oncogen (Stehelin, Varmus, Bishop si Vogt, 1976). Implicatiile acestor descoperiri sunt notorii: tehnologia ADN recombinam, blocarea sau activarea genelor prin mutageneza dirijata in vo, terapia genica utilizand ca vectori de gene secvente retrorale.

CLASIFICARE
Retrorusurile sunt paraziti celulari evoluati si foarte specializati. Genomui lor ARN este utilizat pentru codificarea unor proteine structurale si reglatoare. De asemenea, reverstranscriptaza rala (RT) poale sintetiza copia ADN a acestui genom - prorusul -care se poate integra in genomui celulei gazda prin mijlocirea unor secvenjfc marginale (. 22.1) - numite LTR (long terminal repeats).
Retrorusurile au fost izolate de la o varietate de specii de la pesti la om. Ele sunt asociate cu stari patologice diverse de la cancere la infectii inaparente. Toate retrorusurile sunt anvelopate, au genomui ARNss(+) si o enzima unica - rus codificata - RT. Ele se pot transmite orizontal (lentirusurile) sau in linie germinala (oncorusurile).

Urmatoarele clasificari ale rctrorusurilor sunt de retinut:
a. dupa implicatiile clinice; in trei subfamilii: Oncorinae (grupeaza rusuri oncogene si neoncogene); Lentirinae (grupeaza agenti ai unor afectiuni lent degenerative ale SNC); Spumarinae (produc infectii persistente, asimptomatice).
b. dupa pariicularita[ile replicalive in vo si in tro:
Virusuri oncogene rapide si lente ale caror caracteristici sunt rezumate in elul 22.1.
VSR este unic intre oncorusuri fiind rapid oncogen, dar nondefectiv. c. dupa prezenta receptorilor membranali la suprafata celulei finta: Ecotrope - care se replica numai in celule provenind de la specia de la care au fost izolate;
Xenotrope - care se replica numai in celulele altei specii decat cea de origine; Amfotrope - care se replica in celulele speciilor homologe si heterologe.

CLASIFICAREA RETROV1RUSURILOR UMANE

Retrorusurile umane au fost descoperite in urma studiilor intense zand etiologia rala a unor leucemii si limfoame. Denumirea lor este abreata prin sigla HTLV (human T-cells leukemia ruses). Au fost descrise 2 tipuri incadrate taxonomic in subfamilia oncorinae:
HTLV I - asociat cu leucemii/I im foame cu celule T si, ulterior, cu alte entitati clinice (elul 22.2.)
HTLV II - izolat in sindroame hematologice rare (leucemie cu celule in arici -"liairy cells");
HTLV I si II formeaza impreuna cu BLV (Bone Leukemia Viruses) si cu STLV (simian T-cells leukemia ruses) un grup distinct in familia Oncorinae cu mecanism unic de oncogeneza. Genomul lor nu are oncogene care sunt prezente numai la oncorusurile rapid transformante, ca rusul Sarcomului Rous (vSR). Tumorile provocate reprezinta expansiunea clonala a unei celule rus infectate care contine genomul proral integrat. Situl de integrare nu este adiacent unei oncogene celulare (ca in cazul c-myc pentru vSR) pe care promotorul ral s-o poata supraexprima. Oncogeneza HTLV este initiata de o alterare a genomului celulei gazda mediata de proteina rala tax (un reglator pozitiv al transcrierii rale). Dereglarea proliferarii celulare face celulele infectate susceptibile la mutatii si, de aici, la transformare maligna. Lunga perioada de incubatie si raritatea tumorilor induse de HTLV indica infectia ca un fenomen necesar dar nu suficient pentru oncogeneza.
HTLV I si II se disting prin existenta unei gene - tax - care asigura transactivarea unor gene celulare cum sunt cele pentru sinteza 11-2 si a receptorului pentru 11-2. Aceasta gena pare a fi cheia explicatiei oncogenezei in cazul HTLV I si II, unde teoria oncogenelor rale si a mecanismului de insertie/inductie (modulul 33) nu au fost argumentate.

REPLICAREA RETROVIRUSURILOR
Replicarea retrorusurilor consta in parcurgerea urmatoarelor etape: atasarea la receptori si penetrarea prin fuziune: reverstranscrierea genomului in ADNc proral, tranzitarea catre nucleul celulei si integrarea in genomul gazdei. Integrarea se face mai mult sau mai putin la intamplare si este mediata de existenta secventelor terminale repetate - LTR.
Sinteza rionilor progeni debuteaza cu sinteza ARN ral de catre polimeraza celulara II utilizand ca matrita prorusul integrat. Acest ARN progen serveste si pentru transcrierea proteinelor structurale rale si pentru sinteza enzimelor lor de procesare asigurind semnalele indispensabile asamblarii rionilor maturi si eliberarii prin inmugurire. De retinut ca, odata integrat prorusul este sil si se comporta identic cu genomul celular. Replicarea prorusului nu are nici un fel de consecinte asupra celulei care se dide si functioneaza absolut normal cu singura exceptie ca produce continuu noi rioni.

CLINICA
HTLV I determina infectii cronice (elul 22.2) in focare geografice endemice in Japonia, Brazilia si regiunea insulelor Caraibe. Au fost descrise determinari hematologice la pacienti romani care nu au calatorit in zonele endemice dar au in antecedente transfuzii sanguine. Spre deosebire de variabilitatea excesiva a HIV, HTLV 1 prezinta o silitate genomica ce permite corelarea secventelor genomice cu originea geografica a izolatelor. Pentru izolatele romanesti este caracteristica apropierea de secventele caraibiene. Virusul HIV. taxonomic incadrat in lentirinae. este prezentat pe larg in modulul 23.

TRANSFORMARE

Retrorusurile se impart in doua categorii:
- transfonnante in tro si rapid oncogene in vo (saptamani);
- nontransformante si lent oncogene (luni).
Retrorusurile transformante actioneaza asupra celulei gazda prin expresia unor oncogene specifice neinrudite cu secventele rale; cele nontransformante actioneaza printr-un alt mecanism (modulul 33). Fapt unic pentru rusurile animale, retrorusurile au capacitatea de-a incorpora fragmente ale genomului celular ( numite c-onc sau protooncogene), de-a le modifica structura si de-a le face capabile sa transforme celulele infectate. Peste 30 oncogene au fosi descoperite la retrorusuri iar studiul lor in raport cu corespondentul celular a adus noi clarificari asupra carcinogenezei.
Toate oncogenele retrorale sunt deci recent derivate din genomul celulei gazda. Nu exista do ca retrorusurile care le poarta (transformante) se transmit eficient orizontal ceea ce sugereaza ca ele nici nu sunt agenti infectiosi naturali. Mai mult, ele trebuie considerate ca aberatii rare, relevate in laborator, care s-ar pierde in conditii naturale impreuna cu animalul la care au aparut. Concret, cea mai buna sursa pentru descoperirea de noi oncogene, este reprezentata de populatiile de animale in care infectiile cu rusuri leucemice sunt frecvente: puii de gaina crescuti industrial pentru carne, pisicile purtatoare de tumori etc.
Exista cateva diferente importante intre oncogenele rale si ancestorii lor celulari (c-onc):
- contin numai o parte din secventa genei c-onc;
- contin o versiune prelucrata a genei c-onc cu majoritatea intronilor exclusi;
- sunt separate de promotorii celulari si intra sub incidenta actiunii reglatorii a LTR rale;
- multe oncogene rale au suferit deletii sau mutatii care altereaza produsul proteic in atie cu produsul c-onc;
- produsul oncogenelor rale este adesea exprimat fuzionat cu alte proteine rale. Virusuri endogene. Un alt fapt unic, prezent numai la retrorusuri, este
edentierea lor ca elemente incluse in linia germinala, transmise mendelian la mai toate vertebratele. Se estimeaza ca 5-l0% din genomul de mamifer este alcatuit din elemente introduse prin reverstranscriere. Aproximativ 10% dintre ele pot fi regasite in structura unor retrorusuri, sunt deci prorusuri; restul sunt retroelemenie asemanatoare transposomilor de la te sau fungi, adica rusuri "in evolutie" carora le lipseste stadiul extracelular, rional. Prezenta lor are atat efecte benefice cat si patogenice asupra gazdei. Spre exemplu, rusurile endogene adaptate la parazitarea liniei germinale pot conferi acesteia rezistenta la infectia cu alte rusuri exogene care utilizeaza acelasi receptor sau pot induce toleranta imunologica, minimalizand efecte imunopalice. Efectele patogenice sunt exemplificate de aparitia unor cancere la animale care gazduiesc rusuri endogene: limfoame la soarecii AKR sau carcinom mamar la alte linii de soareci.

Concluzii

Majoritatea retrorusurilor care contin oncogene desi sunt transformanle, nu se replica productiv. Replicarea productiva are loc numai in conditiile infectiei duble cu corespondentul care nu a achizitionat oncogene celulare si care are rol de "helper". Defectitatea rusurilor transformante se explica prin inlocuirea de catre oncogene a unei parti mai mici sau mai mari din genom, esentiala pentru sinteza proteinelor structurale. Oncogenclc nu au rol in replicare. in contrast marcat, la rusurile oncogene ADN. genele transformante rale sunt gene esentiale si pentru replicarea rala. Bibliografie