Hipercolesterolemia familiala

Hipercolesterolemia familiala

Definitie. Hipercolesterolemia familiala este o boala transmisa autozomal dominant, determinata de mutatii ale receptorului membranar pentru LDL, responsabil de legarea si internalizarea LDL, principala proteina de transport a colesterolului plasmatic.

Incidenta. Forma homozigota de boala este rara, cu incidenta de 1 la 1.000.000, dar forma heterozigota reprezinta una dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o frecventa de cel putin 1 la 500. Se considera ca pana la 5% dintre indivizii cu hipercolesterolemie din populatia generala sunt heterozigoti pentru o mutatie LDLR.

Simptomatologie. Hipercolcsterolemia familiala (HF) este incadrata impreuna cu alte boli in categoria hiperlipoproteinemiilor tip 2, fiind caracterizata prin cresterea LDL plasmatic si dezvoltarea prematura a placilor de aterom la nivelul arterelor care determina boala coronariana precoce), a xan-toamelor (depozite de colesterol la nivelul tegumentelor si tendoanelor) si a arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia corneei). Simptomatologia clinica este prezenta atat la heterozigoti, cat si la homozigoti, dar manifestarile clinice sunt mult mai severe si apar mai precoce la homozigoti care prezinta boala coronariana semnificativa inca din copilarie si decedeaza inainte de 30 de ani.

Patogenie. Colesterolul este un component lipidic esential al membranelor si precursor al hormonilor steroidieni si al sarurilor biliare. Principala forma de transport al colesterolului plasmatic este LDL (low density lipoprotein). Receptorul pentru LDL (LDLR) recunoaste apoproteina B-l00, principala componenta proteica a LDL, precum si apo E, o proteina prezenta in VLDL, IDL si chilomicroni. LDLR este localizat la nivelul unor zone ale suprafetei celulare care au aspectul unor mici depresiuni imbracate pe fata interna cu proteina clatrina. Legarea Apo B-l00 determina internalizarea complexului LDL-reccptor (endocitoza) si, dupa cuplarea cu lizozomii, are loc eliberarea colesterolului liber in citoplasma si reciclarea receptorului, care va reajunge la nivelul membranei.

Mutatiile LDLR determina cresterea LDL-colesterolului plasmatic, ceea ce genereaza ateroscleroza.

Genetica. HF se transmite ereditar autozomal dominant; bolnavii sunt de obicei heterozigoti, dar - datorita frecventei crescute a bolii - se pot intalni si homozigoti, care fac mai precoce o forma grava de boala, dovedind existenta unui clar efect de dozaj genic (numarul de receptori LDL fiind mult mai redus decat la heterozigoti).

Au fost descrise peste 400 de mutatii ale genei LDLR ce sunt localizate pe toata lungimea genei. Circa 2-l0% din totalul alelelor mutante din populatie sunt reprezentate de deletii sau insertii mari, iar restul mutatiilor sunt substitutii nucleotidice, deletii sau insertii mici. Din punctul de vedere al consecintelor pe care le au asupra functiei receptorului se pot deosebi cinci clase de mutatii.

Mutatiile de clasa 1 impiedica sinteza oricarei proteine si sunt determinate de deletii ori mutatii ce altereaza stabilitatea ARNm. Ele sunt cele mai frecvente mutatii la nivelul acestui locus. Mutatiile de clasa 2 sunt relativ frecvente si altereaza capacitatea de plicaturare corecta a proteinei, ceea ce impiedica transportul sau de la nivelul reticulului endoplasmatic la nivelul aparatului Golgi si acumularea sa la nivelul primului sediu.

Mutatiile de clasa 3 sunt compatibile cu localizarea membranara a receptorului, dar determina incapacitatea de legare a LDL.

In sfarsit, mutatiile de clasa 5 altereaza capacitatea de reciclare a receptorului.

Factorii de mediu (in special alimentatia bogata in colesterol si acizi grasi saturati), sexul masculin si fondul genetic individual (in care se pot gasi gene modificatoare) pot influenta efectul mutatiilor LDLR asupra nivelului plasmatic al colesterolului si deci producerea aterosclerozei.

Diagnosticul de HF se bazeaza pe evidentierea unui nivel crescut de LDL-colesterol plasmatic, pe prezenta xantoamelor sau bolii coronariene precoce si pe un istoric familial pozitiv. Diagnosticul molecular este dificil datorita numarului mare de mutatii diferite ce produc boala si nu aduce informatii suplimentare pentru prognostic sau tratament.

Tratament. Obiectivul principal este scaderea importanta a nivelului LDL-colesterolului plasmatic prin dieta saraca in grasimi si tratament hipocolesterolemiant.