ACIDUL ACETIL-SALICILIC (ASPIRINA)
Rolul potential al aspirinei in profilaxia si reducerea riscului la accident scular cerebral a fost recunoscui de cel putin 40 de ani .
La sfarsitul anului 1960 s-a initiat primul studiu clinic care viza rolul protector al aspirinei si al altor agenti anliplachetari in profilaxia deceselor de cauza sculara, a infarctului miocardic si a accidentului scular cerebral ischemic. Numarul mic de bolnavi luati in studiu nu s-a pretat la prelucrari cu semnificatie statistica .
Studii clinice randomizate, dublu-orb. cu numar suficient de bolnavi, care sa urmareasca beneficiile aspirinei in profilaxia evenimentelor sculare cerebrale acute, s-au initiat de abia la sfarsitul anului 1970 . De atunci s-au intreprins in intreaga lume un numar de cel putin 400 studii clinice pe aceasta tema. Nu toate studiile clinice au fost unitare sub raportul selectionarii cazurilor, a metodologiei de studiu si prelucrarii statistice, motive pentru care rezultatele initiale au fost contradictorii .
Perioada de cercetare si cristalizare a concluziilor referitoare la rolul administrarii profilactice a aspirinei in recidivele de ischemii cerebrale s-a caracterizat prin incertitudini si ezitari in aplicarea clinica. Unele cercetari au dovedit rolul protector al aspirinei, altele, din contra, au subestimat-o, sustinand ca aspirina are un efect profilactic modest sau chiar absent .
Astfel, de ex ;mplu, Swedish Cooperative S'litdy, inceput in 1978, a urmarit, pe timp de doi ani, 505 ftacienti cu antecedente de ramolisment cerebral sau accident scular cerebral minorJcare efectuau tratament profilaxie cu aspirina 1.5 g/zi. ativ cu un grup de b )lnavi tratati cu placebo. Cercetarea nu a semnalat diferente semnificative intre grupul tratat cu doze mari de aspirina si cel aflat in tratament cu placebo . Aspirin in Transient Ischemic Attacks (AITIA) (citat de 7), initiat in 1977, a at un Iot de bolnavi la care s-a administrat in scop profilactic 1300 mg aspirina/zi cu un lot de bolnavi trataji cu placebo. Nici acest studiu clinic nu a constatat diferente semnificative intre cele doua grupuri de pacienti.In schimb, studii intreprinse in America si Canada in anii 1977 si 1978 (citate de 29) au dovedit beneficiile utilizarii aspirinei in profilaxia accidentului scular cerebral ischemic la pacienti cu antecedente de atac ischemic cerebral tranzitoriu. Dozele de aspirina folosite au fost de 1300 mg/zi. Cercetarile au demonstrat o reducere cu 25-48 % a recurentelor de ischemii cerebrale la pacienti cu antecedente de accident scular cerebral .In 1988, un studiu clinic efectuat in Marea Britanie, United Kingdom TIA Study (citat de 29), rele ca nu sunt diferente de eficienta intre dozele de aspirina utilizate. Dozele de 300 mg/zi aspirina sunt tot atat de eficiente ca dozele mari, de 1200 mg/zi, cu mentiunea ca dozele mici sunt insotite de un numar mai mic de efecte secundare.
Pe aceeasi linie s-a inscris si The Dutch TIA Trial Study Group (9). in acest studiu clinic s-a at eficacitatea dozelor mici de aspirina (30 mg/zi) cu dozele medii (283 mg/zi) in profilaxia recurentelor de accident scular cerebral ischemic. Cercetarea scoate in evidenta trei aspecte principale:
1. Dozele mici de aspirina (30 mg/zi) inhiba productia de tromboxan A2 (TXA2) din placute in acelasi grad (> 90 %) ca dozele medii de aspirina (300 mg/zi). Rezulta ca efectele celor doua doze diferite sunt similare sub raportul proprietatilor antiagregante.
2. Dozele mici de aspirina permit refacerea prostaciclinei din celulele endoteliului scular, care, la randul sau, are proprietati antiagregant-plachetare si sodila-tatoare.
3. Incidenta mica, la doze mici de aspirina, a efectelor secundare gastro-intestinale. Din cele cate studii clinice enumerate se ridica pentru medicul practician urmatoarele intrebari:
1. Este aspirina utila in profilaxia secundara a accidentului scular cerebral ischemic?
2. Daca este utila administrarea in scop profilactic a aspirinei, care sunt dozele minime eficiente, care sa asigure beneficiul maxim pe langa riscurile cele mai mici ?
3. Care este durata de administrare in scop profilactic a aspirinei ?
4. Care sunt categoriile de bolnavi la care beneficiul administrarii profilactice de aspirina este maxim ?
5. Se recomanda aspirina in scopul profilaxiei primare a accidentelor sculare cerebrale, la sanatosi, cu rsta de 40-50 de ani, fara antecedente sculare ?
6. Este eficienta aspirina in scop profilactic pentru accidentul scular cerebral ischemic singura sau in asociere cu alte antiagregante plachetare ?
7. Care sunt conditiile clinice care contraindica profilaxia cu aspirina si care sunt medicamentele antiagregante plachetare utilizabile in aceste situatii ?
La prima intrebare exista un raspuns teoretic, rezultat din cunoasterea proprietatilor si mecanismelor de actiune ale aspirinei si un raspuns practic, rezultat din studife clinice randomizate, dublu-orb. de data recenta.

Aspirina este cunoscuta in practica medicala curenta pentru proprietatile antiinfla-mator-antialgice si antiagrcgante piachetarc. Diferentele in exercitarea celor doua proprietati principale rezulta din dozele de administrare. Pentru actiunea antiinflamator-antialgica sunt necesare minimum 3 g/zi aspirina, in timp ce pentru actiunea antiagre-ganta sunt suficiente doze mai mici, de sub 1 g/zi.
Rolul aspirinei in profilaxia trombozelor cerebrale deri din proprietatile sale antiagregant-placlietare. Aspirina nu afecteaza adezivitatea placutelor si nu creste durata

de viata a acestora , .

Mecanismul de actiune antiagreganta a aspirinei consta in inhibarea ireversibila, prin acetilare, a ciclooxigenazei, enzima care catalizeaza reactia de transformare a acidului arahidonic in endoperoxizi (tromboxan si prostaciclina). Blocarea ciclooxigenazei de catre aspirina determina inhibitia formarii de tromboxan A2 (TXA2), dar in acelasi timp aspirina blocheaza si productia de prostaciclina (PGI2). Blocarea formarii de TXA2 este un efect favorabil, and in vedere ca tromboxanul A2 este proagreganl si soconstrictor. Blocarea formarii de PGI2 este un efect defavorabil, intrucat prostaciclina este antiagreganta si sodilatatoare. Aceasta actiune a aspirinei, care 'incurca" teoretic practica clinica, constituie asa-numita "dilema aspirinica". in timp ce tromboxanul se produce in placute, celule fara nucleu, care nu mai pot reface ciclooxigenaza si deci rtici tromboxanul, prostaciclina se sintetizeaza de catre celulele endoteliale, celule cu nucleu, ce pot resintetiza ciclooxigenza si deci prostaciclina cu efecte antiagregante plachctare si sodilatatoare (ura 6.1). De aici rezulta si preferinta pentru dozele mici de aspirina, care nu deprima durabil sinteza de prostaciclina (dozele mari blocheaza si sinteza de prostacilcina. ceea ce reprezinta un dezantaj) . . .
Studii de laborator au aratat ca o singura doza de aspirina este capabila sa diminueze reactivitatea placutelor pentru aproximativ o saptamana si ca refacerea ciclooxi-genazei plachetare este asigurata de relansarea de trombocite in circulatie .
Aspirina influenteaza dezvoltarea aterosclerozei si prin inhibarea factorului de crestere plachetar .
Deoarece studiile clinice initiale privind utilitatea aspirinei in profilaxia bolilor sculare (a mortii de cauza sculara, a accidentelor sculare cerebrale si a infarctului miocardic) au cuprins un numar mic de bolnavi si rezultatele/ au fost contradictorii, s-a decis, in 1986, initierea unui program de cerecetare in U.K., program intitulat Anfiplaielet Thalists' Collaboration (APT) . Prima comunicare a rezultatelor acestui grup de cercetatori, care a sintetizat rezultatele a 25 de studii clinice cuprinzand aproape 30.000 de bolnavi, s-a efectuat in anul 1988. Cercetarile au urmarit eficienta aspirinei la pacienti cu antecedente de accident scular cerebral ischemic, angina pectorala insila sau infarct miocardic, pacienti categorisiti sub eticheta de bolnavi cu risc inalt pentru evenimente sculare recurentiale. in prezent, APT este o colaborare care cuprinde peste 300 cercetatori din intreaga lume si urmareste beneficiul aspirinei la pacienti cu boli cerebrosculare si la bolnavi care, din diferite motive, urmeaza proceduri de rescularizatie (ura 6.2).
Cercetarea clinica mentionata a relet ca agentii antiagreganti plachetari, in speta aspirina, reduc cu 1 /4 riscul'pentru evenimente sculare la pacienti cu risc inalt; reduc riscul la infarct miocardic si accident scular cerebral cu 1/3, iar riscul pentru decese de cauza sculara (infarct miocardic sau accident scular cerebral fatal) se reduce cu 1/6.
A doiia comunicare a rezultatelor grupului APT s-a efectuat in 1994 (2). in sinteza, se desprind trei directii principale.
1. Bolnavii cu ateroscleroza dovedita (cu localizare cerebrala, cardiaca sau sculara periferica) beneficiaza de profilaxie secundara cu aspirina.
2. Bolnavii care urmeaza proceduri de rescularizatie (coronariana, periferica, angioplastii) beneficiaza, de asemenea, de profilaxie secundara cu aspirina
3. Profilaxia cu aspirina in tromboembolismul venos este mai putin eficienta, preferandu-se in aceste situatii profilaxia cu anticoagulante.In concluzie, raspunsul la prima intrebare ridicata privitor la eficienta administrarii profilactice a aspirinei la pacienti cu antecedente de accident scular cerebral este ca administrarea de aspirina la acesti bolnavi constituie un beneficiu.
La a doua intrebare, care face referire la dozele optime de aspirina in profilaxia . secundara a accidentului scular cerebral ischemic se raspunde dupa o analiza a o serie de studii experimentale, de laborator si de cercetari clinice. Dozele eficiente de aspirina in profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale sunt intre 75-325 mg zi. Aceste doze asigura efecte antiagregante maxime, nedepasite de dozele mari (1000, 1200, 1500 mg/zi) si un risc de efecte secundare minime (hemoragii gastro-intestinale) (2), .
Cu toate ca in prezent dozele de aspirina apreciate a fi optime pentru profilaxia secundara a accidentului scular cerebral ischemic sunt intre 75-325 mg/zi, exista bolnavi care, in ciuda tratamentului profilactic cu aspirina, continua sa prezinte recidive de accident scular cerebral. Pentru aceasta categorie de bolnavi, care nu raspund la profilaxia cu aspirina, se vorbeste de o insuficienta, de un deficit al aspirinei la bolnavi cu antecedente de accident scular cerebral (4), .
Cum se explica acest esec. neajuns al profilaxiei cu aspirina la pacienti care. in ciuda tratamentului, continua sa prezinte recurente de accident scular cerebral? Unii autori (4) au cautat explicatii legate de rsta, sex sau de factori de risc asociati. Pornind de la obsertia unor cercetatori conform careia aspirina este mai putin eficienta la rstnici si la femei. N.M. Bornstein si colab. (4) au urmarit 129 de bolnavi cu accident scular cerebral recurent in ciuda tratamentului profilactic cu aspirina. Nu constata relatie intre rsta, sex si lipsa de raspuns la aspirina.
Desi repartitia factorilor de risc pe lotul de bolnavi care nu au raspuns la profilaxie aspirinica, ativ cu cei care au raspuns la tratamentul profilactic cu asipirina, a fost omogena, totusi, la bolnavii care nu raspund la aspirina se constata o frecventa mai mare a hiperlipemiei si cardiopatiei ischemice. in viziunea autorilor, hiperlipemia si cardiopatia ischemica nu reprezinta o cauza de insucces a lipsei de raspuns la aspirina in profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale, dar, mai probabil, acesti bolnavi necesita un tratament profilactic mai agresiv. Autorii studiului mentionat nu gasesc o explicatie a insuficientei aspirinice la anumite categorii de bolnavi, dar constata ca, in general, cei care nu raspund la aspirina iau doze mici, ativ cu dozele mai mari luate de bolnavii cu raspuns la aspirina.

Cu toate ca aspirina reprezinta un beneficiu in profilaxia secundara a bolnavilor cu accident scular cerebral, uneori este insuficienta pentru protejarea unor bolnavi cu risc la recurente.
Discutiile si controversele pe marginea dozelor eficiente de aspirina nu s-au incheiat. Chiar daca dozele mici de aspirina au o fundamentare teoretica (raportul prostaciclina /tromboxan). dupa unii cercetatori , analiza riscului recidivelor de accident scular cerebral la bolnavi cu antecedente ischemice cerebrale indica faptul ca doze mai mari de aspirina ar fi mai eficiente. Nici un studiu clinic din cele enumerate la inceputul modulului nu ofera explicatii asupra lipsei de raspuns a unor categorii de bolnavi la profilaxia aspirinica si nu a dozele mici (75 mg/zi) cu dozele mari (1500 mg/zi) .
O doza fixa de aspirina, neindividualizata, nu pare sa fie pentru toti bolnavii cu acelasi efect antiagregant plachetar. Mai mult, se pare ca unii bolnavi devin rezistenti cu timpul la aspirina, necesitand doze progresiv mai mari. Se vorbeste de o hiperrcaclivitate plachetara paradoxa, ca raspuns la dozele curente de aspirina .
Recent, Tohgi si colab. (citati de 15) demonstreaza un raspuns la aspirina, legat de doza, prin cuantificarea excretiei urinare a 11-dehydrotromboxanului B2. Excretia acestui meolit scade cu 42 % dupa 40 mg aspirina, cu 78 % dupa 320 mg aspirina si cu 91 % dupa 1280 mg aspirina'. Productia de prostaciclina (masurata prin meta-bolitul sau major, urinar, 2,3-dinor-6-ketoprostaglandin F. ) nu se reduce semnificativ
cu 40 mg aspirina. in schimb, productia de prostaciclina scade semnificativ la dozele mari de aspirina (aceasta justifica preferinta celor mai multi cercetatori pentru dozele mici de aspirina).
O alta problema teoretica, ce ar putea explica in parte insuficienta aspirinei, este aceea ca acidul acetiisalicilic inhiba productia de prostaciclina si tromboxan, mediata de ciclooxigcnaza, dar lasa libera calea lipooxigenazei din cascada acidului arahidonic. Lcucotrienele produse pe aceasta cale sunt soconstrictoare. Cu toate acestea, alti produsi ai caii lipooxigenazei, precum 15-HPETE (15 hydroperoxyeicosatetraenoic) si 15-HETE (15 hidroxyeicosatetraenoic), au efecte antiplachetare .
Alte studii (citate de 15) au incercat sa gaseasca un raspuns al insuficientei aspiri-nice in forma farmaceutica de prezentare a preparatului (comprimate sau capsule entero-solubile).
Se cunoaste, de asemenea, ca asa-numita "canta medicamentoasa", in care bolnavii renunta la aspirina, este urmata de restaurarea raspunsului la acest medicament la cei care nu raspundeau corespunzator .In concluzie, in prezent sunt recomandate ca and eficienta cea mai mare dozele de 75-325 mg/zi de aspirina. Viitorul hotari daca aceste "doze fixe" vor rezista probei timpului, fiind de preferat dozelor mari (1500 mg/zi).
Pentru a-si exercita efectele antitrombotice la bolnavi la care persista conditia trombogena. ateroscleroza este logic ca profilaxia cu aspirina sa se recomande pe tot cursul vietii. Beneficiile administrarii profilactice a aspirinei sunt certe la bolnavi cu risc pentru un nou accident scular cerebral (antecendente de atac ischemic cerebral tranzitoriu sau de accident scular cerebral minor).

Administrarea de aspirina la indivizi fara manifestari clinice de ateroscleroza. aparent sanatosi, la care unicul risc de ateroscleroza il reprezinta rsta (40-50 ani), nu este justificata si recomandata, riscul complicatiilor hcmoragice depasind beneficiul profilactic (2), , .In privinta asocierilor de aspirina cu alte antiagregante plachetare (dipiridamol. sulfinpyrazona), cercetarile rele ca asocierea la aspirina a unui alt anliagregant plachetar nu amplifica beneficiul in profilaxia recurentelor de accident scular cerebral (1), (2), . Asocierea la aspirina de anticoagulante (heparina sau anlicoagulante orale) reprezinta un antaj in profilaxia trombozei, dar mareste riscul complicatiilor hemoragice prin inhibarea a doua componente ale hemostazei, agregarea plachetara si coagularea (6), .
Profilaxia cu aspirina a accidentelor sculare cerebrale recurentiale necesita prudenta la pacientii cu sindrom dispeptic gastric hipersten, fiind contraindicata la ulcerosi si la alergici. Riscul hemoragiilor gastro-intestinale este mic la dozele mici de aspirina. in studiul clinic U.K. TIA Trial (citat de 7), hemoragiile gastro-intestinale au a\ut o incidenta de 2,3 % la pacientii in tratament cu 1200 mg/zi aspirina. La bolna\ii in tratament cu 300 mg/zi aspirina, incidenta hemoragiilor gastro-intestinale serioase a fost de 1.5 %. La grupul tratat cu placebo, incidenta hemoragiilor gastro-intestinale a fost de 0,9 %. Pentru bolnavii care tolereaza mai greu aspirina se pot administra forme tamponate, micronizatc sau cnterosolubile. in cazul in care aspirina se contraindica, se recomanda, de preferinta, ticlopidina.
Unele studii (citate de 16 si 24) au sustinut ca beneficiul profilaxiei cu aspirina pentru recurentele de accident scular cerebral nu este identic la femei cu cel obsert la barbati. Se afirma ca aspirina ar fi mai putin eficienta la femei decat la barbati, preferandu-se ticlopidina pentru profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale la femei. De fapt, in U.S.A. se prefera administrarea in scop profilactic a aspirinei numai la barbatii cu antecedente de atac ischemic cerebral tranzitoriu sau accident scular cerebral minor.
Alte studii (citate de 24) sustin ca aspirina nu este eficienta la rstnici, sau ca diabeticii au un beneficiu mult mai mare (sau dupa altii, mult mai mic) decat nondiabeticii.In 1994. APT (2) si-a finalizat pozitia, subliniind ca indivizii cu risc pentru accident scular cerebral sau alte evenimente sculare acute beneficiaza de tratament profilactic cu aspirina, indiferent de sex, rsta si glicemic Exista inca incertitudini privitoare la utilitatea profilaxiei cu aspirina pe termen lung la persoane aparent sanatoase, neincadrabile in categoria de indivizi "cu risc inalt" la accidente trombotice. APT sustine ca pana in prezent nu exista evidente certe ale vreunui beneficiu privind administrarea de aspirina in scop profilactic la persoane cu "risc mic". in schimb, la aceasta categorie de indivizi exista un risc real de hemoragii gastro-intestinale sau cerebrale .
Daca problema utilitatii aspirinei in scop profilactic este lamurita, sunt inca incertitudini legate de utilitatea terapeutica a aspirinei , .In prezent este silit efectul terapeutic al aspirinei in tratamentul de urgenta al infarctului miocardic acut. Este aspirina tot atat de utila si in tratamentul de urgenta al accidentului scular cerebral ischemic acut? Teoretic, interventia aspirinei in mecanismul de trombogeneza al unui accident scular cerebral ischemic ar fi utila. Aspirina administrata precoce in ischemia cerebrala ar preveni si riscul trombozelor venoase si al trombembolismului pulmonar, risc mare pentru bolnavii paralizati, imobilizati. Adeseori, decesele bolnavilor cu accident scular cerebral ischemic au ca substrat trombembolismul pulmonar. Deci, folosirea precoce a aspirinei in accidentul scular cerebral ischemic ar reprezenta un beneficiu.
Dupa unii cercetatori, aspirina reduce suprafata infarctului cerebral, previne recurentele si reduce riscul complicatiilor trombembolice venoase . Aceste beneficii trebuiesc puse insa in balanta cu riscurile pe care aspirina le constituie pentru hemoragiile intracerebrale, risc care nu exista la nivelul arterelor coronare.
Pentru a preciza utilitatea terapeutica a administrarii de aspirina in stadiul acut al unui accident scular cerebral ischemic este in curs un studiu clinic international {International Stroke Trial) (citat de 24), care cuprinde tari din Europa, America de Nord si Australia. Acest studiu clinic international si-a propus sa cerceteze utilitatea aspirinei in stadiul acut al unui accident scular cerebral ischemic pe un numar de peste 20.000 de indivizi, din mai mult de 600 spitale, localizate in 43 de tari ale lumii. Un studiu clinic similar s-a intreprins in China si are drept scop sa urmareasca daca riscul pentru hemoragii cerebrale dupa administrarea terapeutica a aspirinei este mai mare la chinezi decat la populatia din vestul Europei. Se aproximeaza ca primele rezultate ale celor doua studii clinice mari, internationale, privind rolul terapeutic al aspirinei in stadiul acut al accidentului scular cerebral ischemic, se vor comunica in anul 1996.In concluzie, o intrebare la care nu se poate da un raspuns cert este momentul oportun al instituirii aspirinei in schema de tratament al unui accident scular cerebral ischemic. Sa se administreze precoce, la debutul accidentului scular cerebral ischemic, sau sa se administreze numai in scop profilactic, dupa remisiunea stadiului acut (la aproximativ 21 de zile) ?
Din datele prezentate referitoare la rolul si locul pe care il ocupa aspirina in profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale ischemice, se poate afirma:
1. Aspirina s-a dovedit utila in profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale la bolnavi cu antecedente de atac ischemic cerebral tranzitoriu sau accident scular cerebral minor (RIND, PRIND). Utilitatea aspirinei la bolnavi cu antecedente de infarct cerebral este depasita de ticlopidina (7),
2. Profilaxia secundara cu aspirina in accidentul scular cerebral este identica, indiferent de sex, rsta si loarea glicemiei.
3. Dozele actuale de aspirina, maxim eficiente in profilaxia secundara a accidentului scular cerebral ischemic, sunt cuprinse intre 75-325 mg/zi.
4. Asocierea la aspirina a altor antiagregante plachetare nu si-a dovedit utilitatea.
5. Asocierea la aspirina a anticoagulantelor reprezinta un beneficiu, dar necesita monitorizare atenta de laborator, tinand cont de riscul crescut al complicatiilor hemoragice.
6. Nu se recomanda aspirina in scop profilactic la indivizi fara ateroscleroza dovedita clinic sau paraclinic.

7. Durata profilaxiei secundare cu aspirina este pe tot parcursul vietii.
8. Urmeaza sa se precizeze utilitatea terapeutica a aspirinei in stadiul acut al accidentului scular cerebral ischemic.

TICLOPIDINA

Ticlopidina este un nou agent antiagregant plachetar. Desi mecanismul sau de actiune nu este intru totul elucidat, ticlopidina actioneaza prin inhibarea caii adenozindi-fosfat din agregarea plachetara si prin alterarea raspunsului membranei plachetare la stimulii trombogenici. Se pare ca ticlopidina se opune legarii fibrinogenului de placute (3), (7), .
Ticlopidina nu inhiba calea ciclooxigenazei. ca aspirina, si nici fosfodiesteraza, ca dipiridamolul. In contrast cu aspirina, ticlopidina inhiba majoritatea stimulilor cunoscuti pentru agregarea plachetara , . Ticlopidina reduce concentratia beta-tromboglobulinei (BTG). proteina specific plachetara, a carei crestere in circulatie reprezinta un marker al actirii placutelor in ischemia cerebrala acuta .
Ticlopidina se opune depozitarii placutelor pe placa de aterom la bolnavi cu afectiuni cerebrosculare si reduce nivelurile de fibrinogen plasmatic si de scozitate a sangelui la bolnavi cu boli arteriale periferice .

Legat de ticlopidina. se ridica urmatoarele intrebari:

1. Are ticlopidina proprietati antitrombotice utilizabile in practica medicala ?
2. Este efectul ticlopidinei abil cu cel al aspirinei ? Este ticlopidina mai eficienta sau mai putin eficienta decat aspirina ?
3. Care sunt antajele profilaxiei secundare cu ticlopidina fata de aspirina ? Raspunsul la aceste intrebari il gasim in rezultatele comunicate de studii clinice
randomizate, care au urmarit efectele pozitive ale ticlopidinei in profilaxia accidentului scular cerebral, efectele ei ativ- cu cele ale aspirinei si ale administrarii de placebo, cat si efectele adverse care-i pot limita beneficiile.

Acest studiu a eficacitatea ticlopidinei cu cea a aspirinei in prevenirea atacurilor ischemice cerebrale tranzitorii recurente la pacienti care au suferit un eveniment cerebroscular ischemic, reversibil, recent. Studiul a fost multicentric. randomizat, dublu-orb. interesand 56 de centre din America de Nord si a urmarit bolnavi cu antecedente recurente de ischemie cerebrala la care s-au administrat fie 2 x 650 mg/zi aspirina (1540 bolnavi), fie 2 x 250 mg/zi ticlopidina (1529 bolnavi). Pacientii. in numar total de 3069. au fost urmariti pe parcursul a 5 ani si 8 luni. S-a ajuns la concluzia ca ticlopidina este un agent antiplachetar mult mai eficient decat aspirina in prevenirea recurentelor de atac ischemic cerebral tranzitoriu.
Este bine cunoscut ca ischemia cerebrala trazitorie reprezinta un factor do risc pentru infarctul cerebral. Riscul pentru un accident scular cerebral dupa un atac ischemic cerebral precedent este intre 4-8 % pe an (3). Ticlopidina s-a dovedit mai eficienta decat aspirina in prevenirea recurentelor dupa ischemia cerebrala tranzitorie, fiind preferata in aceasta situatie (3).

Un alt studiu clinic este The Canadian American Ticlopidine Stucfy (CATS) (citat de 7 si 14). care, prin area ticlopidinei cu placcbo, constata eficienta medicamentului in profilaxia primara si secundara a accidentelor sculare cerebrale, a infarctului miocardic si a deceselor de cauza sculara.
Atat TASS cat si CATS subliniaza ca beneficiile ticlopidinei sunt cel putin la fel de mari la femei ca la barbati . La aceste studii clinice se mai adauga The Swedish Ticlopidine Mullicenter Sludy si un studiu clinic italian (citate de 14).
Studiile clinice citate converg catre o concluzie comuna, care demonstreaza utilitatea ticlopidinei in profilaxia evenimentelor sculare fatale si nonfatale la bolnavi cu atacuri ischemice cerebrale tranzitorii, accident scular cerebral complet (infarct cerebral) si angina pectorala insila. Nu exista evidente care sa certifice beneficiile ticlopidinei in boli arteriale periferice .
Beneficiile pe care le confera ticlopidina in profilaxia secundara a accidentelor sculare cerebrale sunt, in parte, umbrite de efectele secundare , .
Efectele secundare la ticlopidina sunt:
a nentropenia este cel mai important efect secundar. Pericolul la neutropenie este mai mare in primele 3 luni de la instituirea tratamentului. Aceasta obliga la o monitorizare hematologica atenta. Neutropenia este reversibila, daca ticlopidina se administreaza discontinuu. in neutropeniile severe, hematologii recomanda administrarea discontinua a medicamentului . Daca neutropenia este de gravitate medie, ea nu reprezinta un impediment in administrarea ticlopidinei;
a diareea este cel mai frecvent efect advers. Mecanismul (sau mecanismele) prin care ticlopidina poate determina diaree nu este (sunt) cunoscut (e). Daca diareea este severa, se recomanda administrarea discontinua a preparatului. Daca diareea este de gravitate mica sau moderata, se poate continua tratamentul cu ticlopidina la doze mai mici sau se poate continua in doze obisnuite, intrucat s-a obsert ca diareea. ca efect advers la ticlopidina, se autolimiteaza ;
a manifestari cutanate (eruptie cutanata, urticarie). Ele remit o data cu reducerea dozelor.
Unii autori au mai semnalat in urma administrarii ticlopidinei cresterea colesterolului total si manifestari hemoragice (petesii, epistaxis, hematurii microscopice si mai rar hemoragii gastro-intestinale).
Redam in elul 6.3 cele mai frecvente efecte adverse ale ticlopidinei, ativ cu aspirina (administrata in doza de 2x650 mg/zi) si placebo, dupa Canadian American Ticlopidine Study si Ticlopidine Aspirin Stroke Study (citate de 14).
W. Hass si colab. comunica rezultatele unui studiu clinic in care se a efectele a doi agenti antiagreganti plachetari activi (aspirina si ticlopidina) la pacienti cu risc inalt pentru accident scular cerebral. Se obser ca ticlopidina a fost uneori mai eficienta decat aspirina in reducerea riscului deceselor de cauza sculara sau a riscului de accidente sculare cerebrale nonfatale la bolnavi cu istoric recent de atac ischemic cerebral tranzitoriu, amaurozis fugax sau accident scular cerebral minor (RIND). Din 1529 bolnavi tratati cu ticlopidina, 172 au suferit un accident scular cerebral, ativ cu 212 bolnavi din 1540 tratati cu aspirina. Diferentele intre efectele celor doua medicamente, desi semnificative statistic, au fost minime. Autorii mentioneaza efecte benefice ale ticlopidinei egale la ambele sexe. in ciuda obsertiilor rezultate din studiile clinice TASS si CATS (citate de 7), care constata ca efectul protector al ticlopidinei pare a fi mai mare la femei ca la barbati. Din graficul 6.4 reiese ca ticlopidina reduce mai mult riscul la accident scular cerebral fatal sau nonfatal. decat aspirina.

Cele mai frecvente efecte secundare la ticlopidina au fost in acest studiu diarcea si eruptiile cutanate. Manifestarile dermatologice si gaslro-intestinale au aparut in primele saptamani de la instituirea tratamentului profilactic cu ticlopidina. Efectele secundare nu au fost severe si au disparut adesea prin reducerea temporara a dozelor. Neutropenia severa, dar reversibila, s-a semnalat in 0.9 % din cazurile tratate cu ticlopidina. Majoritatea episoadelor de ncutropenie severa au aparut in primele trei luni de tratament profilactic cu ticlopidina. Autorii semnaleaza si cresterea colesterolului total la bolnavi in tratament cu ticlopidina. Aceasta nu a determinat tulburari in balanta lipoproteica. disfunctii hepatice sau cresterea incidentei de evenimente ischemice sculare. Autorii conchid ca ticlopidina este uneori mult mai eficienta decat aspirina in profilaxia secundara a accidentului scular cerebal, desi riscul efectelor secundare este mai mare .
CAIS (citat de 14) raporteaza o incidenta a efectelor secundare severe de 8,2 % la indivizi aflati in profilaxie cu ticlopidina. fata de 2.8 % la cei cu placebo. Obsertia s-a efectuat pe o durata medie de aproximativ 24 de luni.
Pe o perioada de obsertie de 3 ani, acelasi studiu semnaleaza necesitatea renuntarii la ticlopidina. din cauza efectelor secundare, la 20,9 % din bolnavi, in timp ce la grupul tratat cu aspirina, renuntarea la acest tip de tratament profilactic, datorita efectelor secundare, s-a-impus la 14,5 % din cazuri.In toate studiile clinice citate doza de ticlopidina folosita a fost de 2 x 250 mg/zi, S-a folosit aceasta doza pentru ca studii in vivo demonstreaza actiune antiagreganta maxima la aceasta doza .
Din analiza datelor citate, referitoare la ticlopidina, se obser ca:
a ticlopidina este mult mai eficienta decat placebo in prevenirea recurentelor dupa un accident scular cerebral ischemic;
a ticlopidina este mai eficienta decat aspirina la bolnavi cu antecedente de atac ischemic cerebral tranzitoriu sau accident scular cerebral minor (RIND, PRIND); reduce riscul la mortalitatea de cauza sculara, la bolnavii cu infarct miocardic si la bolnavii cu angina insila:
a ticlopidina nu s-a dovedit superioara fata de placebo la bolnavi cu elaudicatie intermitenta, in prevenirea infarctului miocardic sau aaccidenlului scular cerebral:
a efectele secundare la ticlopidina sunt mai frecvente decat la aspirina sau placebo. Referitor la rolul si locul pe care il ocupa ticlopidina in profilaxia secundara a
accidentului scular cerebral ischemic, se poate afirma:
1. Ticlopidina este o alternati la aspirina in profilaxia secundara a accidentului scular cerebral. Ea reduce riscul de accidente sculare cerebrale fatale si nonfatale la bolnavi cu antecedente sculare cerebrale.
2. Ticlopidina se prefera in profilaxia recurentelor dupa atacul ischemic Cerebral tranzitoriu.
3. Ticlopidina este agentul antiagregant de preferat in prevenirea recurentelor la bolnavi cu antecedente de infarct cerebral (situatie in care efectul protector al aspirinei este discuil).
4. Ticlopidina se prefera aspirinei la femei (afirmatie care nu este unitara in toate studiile). Beneficiile clinice ale ticlopidinei sunt prezente la ambele sexe, dar, intrucat, sunt mai exprimate la femei. (2), (6), (7), .
5. Ticlopidina se prefera aspirinei la bolnavi cu ulcer peptic si gastrite hemoragice.
6. Ticlopidina determina efecte secundare, care sunt reversibile prin administrare discontinua sau reducerea dozelor. Cel mai periculos efect secundar este neutropenia, motiv pentru care in primele trei luni de tratament sunt necesare controale de laborator (numararea lcucocitelor), tot la doua saptamani.
7. Dozele de ticlopidina utilizate in scopul profilaxiei secundare a accidentelor sculare cerebrale sunt 2 x 250 mg/zi.
8. Combinatia aspirina - ticlopidina nu a fost studiata pana in prezent.