Boli enzimatice (erori innascute de metabolism)

Boli enzimatice (erori innascute de metabolism)

Toate procesele metabolice celulare sunt catalizate de catre enzime. Mutatiile care modifica eficienta acestor proteine vor perturba adeseori metabolismul celular pana la un nivel care determina aparitia bolii. Fiind transmise ereditar in concordanta cu legile lui Mendel, Garrod le-a denumit erori innascute de metabolism. Au fost descrise peste 350 de boli enzimatice; cele mai multe sunt rare, dar detin o pondere importanta in morbiditatea si mortalitatea prin boli genetice (10% dintre bolile monogenice la copii si frecventa cumulata de 1:2.500 de nou-nascuti).

Majoritatea bolilor enzimatice sunt determinate de mutatii cu pierderea functiei si, ca urmare, sunt transmise recesiv, autozomal sau legat de X. Numai indivizii care sunt purtatori a doua alele mutante (homozigoti sau heterozigoti compusi) vor fi afectati. La heterozigoti (Na), desi alela mutanta produce o proteina cu activitate enzimatica redusa sau chiar absenta, fenotipul lor nu este alterat, deoarece ei vor avea pastrata, datorita alelei normale, cel putin 50% din activitatea enzimatica.

Deficienta enzimatica produce un blocaj metabolic' care poate avea urmatoarele consecinte:

acumularea (stocarea) substratului (precursorilor); atunci cand substratul care se acumuleaza este o molecula mica, usor difuzabila (ca de exemplu, fenilalanina), ea poate fi redistribuita usor in intregul organism si, ca urmare, manifestarile clinice pot fi adeseori sistemice; dimpotriva, atunci cand substratul este o macromolecula, aceasta va ramane la nivelul tesutului respectiv si va determina in special manifestari clinice localizate;

devierea caii metabolice si sinteza unor produsi toxici;

deficitul unui produs de reactie (final sau intermediar);

lipsa controlului prin feedback datorita absentei produsului final.

Deficitele unor enzime diferite care intervin insa in aceeasi cale metabolica pot produce manifestari clinice asemanatoare (de exemplu, mucopolizaharidozele). Pe de alta parte, deficitul partial sau complet al aceleiasi enzime poate determina boli diferite.

Toate caile metabolice pot fi afectate prin deficiente enzimatice (tabelul 1). In cele ce urmeaza sunt prezentate doar cateva dintre cele mai frecvente enzimopatii.

Tabelul Exemple de boli genetice produse prin deficite enzimatice

Enzima		Gena	Localizare cromozomica	Boala			OMIM
Boli ale metabolismului carbohidratilor
Galactozo-l-fosfat-uridil-transferaza		GALT	9pl3	Galactozemia clasica			230400
Fructozo-l,6-bifosfat-aldolaza		ALDOB	9ql3-q32	Intoleranta ereditara la fructoza			229600
Fructokinaza		KHK	2p23	Fructozuria			229800
Lactaza		LCT	2q21	Hipolactazia adultului			223100
Glucokinaza		GCK	7pl3	Diabetul MODY (maturity onset diabet of youth)			606321
Glucozo-6-fosfataza		G6PC	17q21	Glicogenoza tip la (von Gierke)			232200
Alfa-glicozidaza acida		GAA	17q25.2	Glicogenoza tip II (Pompe)			232300
Amilo-l,6-glucozidaza		AGL	1p21	Glicogenoza tip IIIa (Cori)			232400
Enzima de ramificare a glicogenului		GBE1	3pl2	Glicogenoza tip IV (Anderson)			232500
Fosforilaza musculara		PYGM	11q13	Glicogenoza tip V (McArdle)			232600
Fenilalanin-hidroxilaza		PAH	12q24.1	Fenilcetonuria			261600
Boli ale metabolismului aminoacizilor
Fumarilacetoacetat-hidrolaza		FAH	15q23-q25	Tirozinemia tip 1			276700
Cistation beta-sintetaza		CBS	21q22.3	Homocistinuria			236200
Tirozinaza		TYR	11q14-q21	Albinismul oculocutanat			203100
Argininosuccinat-sintetaza		ASS	9q34	Citrulinemia clasica			215700
Boli ale metabolismului lipidic
Acil CoA dehidrogenaza lanturi medii		ACADM	1p31	MCAD			607008
Acil CoA dehidrogenaza lanturi lungi		ACADL	2q34-q35	LCAD			201460
Acil CoA dehidrogenaza lanturi scurte		ACADS	12q22qter	SCAD			201470
Boli ale metabolismului purinic si pirimidinic
Hipoxantin-guanin-foribozil- transferaza		HPRT1	Xq26-q27.2	Sindromul Lesch-Nyhan			300322
Adenozin dezaminaza		ADA	20q13.11	Imunodeficienta combinata severa			102700
Boli ale metabolismului acizilor organici
Homogentizic acid oxidaza		HGD	3q21-q23	Alcaptonuria			203500
Metilmalonil-CoA mutaza		MUT	6p21	Acidemia metilmalonica			251000
Propionil-CoA carboxilaza		PCCA	13q32	Acidemia propionica			606054
Boli ale metabolismului porfirinelor si hemului
Porfobilinogen dezaminaza		PBGD	11q23.3	Porfiria acuta intermitenta			176000
Uroporfirinogen decarboxilaza		UROD	1p34	Porfiria cutanea tarda			176100
Protoporfirinogen oxidaza		PPOX	1q22	Porfiria variegata			176200
UDP-glucuronozil transferaza		UGT1A1	2q37	Sindromul Gilbert			143500
Boli ale enzimelor lizozomale
Alfa-L-iduronidaza		IDUA	4pl6.3	Boala Hurler-Scheie			252800
Beta-hexozaminidaza izoenzima A		HEXA	15q23-q24	Boala Tay-Sachs			272800
Beta-glucozidaza acida		GBA	1q21	Boala Gaucher tip 1			230800
Sfingomielinaza acida		ASM	11pl5.4	Boala Niemann-Pick			257200
Alfa-galactozidaza A		GLA	Xq22	Boala Fabry			301500
Boli ale enzimclor peroxizomale
Catalaza	CAT			11pl3		Acatalazemia	115500
Fitanoil CoA hidroxilaza	PAHX			10p12		Boala Refsum	266500
Tulburari in productia de energie
Piruvat carboxilaza	PC			11ql3.4		Sindromul Leigh	266150
Piruvat decarboxilaza	PDH			Xp22.1		Ataxia cu acidoza lactica tip I	208800
Boli ale enzimelor implicate in sinteza hormonilor
21-hidroxilaza	CYP21A2			6p23		Hiperplazia adrenaliana congenitala	201910

Galactozemia

Definitie. Galactozemia este o boala autozomal recesiva determinata de mutatii ale genei care codifica galactozo-l-fosfat-uridil-transferaza.

Incidenta. Forma clasica de galactozemie este cea mai frecventa boala monogenica care intereseaza metabolismul carbohidratilor, afectand 1:48.000 de nou-nascuti.

Manifestarile clinice apar la sugar o data cu alimentatia lactata si constau in incapacitatea de hranire, hepatomegalie cu insuficienta hepatica, tulburari neurologice, cataracta si intarzierea dezvoltarii neuromotorii. Pe termen indelungat, afectiunea determina retard in crestere, retard mintal, ciroza hepatica si insuficienta ovariana la femei.

Genetica. Galactozemia se transmite autozomal recesiv. Gena GALT este alcatuita din 11 exoni, dar peste 70% dintre mutatiile identificate in populatia caucaziana sunt reprezentate de o singura mutatie punctiforma la nivelul exonului 6, care determina substitutia unei glutamine cu arginina. Indivizii homozigoti pentru aceasta mutatie au o activitate enzimatica de circa 10%, ceea ce afecteaza capacitatea de conversie a galactozei in glucoza. Galactozemia poate fi determinata, de asemenea, de mutatii ale genelor care codifica galactokinaza si uridin-difosfat-galactozo-4-epimeraza (UDP-galactozo-4-epimeraza).

Patogenie. Deficitul enzimatic de galactozo-l-fosfat-uridil-transferaza duce la acumularea galactozo-l-fosfatului si galactiolului; primul metabolit este toxic pentru ficat, creier si rinichi, iar al doilea se depune in cristalin.

Diagnosticul se bazeaza pe datele clinice si examenele de laborator care releva galactozurie, valori crescute ale galactozei serice si mai ales activitatea redusa a galactozo-l-fosfat-uridil-transferazei plasmatice. Este posibil si diagnosticul prenatal.

Tratamentul dietetic prin reducerea aportului alimentar de galactoza permite prevenirea substantiala a morbiditatii asociata efectelor acute induse de metabolitii galactozei, dar nu influenteaza instalarea disfunctiei cerebrale si a insuficientei ovariene.

Prognosticul este rezervat si variabil la diferiti pacienti.

2. Fenilcetonuria

Definitie. Fenilcetonuria este o boala autozomal recesiva a metabolismului fenilalaninei, determinata de mutatii ale genei PAH (localizata pe cromozomul 12q24.1) care codifica fenilalanin hidroxilaza, enzima ce transforma fenilalanina in tirozina.

Incidenta fenilcetonuriei este de circa 1:15.000 de nou-nascuti in populatia caucaziana.

Manifestarile clinice se instaleaza de obicei dupa primul trimestru de viata; nou-nascutul este normal din punct de vedere clinic, cu exceptia pigmentatiei cutanate reduse, asociata cu par blond si ochi albastri (toate aceste semne fiind determinate de deficitul de tirozina, un precursor al melaninei). Boala se manifesta prin tulburari neurologice, retard somatic si retard mintal; la aceste fenomene se mai poate adauga mirosul particular al urinei (de soarece' sau de hambar').

Genetica. Gena pentru PAH se caracterizeaza printr-o mare heterogenitate alelica la indivizii bolnavi. Astfel, au fost descrise peste 400 de mutatii, dar majoritatea lor sunt foarte rare. Sase dintre aceste mutatii sunt insa responsabile pentru circa doua treimi dintre cazurile de fenilcetonurie in populatia europeana. Datorita multitudinii acestor mutatii, cei mai multi bolnavi sunt heterozigoti compusi.

Patogenie. Deficitul PAH determina incapacitatea de transformare a fenilalaninei in tirozina si acumularea in organism a fenilalaninei si a unor metaboliti ai acesteia (acidul fenilpiruvic, fenillactic etc.), care determina leziuni ale sistemului nervos central in primii ani de copilarie. Excluderea fenilalaninei din alimentatie previne aparitia acestor manifestari. Aproximativ o treime dintre pacientii cu hiperfenilalaninemie nu prezinta mutatii la nivelul PAH, ci defecte ale unor enzime implicate in metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4), un cofactor al PAH (pterin-4-alfa-carbino-lamin-dehidraza, dihidropteridin-reductaza, guanozin trifosfat ciclohidraza si 6-piruvoiltetrahidropterin-sintetaza. In cazul acestor pacienti, restrictia aportului alimentar de fenilalanina nu este eficienta evitarea problemelor neurologice, deoarece BH4 este cofactor pentru alte doua enzime: tirozin-hidroxilaza si triptofan-hidroxilaza care intervin in sinteza unor neurotransmitatori monoaminici, precum DOPA, norepinefrina, epinefrina si serotonina. Ca urmare, la acesti pacienti este necesara suplimentarea cu L-DOPA si 5-hidroxitriptofan.

Diagnosticul de certitudine se stabileste pe baza urmatoarelor criterii: fenilalanina plasmatica mai mare de 20 mg/dl, eliminare urinara crescuta de acid fenil-piruvic si orto-hidroxi-fenil acetic, tirozina plasmatica normala, valoare normala a tetrahidrobiopterinei. Este important ca diagnosticul sa se precizeze la nou-nascut inaintea aparitiei semnelor clinice, deoarece dieta restrictiva in fenilalanina previne instalarea acestora si asigura o dezvoltare somatica si neuro-psihica normala. In acest scop, in majoritatea tarilor se efectueaza screening-ul bolii in maternitati, folosind testul Gthrie.

Tratamentul este dietetic - reducerea cat mai precoce si pe durata indefinita a aportului de fenilalanina.

Prognosticul. In conditiile mai sus mentionate (diagnostic la nastere si tratament dietetic) prognosticul este bun, indivizii afectati avand o viata aproape normala. Femeile cu fenilcetonurie pot da insa nastere unor copii cu retard mintal si microcefalie (encefalopatia fenilpiruvica), daca prezinta valori inalte ale fenilalaninei plasmatice.

3. Bolile lizozomale

Bolile lizozomale sunt cauzate de deficitul unor enzime (hidrolaze) sau al altor proteine lizozomale functionale, care determina acumularea substratului nemetabolizat in lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, al viscerelor sau miocardului.

Au fost descrise pana in prezent peste 40 de boli lizozomale, care au o frecventa de 1:5.000-l:10.000 de nou-nascuti. In functie de substratul metabolic acumulat, ele se grupeaza in mai multe categorii, cele mai importante fiind sfingolipidozele, mucopolizaharidozele si mucolipidozele.

a) Sfingolipidozele constau in acumularea sfingolipidelor neutre si a gangliozidelor sau a unor produsi de metabolism ai acestora predominant la nivelul substantei albe (leucodistrofiile) sau al substantei cenusii (gangliozidozele) din SNC, mai rar in alte tesuturi. De aceea, majoritatea sfingolipido-zelor determina suferinta neurologica, secundara acumularii substratului nemetabolizat. Principalele tipuri de sfingolipidoze sunt: boala Gaucher (prin deficit de β-glucozidaza), boala Fabry (prin deficit de α-galactozidaza), gangliozidoza GM₁ (prin deficit de β-galactozidaza), gangliozidoza GM₂ (sau boala Tay-Sachs, prin deficit de β-hexozaminidaza A), boala Niemann-Pick (prin deficit de sfingomielinaza) si leucodistrofia metacromatica (prin deficit de arilsulfataza A).

Boala Gaucher este cea mai frecventa boala lizozomala (1:50.000 de nou-nascuti), fiind produsa de deficitul de β-glucozidaza cauzat de o serie de mutatii la nivelul genei GBA, localizata pe cromozomul 1q2 In functie de severitatea deficitului enzimatic, varsta de debut, prezenta sau absenta suferintei neurologice si evolutie, se descriu trei tipuri de boala Gaucher: tipul I (forma cronica, adulta sau non-neuronopatica), tipul II (infantil, neuronopatic acut) si tipul III (juvenil, neuronopatic subacut). Boala se manifesta prin: splenomegalie si hepatomegalie impresionante, osteopatie (tradusa pe clinic prin dureri - crizele osoase - si fracturi mai ales la nivelul oaselor membrelor, corpilor vertebrelor toracice si pelvisului), simptome secundare de pancitopenie (sindromul anemic si sindromul hemoragipar), suferinta neurologica (in tipurile II si III). Testele specifice sunt: activitatea redusa a β-glucozidazei in leucocite si prezenta mutatiei genice (analiza ADN-ului).

b) Mucopolizaharidozele (MPZ) sunt boli cu evolutie progresiva, cauzate de acumularea intralizozomala in exces a mucopolizaharidelor acide, consecutiva deficitului unor enzime lizozomale. Mucopolizaharidele acide (glicozaminoglicanii) se leaga de obicei de proteine, cu care formeaza proteoglicanii - constituenti majori ai substantei de baza a tesutului conjunctiv. Se deosebesc mai multe tipuri de MPZ, diferite prin defectul enzimatic; cel mai frecvente sunt tipul I (sindromul Hurler), tipul II (sindromul Hunter), tipul III (sindromul Sanfilippo), tipul IV (sindromul Morquio). Simptomele si semnele intalnite in MPZ pot fi cauzate de acumularea tisulara de glicozaminoglicani (trasaturi infiltrate ale fetei, tegumente ingrosate, opacifierea corneei si hepato-spleno-cardiomegalie), deficitul functiilor celulare (retardul mintal, deficitul de crestere, displazia osoasa) sau de interferenta dintre glicozaminoglicanii acumulati si colagen sau fibronectina (osteoartropatia cu anchiloza in flexie, herniile).

c) Mucolipidozele se prezinta sub 4 tipuri: sialidoza (prin deficit de glicoprotein-sialidaza), mucolipidoza tip II (boala cu celule I, secundari deficitului de N-acetil-glucozamino-fosfotransferaza), mucolipidoza III (o forma mai putin severa a aceluiasi deficit enzimatic) si galactosialidoza.

4. Bolile peroxizomale

Peroxizomii contin in matricea lor peste 40 de enzime implicate in reactiile de oxidare a acizilor grasi si biosinteza colesterolului. Exista doua categorii principale de boli peroxizomale, produse fie de tulburari in biogeneza peroxizomilor (de exemplu, sindromul Zellweger, in care exista o reducere marcata a numarului de peroxizomi), fie prin deficienta unei anumite enzime peroxizomale (de exemplu, adrenoleucodistrofia, acatalasemia, boala Refsum).

Sindromul Zellweger este o boala letala transmisa autozomal recesiv care, in forma clasica, se manifesta prin: dismorfie cranio-faciala (fontanele cu suturi larg deschise, occiput plat, hipertelorism, epicantus, anomalii ale pavilioanelor auriculare), disfunctie neurologica grava (hipotonie, surditate de perceptie si cataracta sau corioretinopatie, convulsii); retard psiho-motor, hepatosplenomegalie, icter colestatic (inconstant), chisturi renale si retard somatic. Evolutia este severa, cu deces in primul an de viata.

Adrenoleucodistrofia este cauzata unei gene localizate pe cromozomul X (Xq28) care determina sinteza unei proteine peroxizomale - ALDP - implicata in metabolismul acizilor grasi saturati cu lant foarte lung. Boala se transmite recesiv legat de X si debuteaza de obicei dupa varsta de 10 ani, prin scaderea performantelor scolare, tulburari de comportament, convulsii si insuficienta corticosuprarenala; se produc apoi pierderea progresiva a vederii, a vorbirii si dementa. Suferinta neurologica severa, caracteristica bolii, este expresia unui proces progresiv de demielinizare cerebrala, determinat de efectul citotoxic al acizilor grasi saturati cu lant foarte lung. Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea valorilor crescute ale acizilor grasi cu lant foarte lung in plasma sau fibroblasti.