in conditii fiziologice exista un echilibru intre factorii pro-oxidanti si sistemele antioxidante. Sistemul antioxidant de aparare cuprinde o serie de substante capabile sa protejeze celula de actiunea noci a radicalilor liberi rezultati din procesele meolice. Substantele ce compun acest sistem sunt diferit denumite: antioxidanti, "gunoieri" ai radicalilor liberi sau reductanti.
Asa cum numeleil defineste, antioxidantuleste un compus chimic ori o substanta care inhiba oxidarea. in context de sanatate sau boala, antioxidantul este definit de N.J. Krinski ca un compus care protejeaza sistemele biologice de efectele daunatoare ale oxidarii excesive.
Antioxidantii biologici sunt enzimatici si neenzimatici. Ei pot fi localizati in celula si sau in afara e/' . , .
Antioxidantii enzimatici sunt: superoxid dismutaza (SOD), catalaza (CT), glutation peroxidaza (GSH-Px) si. o enzima mai nou descrisa, fosfolipid hidroperoxid glutation peroxidaza (PLOOH-GSH-Px) .
Superoxid dismutaza (SOD) a fost izolata in 1968 de McCord si Fridovich. Face parte din sistemul antioxidant primar, intrucat SOD catalizeaza reactia de reducere a anionului superoxid (O,"") la peroxid (H,02) si prin aceasta previne generarea ulterioara a radicalilor liberi. in functie de ionul pe care il contine se diferentiaza trei tipuri de superoxid dismutaze: Cu/Zn SOD (localizata predominant in citozol), Mn SOD (localizata in matricea mitocondriei) si Fe SOD. SOD actioneaza mai ales intracelular; activitatea ei extracelulara este redusa , , .
Catalaza (CT) face parte tot din sistemul antioxidant primar. Molecula de peroxid (H202) rezultata din reactia catalizata de SOD poate fi detoxifiata de catalaza
, .
Glutation peroxidaza (GSH-Px) catalizeaza reactia de reducere a peroxidului si a hidroperoxizilor organici. Exista doua tipuri de GSH-Px: una dependenta de seleniu (catalizeaza reactia de reducere a Hp-j) si alta independenta de seleniu (care actioneaza pe hidroperoxizii organici) .
Antioxidantii neenvmatici sunt liposolubili si hidrosolubili. Din categoria antioxidantilor neenvmatici liposolubili fac parte tocoferolii, carotenoizii, quinonele sibilirubina , .
Tocoferolii si mai ales alfa-tocoferolul (vitamina E) inhiba peroxidarea lipidelor. Din reactia cu radicalul peroxil rezulta radicalul alfa-tocoferoxil, care poate reactiona cu un alt radical peroxil pentru formarea unui compus sil:
a-tocoferol + LOO*------> a-tocoferoxil' + LOOH

a-tocoferoxil' + LOO'------> LOO + a-tocoferol.

Carotenoiui (vitamina A) protejeaza lipidele fata de procesul de peroxidare prin diminuarea actiunii radicalilor liberi si a altor specii reactive ale oxigenului, in special a singlet-oxigenului. Beta-carotenul inhiba peroxidarea lipidelor indusa de xantinoxidaza ( cap. 8.3.1). intocmai ca vitamina C, beta-carotenul functioneaza ca antioxidant (la o presiune partiala a 02 mai mica de 150 Torr) si ca prooxidant, la

presiuni partiale ale oxigenului mai mari .

Quinonele si bilirubina inhiba peroxidarea lipidelor.
Antioxidantii neenvmatici hidrosolubili sunt acidul ascorbic, acidul uric, transferi-na, lactoferina, ceruloplasmina, albumina, haptoglobina si hemopexina Dintre acestea cu importanta practica, terapeutica este vitamina C.
Vitamina C actioneaza ca antioxidant reactionand direct cu 02'" si OH' si cu hidroperoxizii lipidici. Are actiuni sinergice cu alfa-tocoferolul prevenind peroxidarea lipidelor. Vitamina C reface proprietatile antioxidante ale vitaminei E. Actioneaza ca antioxidant, dar si ca prooxidant. Ca antioxidant, vitamina C exercita un efect de crutare a proprietatilor antioxidante ale vitaminei E si seleniului. Cantitatile excesive de vitamina C pot actiona ca prooxidant in prezenta Fe3* si Cu2+, datorita capacitatii sale de a reduce Fe3+ la Fe2' (care este un puternic inductor al generarii de radicali liberi) . Redam in elul 12.9 antioxidantii extracelulari si mecanismele lor de actiune , .
Rolul seleniului. Desi proprietatile antioxidante ale seleniului au fost recunoscute de mai multi ani, mecanismul sau de actiune nu este descifrat intru totul. Calitatile antioxidante ale seleniului au fost recunoscute in 1973 o data cu descoperirea prezentei lui in centrul activ al GSH-Px. Pana nu demult s-a crezut ca functia sa antioxidanta se leaga de cea a GSH-Px. Recent, s-a aratat ca seleniul actioneaza si independent sau in asociere cu vitamina E , . in prezent asistam la realizarea unor produse antioxidante care contin si seleniu: Selenium-ACEi (asociere de seleniu cu vitaminele A, C si E), Bio saleniumi (asociere de seleniu cu a-tocoferol).

Dintre medicamentele cu proprietati antioxidante amintim alopurinolul, care prin inhibarea xantinoxidazei previne generarea radicalului superoxid si deferoxamina, care prin chelarea fierului, dislocat in exces din forma sa de depozit, in faza de reperfuzie, previne peroxidarea lipidelor. in prezent, flavonoidele (antioxidanti vegetali de tipul rutinului). ce intra in structura unor medicamente, constituie grupa cea mai promitatoare pentru aplicarea in terapeutica.

ANTIOXIDANTII IN ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC

In faza de reperfuzie-reoxigenare se produce un dezechilibru dintre sistemele oxidante si cele antioxidante. Capacitatea antioxidanta celulara si extracelulara este depasita de alansa de radicali liberi generati in urma reactiilor de oxido-reducere si in urma actirii polimorfonuclearelor neutrofile. La leziunile initiale din ischemie se adauga cele din faza de reperfuzie-reoxigenare. Radicalii superoxid si hidroxil determina oxidarea constituientilor celulari (lipide, proteine, acizi nucleici). Un loc central in generarea leziunilor de reperfuzie il ocupa peroxidarea lipidelor membranare. Acest proces poate fi interceptat farmacologic cu ajutorul substantelor antioxidante. Ele pot bloca generarea initiala de oxidanti toxici, pot bloca lantul de proare a oxidantilor secundari, pot "curata"', "matura" oxidantii generati sau pot determina cresterea capacitatii antioxidanti lor endogeni. And o activitate meolica intensa, o concentratie crescuta de substante oxidabile si un nivel redus de enzime antioxidante, sistemul nervos este in mod special expus la actiunea noci a radicalilor liberi ( cap. 8.3.7).
Suplimentarea cu substante antioxidante, care sa reechilibreze balanta intre sistemul oxidant si sistemul antioxidant este logica si are un fundament teoretic. in sistemul nervos sunt concentratii reduse de superoxid disrriutaza si glutation peroxidaza. In lichidul cefalorahidian sunt. de asemenea, niveluri scazute de enzime si proteine care capteaza fierul si in felul acesta exercita un efect antioxidant. Se pare ca radicalul superoxid este cel mai implicat in geneza leziunilor sculare cerebrale, sursa de radicali superoxizi fiind in celulele peretelui scular. Anionul superoxid eliberat in spatiul cerebral cxtracelular se reduce spontan la hidrogen peroxid, care in prezenta ionilor de fier genereaza radicalul hidroxil (cu potentialul cel mai nociv). Antioxidantii actioneaza preventiv limitand efectele toxice ale radicalilor liberi.
Studii clinice care sa certifice beneficiile terapeutice ale antioxidantilor in accidentul scular cerebral ischemic sunt programate si in curs de desfasurare (1). Acestea ar trebui sa lamureasca si sa raspunda la cate intrebari legate de tratamentul cu antioxidanti:

1. care este antioxidantul (sau antioxidantii) preferat ?

2. cand sa se introduca in schema de tratament, raportat la debutul bolii ?

3. care sunt dozele necesare unui beneficiu terapeutic ?

4. cat timp sa se administreze ?

5. care este toxicitatea antioxidantilor ?

Din cercetari preliminare intreprinse in Clinica Medicala I din Cluj-Napoca privind dinamica peroxizilor lipidici la bolnavi cu accident scular cerebral ischemic rezulta ca administrarea antioxidantilor se impune la debutul bolii, pe o perioada de timp de cel putin 21 zile ( cap. 8.3.7).
Mai mult studiate in ischemia cerebrala experimentala si mai putin in cercetarea clinica au fost: superoxid dismutaza, gangliozidul GM,, L-argininasi 2l-aminosteroizii.
Pe modele experimentale la sobolani s-a demonstrat ca superoxid dismutaza reduce dimensiunile infarctului cerebral .
In Clinica Medicala I s-au efectuat obsertii preliminare legale de administrarea SOD la bolnavii cu accident scular cerebral ischemic. S-au studiat 12 bolnavi cu accident scular cerebral ischemic (diagnostic confirmat CT). S-au determinai peroxizii lipidici (cu metoda colorimelrica folosind acid tiobarbituric) inainte si dupa administrarea SOD. Tratamentul cu SOD s-a aplicat din prima zi de internare a bolnavilor timp de 7 zile. Preparatul utilizat a fost Epurox (produs de Institutul 1. Caniacuzino". Bucuresti). Epurox este un produs biologic compus din superoxid dismutaza si catalaza obtinute din hematii umane si din sangele retroplacentar uman. Se prezinta sub forma de fiole de 1 ml continand 2500 U. SOD + 40.000 U. catalaza. Administrarea s-a efectuat i.m.. iar dozele s-au crescut prin tatonare. 4 bolnavi au fost tratati cu doze mici de Epurox (2 fiole i.m. / zi) si 8 bolnavi cu doze mari (10 fiole i.m. / zi). Concentratia de peroxizi lipidici inainte si dupa administrarea Epuroxului nu s-a modificat semnificativ (el si grafic 12.10).
Daca se a insa concentratia peroxizilor lipidici din ziua a 7-a de evolutie a bolnavilor care au fost tratati cu SOD. cu cea a bolnavilor nctratati, se constata o reducere distinct semnificati a nivelurilor de peroxizi lipidici la grupul tratat cu Epurox (el si grafic 12.11).
In fine, daca se a bolnavii la care s-au administrat doze mici de Epurox cu cei la care dozele de Epurox au fost mari, se constata o scadere semnificati a concentratiei de peroxizi lipidici la lotul tratat cu doze mari (el si grafic 12.12).

Determinarea PL7 (doza mare) PL7 (doza ni ii-ii)

n 8 4

limite 2,2-4 2,9-5,8

X 3,06 4,87